双相情感障碍的治疗（新药篇）

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丙戊酸钠在日本获准用于治疗躁狂症
2002-09-25


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抗癫痫药丙戊酸钠(sodium valproate；Depakene)最近在日本获厚生省许可用于治疗躁狂症及躁狂抑郁症的躁狂症状。

本品自1975年作为抗癫痫药上市以来即被广泛应用于临床。目前，在日本以协和发酵为首共有10家公司生产本品。这10家公司依据国内外的文献、资料及国外的临床研究数据于2001年8月提交了追加本品躁狂症适应证的申请，并于今年9月获厚生省许可。

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EU批准喹硫平用于治疗双相情感障碍的躁狂症
2003-10-21


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    阿斯利康公司近日宣布，Seroquel(喹硫平，quetiapine)已经成功的经多国认可程序，获14个欧盟成员国统一批准用于双相情感障碍相关的躁狂症。
    双相情感障碍是一种严重的精神类疾病，影响到3%～4%的成年人。临床研究的负责人Eduard Vieta博士介绍，喹硫平的临床疗效确切，同时，不良反应轻微，这对敏感的患者来说是一个极有利的治疗条件，但在用药早期应注意防止体位性低血压。临床研究纳入28个国家的1000例患者，临床证明，喹硫平可以作为双相性躁狂症的一线用药，临床研究的有效剂量一般为一日300～450mg，但根据个体的临床差异，其剂量范围为一日150～750mg。

     如今，喹硫平除了在欧盟14国外，在美国、墨西哥、新西兰均得到了审批通过。

     公司期望通过上市包括Seroquel在内的一揽子药物来抵消由于非专利药厂商的激烈竞争导致的销售额的下降。

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双相障碍治疗药市场争夺战继续
2002-11-20


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通过药物直接比较研究Lilly公司已经得到更多的资料，显示其非典型抗精神病药奥氮平（olanzapine，Zyprexa）控制双相障碍躁狂症可能比Abbott公司的双丙戊酸钠（divalproex，Depakote）更有效。2000年9月Lilly公司首次报道了奥氮平的为期3周研究结果，指出在急性躁狂症的对照研究中奥氮平比双丙戊酸钠更有效且耐受性较好。从那以后，两家公司就被锁定在一场营销战中。2000年末，Abbott公司报道的对比研究结果表明，双丙戊酸钠与奥氮平同样有效，但双丙戊酸钠有更好的耐受性和更大的经济效益。

然而，最近Lilly公司在251例住院病人中进行的为期47周双盲研究结果支持上述为期3周的研究结果。服用奥氮平（一日5～25 mg）的病人比服用双丙戊酸钠（一日500～2500 mg）的病人躁狂症状的改善有较大幅度提高，平均差别为2.38（P=0.002）。

此外，3周治疗之后，奥氮平组更多病人症状缓解且症状缓解更早。Lilly公司报道了奥氮平和双丙戊酸钠的多种不良反应，包括在两组中均发生的体重增加。公司宣称，最初在奥氮平组中发生体重增加较多，但服用双丙戊酸钠的病人有赶超的倾向。

Lilly公司期望在面对与其他非典型抗精神病药AstraZeneca公司的喹硫平（quetiapine，Seroquel）和杨森公司的利培酮（risperidone，Risperdal）竞争之前，奥氮平能在美国作为一线药使用。喹硫平用于双相障碍的4项III期研究在进行中，期望2002年提交美国申请批准。利培酮在许多欧洲市场用于急性双相障碍的辅助治疗有效。此外，据Lilly公司报道，双盲研究结果表明，奥氮平在精神分裂症病人中可能促使不良反应迟发性运动障碍（TD）减轻。

与传统抗精神病药相比，非典型抗精神病药可能与TD（在长期服用抗精神病药之后运动紊乱，绝大多数影响嘴、唇和舌）危险率更低有关，这一理论虽不是新的，但Lilly公司宣称奥氮平是在双盲研究中唯一被证明可改善TD的抗精神病药。在研究中95例有TD的精神分裂症病人用奥氮平（一日5～20 mg）治疗8个月，结果表明病人在平均反常无意识运动程度上有明显减少，约70%的病人不再符合研究记录的标准（至少减轻严重的无意识运动）。Lilly公司宣称,8周时超过50%的病人症状改善。

