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维思通发表评论(0)编辑词条维思通是第一个被“人工设计分子式”的抗精神病药,于20世纪80年代初期由著名的药物化学家保罗?杨森合成。保罗?杨森博士发现,当使用氟哌啶醇的同时,加用强5-HT阻断剂利坦色林,则EPS发生率显著下降,维思通结合了氟哌啶醇的抗精神病作用和利坦色林5-HT高选择性拮抗作用,在保持氟哌啶醇的疗效同时又降低了神经毒性,还对精神分裂症的阴性症状有较好的效果。
维思通1985年开始系统的临床前药理学研究,1993年首先在加拿大和英国上市,1994年被美国FDA正式批准,并被正式确定为治疗精神分裂症的一线药物。维思通1995年开始临床试验,1997年在我国上市,上市后由于其独特的疗效受到精神科医生和病人及家属的欢迎。
维思通是一种苯并异 口 恶唑的衍生物,它对5-HT和DA受体均有很强的亲和性。Memens等和Jassen等1988发现,维思通在动物身上产生EPS的可能性小于传统抗精神病药物。在欧洲进行的实验性研究结果也提示,维思通导致EPS的可能性小于传统抗精神病药物。维思通与现有的任何一种抗精神病药物在结构上都没有关系。维思通与氯氮平一样,是一种强5-HT2 /弱D2 受体拮抗剂。它对D2 受体的亲和力大约相当于氟哌啶醇。它对D1 和D4 受体的效价很低,同时还具有强大的α 和 1H 1 受体拮抗效能。动物研究发现,当使用的维思通可引起轻微木僵时,维思通可阻断DA激动剂引发的运动过多。这表明,此药在抗精神病剂量水平时,可产生轻度的EPS(Mehensefal,1992)。此外维思通可刺激啮类动物及人类的催乳素分泌。
(一)维思通的药代动力学特点
在维思通发展过程中,有关此药的药代动力学特点也得到了深入地研究,研究对象包括动物、健康受试以及患者人群。用健康志愿者口服14C标记的维思通后,在1周内约70%从尿中排出,而15%从粪中排出。其主要的代谢途径有:通过羟化而产生的9-羟基维思通和7-羟基维思通,或形成基酸性产物,而9-羟基维思通也可进一步形成酸性产物。对大多数人而言,约10%的维思通以原形从尿中排除,而从粪便中排出的几乎没有,这提示在口服后几乎完全被吸收。
从代谢角度看,维思通在9位的羟化非常重要,约占从尿中代谢部分的31%。9-羟基维思通在诸如大鼠、狗以及人类中也是最常见的代谢产物。在口服后1小时,血浆中的放射活性物质几乎全是原形维思通或9-羟基代谢产物。在之后的若干时点中,9-羟基代谢产物占的比例越来越增加,而原形药有所减少。到服药后24小时,在狗和人血浆中的原形药几乎测不到,而与此同时,9-羟基代谢产物占血浆放射活性的70%~80%。据此我们可以得出结论,9-羟基维思通是维思通在血浆中最主要的代谢产物,而且,它在体内的排泄比维思通原药要慢得多。
维思通口服后很快且完全被吸收,一般在2小时左右血浆水平达到峰值。食物不影响维思通的吸收,因此是否与药物同服均可。维思通的半衰期2~4小时(平均2~8小时)。维思通在肝脏被广泛代谢为9-羟基维思通,且9-羟基维思通具有活性,半衰期为17~22小时。因此,此药的药理作用是原药和代谢产物一同作用的。迄今为止,尚未发现临床疗效与血浆药物(包括代谢物)浓度有关。
维思通在体内迅速分布,其分布容积为1~2L/kg。在血浆中,维思通与球蛋白和α -酸性糖蛋白结合率为88%,9-羟基 1维思通的血浆蛋白结合率为77%。在经尿液排泄的部分中,35%~45%为维思通和9-羟基维思通,其余为非活性代谢产物。
单剂量研究表明,在老年患者和肾功能不全患者中维思通的血药浓度较高,排泄速度较慢,而肝脏功能不全者的血药浓度基本正常。
(二)维思通治疗精神分裂症的作用机制
