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【评价】第二代抗精神病药的进展与评价
2004-08-19 【叶子】 来源:中国医药商情网
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Evaluation and Progress of Second-generation Antipsychotic Drugs
[摘要]评价第二代抗精神病药的临床应用与进展。方法:查阅近期国内、外有关文献,进行分析、归纳。结果:抗精神病药的合成进展迅速,第二代抗精神病药在整体上能改善精神病者的认知功能,安全性和耐受性好,成为治疗精神分裂症和精神病有效的首选药物。
[关键词]精神病;精神分裂症;抗精神病药;进展,评价
[ABSTRACT]OBJECTIVE: To evaluate the progress and clinical application of second-generation antipsychotic drugs. METHODS: To review and analyze recent literatures at home and abroad. RESULTS:Advance in synthetise of the second-generation antipsychotic drugs has been swiftly in rencent years,it improve the recognizing ablity of patients with schizophrenia,it has good safety and tolerance,is still the efficient and first choice drug for the treatment of patients with psychotic and schizophrenia.
[KEY WORDS]Psychotic;Schizophrenia;Antipsychotic drugs;Progress;Evaluation
上世纪50年代,抗精神病药取得重大的发展,也形成药理学的一个分支(精神药理学),抗精神病药的合成连接不断,研制和上市的品种不下百个。其中第一代抗精神病药(氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、氟哌噻吨、奋乃静和甲硫哒嗪等)的作用机制为阻断边缘系统和纹状体的多巴胺D2受体(D2 Receptor),成为抗精神病药作用基础,但纹状体多巴胺功能的减弱可导致锥体外系综合征(EPS),包括迟发性运动障碍,下丘脑-垂体轴D2受体阻断可致高泌乳素血症。随着时间的推移,第一代抗精神病药大都完成治疗使命,斗转星移,第二代抗精神病药成为当前的一线用药。
1第二代抗精神病药的进展与作用特点
第二代抗精神病药统称非典型抗精神病药,其发展见于近20年,与第一代相比,其在药理学上特点有有:(1)与D2受体的亲和力相对较低,而与其他神经受体的亲和力相对较高。决定非典型抗精神病药作用的药理学特征是阻断D2/5-羟色胺2α亚型(5-HT2α)受体比例的大小,低比例是其特征;(2)此外,第二代的作用还具有一定程度的解剖学区域性,能改变边缘系统和额叶皮质的神经化学活动,而对纹状体的作用非常小。迄今为止,所有有效的抗精神病药都与D2受体有一定程度的亲和力,尚未发现与D2受体无亲和力的抗精神病药;(3)第二代的化学结构具多样性,其疗效与药理学特征有关。近期研究表明,第二代药在产生临床疗效与发生EPS之间具有较大剂量空间。奥氮平、喹硫平与氯氮平作用类似;利培酮、舍吲哚、齐拉西酮与氯氮平作用有所不同;而氨磺必利既不同于其他第二代药,也不同于第一代药。因此,第二代药可能具有不同的作用机制[1~2]。(4)第二代抗精神病药的安全性好,且产生EPS的危险性较小,极少有导致迟发性运动障碍的倾向(甚至对先前存在的迟发性运动障碍有所帮助),其耐受性总体上也较第一代好。可作为治疗精神分裂症的一线药,且在患者初次发病时首选。
(5)研究显示,第二代药在整体上能改善认知功能,但目前尚不清楚此疗效是直接的治疗效果,还是由于其避免诱发急性EPS或改善第一代药恶化认知功能的结果?第二代药可能改善情感症状,尤其是抑郁症状。由于精神分裂症者的抑郁和自杀发生率较高,此项作用显得很重要。
第二代药具有较少的镇静作用且较少抑制精神运动性行为,但治疗急性起病、有攻击性的患者疗效欠佳,则为其缺点[3]。
表1.第二代抗精神病药的上市概况
Tab1.The general situation of the second-generation antipsychotic drugs
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药物名称 商品名 结构类别 研发与上市公司 首次上市时间 上市国家
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氯氮平 氯扎平 苯二氮卓类 瑞士Sandoz公司 1989年7月 瑞典
Clozapine Leponex
利培酮 维思通 苯丙异恶唑 比利时Janssen公司 1993年11月 比利时
Risperidone Risperdal
佐替平 泽坦平 二苯硫类 日本Fujisawa(藤泽) 1982年2月 日本