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拉莫三嗪有效治疗双相情感障碍
2003-04-22


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    新的临床研究结果显示，GlaxoSmithKline公司的抗癫痫药拉莫三嗪（lamotrigine，Lamictal）用于治疗双相情感障碍病人的抑郁发作有效。
在研究中，对本品与双相情感障碍的标准治疗药锂剂以及安慰剂进行了比较。18个月后，本品和锂剂都显著延缓与双相情感障碍有关的广泛情感变动的发作。在18个月的研究期间，本品防止抑郁的效力是安慰剂的2倍，且比锂剂有效。

“我认为这是巨大的，因为尚无其他药物获FDA许可用于双相性抑郁，”主要研究者之一Joseph Calabrese说。用于治疗普通抑郁症的药物，如氟西汀（fluoxetine，Prozac）或舍曲林（sertraline，Zoloft）治疗与双相情感障碍有关的广泛情感变动无效。

GlaxoSmithKline公司于2002年8月向FDA提交本品用于此新适应证的申请，有望在2003年获批。2002年，本品的全球销售额约为6.9亿美元。若获许可用于双相性抑郁，本品的销售额将显著增长。据估计，仅在美国就有800万人罹患双相情感障碍。

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利培酮加托吡酯对双相障碍有效
2002-11-13


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    新的数据显示，Johnson & Johnson公司的非典型抗精神病药利培酮（risperidone，Risperdal）加上其抗癫痫药托吡酯（topiramate ，Topamax）可能改善双相障碍病人的躁狂和抑郁症状。
    利培酮已在一些欧盟国家获许可用于急性双相性躁狂症的辅助治疗，单独用于治疗的大型研究已完成。

    托吡酯亦在用于双相障碍的III期研究中。若干开放性研究数据显示，托吡酯可能对治疗双相障碍有效。虽然在包括97例病人的安慰剂对照研究中，托吡酯与安慰剂相比无显著差异。

    在为期52周的最新开放性研究中，54例用锂、卡马西平或丙戊酸盐无效或不耐受的双相障碍病人用利培酮（平均剂量一日1.4mg）加托吡酯（平均剂量一日250mg）治疗有效且耐受性良好，

    病人的躁狂评分从基线的25.6明显降至研究结束时的6.1（P<0.0001），抑郁评分也从基线的9.9降至1年后的5.8（P<0.0001）。对有躁狂症状的病人，反应率为88.2%；对有抑郁发作的病人，反应率为66.7%；对有轻度躁狂发作的病人，反应率为81.8%。

        5例病人因不良反应而停止治疗。病人体重平均减轻1.1kg，归因于托吡酯。托吡酯致体重减轻的倾向可能抵消用非典型抗精神病药治疗往往可见的体重增加。

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在双相抑郁中作为辅助治疗的西酞普兰
http://www.china-cns.cn/wlzz/xipumiao/wzym/19.htm

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谷氨酸能和g氨基丁酸能系统与情感障碍

周璇1，王雪琦2

（1.第二军医大学精神卫生专业本科2000级 ，上海200433 ；2.第二军医大学神经生物学教研室 ，上海200433）


[摘要] 越来越多证据表明，谷氨酸能和g氨基丁酸能（GABA）系统可能参与了抑郁症的发病过程。如抗抑郁药可直接或间接降低谷氨酸NMDA受体的功能；NMDA受体拮抗剂具有抗抑郁作用；降低谷氨酸能活性或抑制谷氨酸受体相关信号转导的药物具有抗躁狂作用。磁共振波谱的研究提示单相抑郁与皮质GABA浓度的减少有关；抗抑郁药和情绪稳定剂可提高皮质的GABA浓度，并改善情感障碍病人GABA缺乏的状况。因此研制作用于特异的谷氨酸受体和GABA受体的药物可能是未来抗抑郁药研究的热点。