Risch1996年对一些新型抗精神病药物与精神分裂症的病理生理学特点进行了复习,他指出,精神分裂症是一种复杂的神经系统疾病,原先的假说是,患者可能在黑质纹状体以及中脑皮质束存在DA神经递质功能缺陷,两种脑边缘系统DA功能亢进。一般认为,DA功能亢进与阳性症状有关,DA功能缺陷则与阴性症状(包括情感迟钝、享乐感缺乏、始动性缺乏等)相关。与健康受试者进行比较可以发现,精神分裂症患者脑中5-HT功能可能增加,而NE功能降低。常规的抗精神病药物无选择性的阻断中枢神经系统的DA能D2 受体,这样可能有助于控制阳性症状,但对阴性症状却收效甚微或根本无效。而一些新型的不典型的抗精神病药物(如维思通)的作用不仅仅限于DA系统,同时对其他神经递质(如5-HT及NE)系统也能产生影响,这可能从理论上解释它们在治疗上的优点。早在20世纪50年代人们就提出5-HT可能与精神分裂症发病有关。80年代后,各国学者又重新关注5-HT在精神分裂症的病理及药理机制中的作用。人们提出假说认为,精神分裂症的阴性症状与5-HT 2 受体的过度激活有关。针对这一假说可以设想,拮抗中枢5-HT 2 受体可以达到治疗阴性症状的目的。有研究发现,单独应用氟哌啶醇可有效缓解精神分裂症的阳性症状,但对阴性症状疗效不佳。此时如果合并5-HT2 受体拮抗剂利坦色林能够同时缓解阴性症状。这一研究进一步证实了5-HT在精神分裂症发病及阴性症状的治疗中的作用。至此可以设想,如果有一种药物能将氟哌啶醇的D2 与利坦色林的5-HT 2 拮抗作用结合起来,理论上就应该对阳性与阴性症状同时有效。实际上,维思通正是这样一种药物。
当然我们不能将对阳性症状的治疗完全归因于药物对D2受体的拮抗作用,将对阴性症状的治疗完全归因于对5-HT2 受体的拮抗,这样做未免过于简单化,实际上,脑内不同神经递质系统之间的关系是非常复杂的,它们并非孤立存在,相互之间存在着交互作用。
(三)适应证
根据现有材料,维思通可以治疗以下类型的患者:①首次发病的精神分裂症;②精神分裂症的急性恶化;③经其他抗精神病药治疗有效但有严重EPS的患者;④其他抗精神病药治疗效果不佳者;⑤因种种因素不能耐受其他抗精神病药者;⑥维思通还可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如抑郁、负罪感、焦虑);⑦维思通不仅可用于住院患者,同样也可用于门诊治疗。
(四)副作用
一般来说,维思通的耐受性较好,而且在很多情况下,很难区分不良反应与疾病本身的症状。维思通常见的不良反应为失眠、焦虑、激越、头痛。较少见的反应有嗜睡、疲劳、头晕、注意力下降、便秘、消化不良、恶心呕吐、腹痛、视物模糊、阴茎异常勃起、勃起困难、射精无力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹及其他过敏反应。与传统的抗精神病药相比,维思通引起的锥体外系的副作用可能性较小。但是,在个别情况下也会出现下列情况:颤抖、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能、急性肌张力障碍。这些症状一般较轻微,通过降低剂量或在必要时给予抗帕金森药物即可消除。
此外,在服用维思通的患者中,偶可出现体位性低血压或反射性高血压的症状,另有个别关于轻度中性粒细胞和/或血小板
计数下降的报道。 维思通会引起血中催乳素浓度增加,增加幅度与剂量有关。可能的症状为泌乳、男性乳房发育、月经失调、闭经。 在使用维思通期间还会出现体重增加、水肿、肝脏酶增加等现象。
与传统抗精神病药一样,维思通偶尔会由于病人的烦渴或抗利尿激素分泌失调发生水中毒,此外还偶见迟发性运动障碍、恶性症状群、体温失调以及癫痫发作。
研究发现,维思通可引起EPS的程度比氟哌啶醇低,但比安慰剂高。在临床病例中,大约有20%服用维思通的患者需要服用抗帕金森药。研究人员还推论,如果维思通的剂量增加至每日10mg或更高,则EPS的发生情况与氟哌啶醇基本相同。因此,专家建议维思通的剂量应尽可能在每日4~6mg。
Schooler1994年分析发现,在维思通的各剂量组中,以2和6mg/d的EPS副作用最轻(与安慰剂组几乎相等),16mg/d的维思通引起的EPS比安慰剂重,但比氟哌啶醇轻。因此认为6mg/d时治疗阴性症状的最佳剂量。