[关键词] 谷氨酸；NMDA受体；γ氨基丁酸；抑郁症；双相性情感障碍

Glutamate and g-aminobutyric acid system in mood disorder

ZHOU Xuan1; WANG Xue-qi2

(1. Psychiatry and Health Subject 2000 Grade, 2.Dpartment of Neurobiology, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

[Abstract] There is increasing evidence that glutamate and γ-aminobutyric acid (GABA) systems may contribute to mood disorder. For example, antidepressant drugs may reduce N-methyl-D-aspartate （NMDA）receptor function directly or indirectly; NMDA receptor antagonists may be antidepressant. Drugs that reduce glutamatergic activity or glutamate receptor-related signal transduction may also have antimanic effects. Recent studies employing magnetic resonance spectroscopy (MRS) also suggest that unipolar depression is associated with reduction in cortical GABA levels; Antidepressant and mood-stabilizing treatments also appear to raise cortical GABA levels and to ameliorate GABA deficits in patients with mood disorders. Future research will be needed to develop and evaluate new agents with specific glutamate and GABA receptor targets in the treatment of mood disorders.

[Key words] glutamate; N-methyl-D-aspartate（NMDA）receptor;γ-amino butyric acid（GABA）; depression; bipolar disorder

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抑郁症是情感障碍（mood disorder, affective disorder）的一种，临床以心境低落为主要特征。目前认为，抑郁症的神经化学变化主要表现为脑内单胺类神经递质，如去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等失衡及神经内分泌紊乱（下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴功能亢进、下丘脑－垂体－甲状腺轴功能低下）。在抑郁症发病机制研究中，神经递质的作用一直处于主导地位，目前临床应用最多的三环类、单胺氧化酶抑制剂和5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）等抗抑郁药物也主要针对这些环节。近年来，氨基酸类神经递质, 尤其是谷氨酸（Glutamate,Glu）和g氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）在情感障碍发病机制中的作用越来越受到人们的重视。

谷氨酸是哺乳动物脑内最重要的兴奋性递质，由葡萄糖经三羧酸循环的产物α-酮戊二酸转化而来，也可由谷氨酰胺水解生成。Glu在中枢神经系统分布不均,以大脑皮质、海马、小脑和纹状体含量最高，脑干和下丘脑次之，脊髓更次之。g氨基丁酸是脑内最重要的抑制性神经递质，由L-谷氨酸脱羧生成，在脑内含量丰富，GABA能神经元分布于大脑皮质各层与小脑皮质、纹状体、伏隔核、黑质等区域。这些脑区与情感和精神活动密切相关。


1谷氨酸能系统和情感障碍

1.1 情感障碍与Glu能系统的异常 对单相抑郁和躁郁症病人的磁共振成像（MRI）研究和死后病理学检验发现谷氨酸能环路出现异常。主要表现为皮质、边缘叶、纹状体和小脑结构的体积减小，并出现区域性的代谢活性改变[1]；有家族史的单相抑郁和躁郁症病人的前额叶皮质颗粒下区出现体积减小，神经胶质细胞数量减少，或者前额叶皮质眶侧和背侧体积减小，其中神经元和神经胶质细胞的数目减少[2]。

神经胶质细胞能产生谷氨酸转运体，是谷氨酸从突触间隙清除的关键，在谷氨酸代谢中起着十分重要的作用。它还可以释放D型丝氨酸，刺激NMDA受体的甘氨酸-B的共激活位点。神经胶质细胞还可以为神经元提供乳酸盐，它是能量代谢的重要底物[3]。因此，神经胶质细胞的缺乏可能导致谷氨酸增加、NMDA受体功能减弱和大脑能量供应降低的一系列效应。

此外，情感障碍病人谷氨酸能系统的异常，还可能与额叶皮质甘氨酸高亲和力NMDA受体的下调和局部脑区谷氨酸转化率的改变[4]有关。

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1.2 NMDA受体拮抗剂的抗抑郁活性 越来越多的研究提示，NMDA受体拮抗剂具有抗抑郁效果。其作用机制还不清楚，可能与其下调β肾上腺素能受体，提高5-羟色胺能功能有关。也有实验发现，躁狂动物NMDA和AMPA受体亚单元的水平均有所提高，并且NMDA受体上甘氨酸-B位点与甘氨酸的亲和力提高，阻断NMDA受体可以减弱这些作用[5,6]。