在涉及维思通的耐受性以及心血管系统的安全性方面,Lemmens等1997对现有的文献进行了广泛的复习,资料来自12项双盲的研究,涉及病例2074人。结果发观,具有如下特点者容易发生EPS:增加剂量、治疗前ESRS分值高,精神症状持续时间长。在3298例服用维思通的患者中,仅有4例出现迟发性运动障碍。对3项短期双盲研究(n=1885)和7项长期研究(n=1156)的资料分析表明,患者的QT C 多数无异常或轻微异常,与安慰剂及氟哌啶醇组相近。
许多研究表明,锥外副作用的严重程度比常规抗精神病药物要轻得多。正如前面所述,这一结论尚需进一步验证,因为几个大样本研究均是以单一剂量的氟哌啶醇为对照。
Marder和Meibach1994的研究及Chouinard等1993年的研究发现,每日6mg维思通组患者使用抗帕金森药物的比例与对照组相同。在维思通研究组进行的研究中,研究者评定了患者治疗前后EPS量表(ESRS)总分的变化发现,氟哌啶醇每日10mg组治疗后ESRS分数增加(平均为5.1)显著大于每日1mg、每日4mg、每日8mg、每日12mg维思通组(平均增加值分别为1.1、1.8、2.7和3.2)。尽管每日10mg氟哌啶醇造成的ESRS增加高于每日16mg维思通组,但其差异不具显著性。 S增加高于每日16mg维思通组,但其差异不具显著性。
维思通可引起一定程度的嗜睡和体位性低血压。Peukens1995年报告,服用每日8mg的患者中,有33%可见镇静作用,而氟哌啶醇组40%表现嗜睡。同样,维思通组与氟哌啶醇组体位性头晕发生率分别为18%和23%。
(五)临床应用注意事项
维思通的治疗原则与常规抗精神病药物相似。研究发现,维思通最有效的剂量范围是每日4~6mg,剂量再增高并不能增加疗效,但锥体外系副作用却会增加。剂量超过每日10mg后EPS增加明显,超过16mg/d的安全性尚未研究,所以建议不超过此剂量。
维思通通常应单一用药,不与其他抗精神病药物合用,以避免EPS的出现。由于维思通没有镇静作用,因此对于需要镇静作用的患者,可短期配合使用苯二氮类药物。
维思通疗效的产生不仅与原药有关,与其主要的代谢产物9-羟基维思通也有关,二者具有相似的药理活性,因此,可能产生相似的药理作用。维思通本身的消除半衰期为3小时,而其代谢产物的半衰期为24小时。因此,大多数患者可以采取每日一次的服药方案。不过,由于体质敏感或年老体弱者,在初期可采用每日2次给药的方法,这样相对比较安全。 患有心血管疾病者(如心衰、心肌梗死、传导异常、脱水、失血及脑血管病变)、癫痫、帕金森综合征者以及儿童应慎用维思通。
维思通可能会拮抗左旋多巴和其他DA激动剂的作用。卡马西平会降低维思通血浆中抗精神病活性物质的浓度。与其他肝药酶诱导剂合用也会产生类似的作用。一旦停止使用卡马西平或其他肝药酶诱导剂,则应对维思通的剂量进行重新评定,必要时减量。
吩噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁剂和一些β-受体阻滞剂会增加维思通的血药浓度,但不增加抗精神病成分的血浆浓度。因此维思通和其他与蛋白高度结合的药物一起服用时,不会影响疗效。
维思通对患者的警觉性有影响,因此应建议患者服药期间不从事驾车或操作机械等精细活动。对于药物转换问题,应根据不同情况区别对待。如果患者目前正服用高效价的药物(如氟哌啶醇)、可立即停服原有药物,开始维思通逐渐加量的过程;如果患者目前正口服低效价的药物(如氯丙嗪),应于1周内缓慢减量,以免引起一些症状的反跳,之后再逐渐开始维思通治疗;如果原来服用的是氯氮平,更换维思通治疗往往比较困难。如确有必要更换,停药应特别慎重,应每周减量一次,并密切观察,在减量过程中可开始维思通缓慢加量。有人认为,此过程需1~2个月。若短期内停用氯氮平,快速增加维思通剂量,有可能引起失眠、焦虑以及病情波动;如果患者原来使用的是长效制剂,一般从前一次注射算起,当应该开始下一次注射时开始服用维思通治疗;如果患者原本是用短效注射药物,当患者注射停止,准备改用口服药物时,既可开始服用维思通。如果患者仍然非常激动不安,可短期合并应用苯二氮类药物。 |
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