NMDA受体拮抗剂对人的影响的最初证据主要来源于DCS（D-cycloserine）。治疗剂量（500 mg/d）的DCS可产生相当快速并与剂量相关的欣快感和记忆减退（euphoric and amnestic effects），这与非竞争性NMDA受体拮抗剂所产生的作用类似[7]。因此，DCS的抗抑郁效应可能与其降低NMDA受体功能相关。

Amantadine是一种低亲和力的NMDA受体非竞争性拮抗剂。大剂量amantadine可使NMDA受体的功能降低50%。20世纪70年代有文献报道，Amantadine对单相抑郁和躁郁症病人以及伴有帕金森病的抑郁病人都具有抗抑郁效果[8]。

最近临床试验提示，给重度抑郁症患者1次静脉注射氯胺酮（ketamine，0.5 mg/kg），尽管在120min内会产生暂时性的欣快和精神症状，但在180min内，可产生明显的抗抑郁效应，并可持续72h，有些病人甚至可维持1周[9]。

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1.3 情绪稳定剂（mood stabilizer）可减少边缘皮质谷氨酸的释放或降低其突触后效应 情绪稳定药物的一个重要特点就是具有治疗抑郁和躁狂的功能。试验证明躁郁症患者前额叶皮质代谢活性持续降低，与其行为状态无关[10]。处于躁狂状态的躁郁症病人额叶皮质边缘部位的代谢率有所提高。由于额叶皮质眶侧到边缘结构的投射是谷氨酸能的，提示皮质边缘环路谷氨酸能系统在躁郁症时过度激活。

情绪稳定剂可通过若干机制降低谷氨酸能的作用。锂是最常用的情绪稳定剂，反复服用锂可促进神经末梢重摄取谷氨酸，降低谷氨酸受体的功能，并减弱由于谷氨酸与其受体结合所激活的细胞内信号的级联反应。抗惊厥和电压敏感性离子通道拮抗剂类情绪稳定剂的作用是减少谷氨酸的释放，降低突触后兴奋性并阻止谷氨酸受体下游的细胞内信号转导[11]。情绪稳定剂可能改善与谷氨酸能活动过度有关的认知缺陷和情感障碍。全身给NMDA受体拮抗剂，可提高前额叶皮质和边缘结构的谷氨酸能活性[12]。Krystal和Belger等发现，具有NMDA拮抗作用的氯胺酮可提高额叶皮质葡萄糖的代谢率或增高该区的血流量[13]。

总之，NMDA受体拮抗剂可能对重症抑郁病人有较快的抗抑郁作用，情绪稳定剂也可能在一定程度上通过减少谷氨酸的释放或减少膜的去极化发挥它们的抗躁狂和抗抑郁作用。这些发现提示，拮抗NMDA受体功能可改善重症病人症状，而且比现有的抗抑郁药发挥作用更快；而降低谷氨酸能系统功能可能有稳定情绪的效果，即调控谷氨酸系统的功能可能对情感障碍患者的治疗发挥极其重要的作用。

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2.2 电惊厥治疗和SSRI可改善抑郁病人皮质GABA缺乏 电惊厥治疗和SSRI的研究提示，这两种治疗均可改善抑郁病人脑内GABA缺乏的状况[17]。接受电惊厥治疗的病人，其脑内GABA浓度与发作阈值的升高相关。接受SSRI治疗的病人，皮质GABA上升的程度与GABA的缺乏程度有关。

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2.3 情绪稳定剂对皮质GABA水平的影响 目前研究提示，对癫痫病人有效的治疗药物可提高皮质GABA的水平[18]。一些制剂可特异地提高GABA浓度，如氨烯乙酸（vigabatrin）可以阻断GABA转氨酶的作用，从而提高癫痫病人枕叶皮质的GABA浓度。苯二氮卓(benzodiazepines)对GABA的作用则比较复杂，它可升高癫痫患者皮质GABA浓度，却降低健康人群皮质GABA水平（Sanacora G et al,unpublished data），这可能是因为它在直接促进GABA受体作用的同时，抑制了谷氨酸脱羧酶的作用，从而降低了GABA水平。因此，情绪稳定类药物可对皮质GABA系统发挥多种多样的作用。

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总之，现已证实重症抑郁病人枕叶皮质GABA浓度降低，恢复GABA功能对抗抑郁治疗起一定作用，情绪稳定剂可提高癫痫病人皮质GABA浓度，因此GABA系统可能将成为躁郁症未来的治疗靶点。

综上所述，精神药理学、神经影像学、分子神经科学和系统神经科学的实验研究均提示，氨基酸类神经递质系统的功能障碍可能参与情感障碍的发病。因此，氨基酸类神经递质在情感障碍治疗中的作用越来越受到重视。可以预见，谷氨酸能和g氨基丁酸能系统必将成为情感障碍药物治疗研究的新热点。


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[文章编号]1008-0872（2003）02 [中图分类号] [文献标识码] [收稿日期]

[通讯作者]王雪琦 [联系电话]（021）25070328-8709 [作者简介]周璇，第二军医大学精神卫生专业本科大三学员。

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奥氮平／氟苯氧丙胺合剂可有效治疗两极症

　　新华社 亚洲网费城消息：22日在美国精神病协会第155届年会上公布的最新数据表明，奥氮平（Olanzapine）的功效在于它不仅在躁狂发作时，而且在抑郁期，都能稳定双相情感障碍抑郁症（下称两极症）患者的情绪。这些数据表明，奥氮平和氟苯氧丙胺并用（奥氮平／氟苯氧丙胺合剂，简称：OFC）在治疗患有两极抑郁症的患者时具有快速而显著的功效。 　　奥氮平是目前唯一一种在对比试验在两极症的两个阶段都有效的精神健康药品。 　　礼来公司目前正在开发一种新药，它是一种奥氮平／氟苯氧丙胺合剂（OFC），并计划在今年下半年向美国食品和药物管理局提出该药用于治疗两极症的新药申请。礼来公司目前还在研究在治疗诸如抗疗抑郁症和精神抑郁症等其它难以治疗的抑郁症方面使用OFC的问题。 　　研究表明，奥氮平能够有效改善抑郁症状，比安慰剂疗效好。OFC的疗效和产生作用的速度要比单独使用奥氮平或者安慰剂好得多。 　　世界上有大约1.5%的人口患有两极症，这是一个慢性症状，包括在情绪正常时期时而发生的周期性躁狂和抑郁。患有两极症的人也可能经历综合症，其特征是躁狂和临床抑郁症同时发作。 　　礼来公司总部设在印第安纳州印第安纳波利斯，通过提供医药和信息，它为世界上最急需的一些医疗机构提供解决方案。

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基因治疗让懒猴变勤快

猴子和许多人一样，在工作目标还很遥远时往往消极怠工，只有期限将近时才努力工作。美国国家精神卫生研究所Ｌｉｕ等应用基因治疗的方法成功地让懒惰的猴子变成了勤奋的工作狂。（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００４年８月９日在线出版）

研究人员先对猴子进行训练，让它们知道只有在正确完成数项任务后才能得到奖赏，它们也很快就学会了如何判断工作进程。然后，研究人员将一种ＤＮＡ片断注入猴子大脑的鼻皮层（该部位参与奖赏信号的呈递过程），该ＤＮＡ片断可短暂地“关闭”编码多巴胺Ｄ２受体的基因，此时猴子丧失了对工作进程的判断能力，不知道还要完成多少工作才能得到奖赏，因此不再耽搁，非常努力地工作，工作中的错误也较以前减少。

该发现可以增进人们对某些精神疾病发病机制的了解。一些精神病患者对奖赏（或报酬）的感知力错误，例如抑郁症患者总认为得到的报酬太少，而强迫症或双相情感障碍患者常常疯狂工作却不计报酬，原因都可能在于这些患者的Ｄ２受体表达存在异常。