Zotepine Lodopin 药品工业株式会社
喹硫平 思瑞康 二苯硫氮桌类 瑞典Astra zenaca 1997年9月 美国
Quetiapine Seroquel 公司
奥氮平 再普乐 苯二氮卓类 美国Eli Lilly公司 1996年9月 美国
Olanzapine Zyprexa
齐拉西酮 哌嗪类 美国Pfizer 公司 2000年9月 瑞典
Ziprasidone Zedox
舒托必利 备狂宁 苯酰胺类 法国Delagrange制药 1989年12月 法国
Sultopride Barnetil 公司
瑞莫必利 苯酰胺类 瑞典Astra zenaca 1990年6月 瑞典
Remoxipride Roxian 公司
奈莫必利 勒克艾利 苯酰胺类 日本Yamanouchi 1991年7月 日本
Nemonapride Emilace (山之内)制药株式会社
氨磺必利 索里昂 苯酰胺类 法国Synthlabo公司 1997年1月 美国
Amisulpride Solian
舍吲哚 吲哚类 美国Lundbeck公司 1996年2月 美国
Sertindole
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注:正在研制的有伊潘立酮(Iloperidone),对5-HTla 、5-HT2a、5-HT2c、D2、D3 去甲肾上腺素和肾上腺素α受体有选择性亲和力。能有效治疗精神病症状和情感症状,不引起迟发性运动障碍和EPS,不升高泌乳素水平,较少致体重增加[4]。
关于第二代药的4期临床研究还较少。而其2期、3期临床研究的对象有严格入选标准,即大多为男性、慢性起病、反复住院、既往治疗效果不满意,这部分患者组成了药物风险/效益评估的核心人群。而女性、疾病早期、首次发病、有明显自杀意念、明显激越和敌对、难治性精神分裂症以及合并其他精神疾病或躯体疾病者则很少进入2期、3期临床研究。此外,当前进行的研究大多为短期研究,对于治疗后患者的生活质量、对治疗的满意度、家庭负担、工作的愿望、工作能力和认知状况的了解相对较少。
表2.第二代抗精神病药的药动学参数
Tab2.Parameter of pharmacokinetics of the second-generation antipsychotic drugs
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药物名称 生物利 达峰时 血浆峰浓度 血浆半衰 血浆蛋白 排泄途径
用度(%) 间(h) (μg/ml) 期 (h) 结合率(%) (%)
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氯氮平 90 1~6 - t1/2α0.1 95 尿液50
Clozapine t1/2β4~12 粪便30
利培酮 66 1~2 1~1.5 3~24 88 尿液70
Risperidone 粪便14~15
佐替平 7~13 1~4 - t1/2α0.9~1.5 97 粪便80
Zotepine t1/2β8~9 尿液10
喹硫平 9 2 - 3~6 83 尿液70~73
Quetiapine 粪便20~21
奥氮平 60~80 5~8 - 21~54 93 尿液75
Olanzapine 粪便20
舍吲哚 - 10 - 24~72 - -
Sertindole
齐拉西酮 60 2~5 - 6~10 99 粪便60
Ziprasidone
舒托必利 - 1.4~2 - 3~3.5 25 尿液88
Sultopride
瑞莫必利 90 1~2 4~7 80 尿液90
Remoxipride
氨磺必利 48~51 1~4 0.04~0.054 12 11~18 粪便51~71
Amisulpride 尿液23~47
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2第二代抗精神病药的临床评价
虽近期第二代抗精神病药的适应证已有扩大,包括双相障碍、精神病性障碍、其他精神病和痴呆激越等,但目前重点仍是治疗精神分裂症的安全性和有效性。
2.1氯氮平
氯氮平具有广谱抗精神病作用。其机理可能是阻断边缘系统中的多巴胺受体,而对纹状体中的多巴胺受体影响很小,因而保留了地西泮作用,很少有锥体外系反应,且仅有极少EPS和高泌乳素血症。近期研究更显示其对难治性精神分裂症的疗效优于第一代药。除对阳性症状外,对阴性症状、特殊认知缺陷、自杀行为也有明确疗效,且能有效改善迟发性运动障碍、迟发性肌张力障碍和难治性双相情感障碍。本品的优点在于对神经中枢黑质纹状体D2受体的阻断程度小于第一代药。然而其有血液毒性,治疗6mo 以上者有0.6%出现粒细胞减少。国内回顾2002年11月前的文献报道,自1979年来公开发表的有关氯氮平所致白细胞、粒细胞减少的文献107篇,其中白细胞减少的发生率为3.92%;粒细胞缺乏的发生率为0.21%,在收集到的622例个案报道中,死亡21例[5]。鉴于可致白细胞减少和粒细胞缺乏症,其在应用上受到限制,精神科医生也不推荐其作为一线药。
由于本品与肾上腺素及组胺受体有亲和作用,易致镇静和低血压,因而治疗初始剂量需小并逐渐加量。本品的抗毒蕈碱样作用可致心动过速和便秘。另本品可致体重增加和高血糖,某些患者可出现2型糖尿病和高脂血症等不良反应。
2.2利培酮
利培酮是一种具独特性质的选择性单胺能拮抗剂,与5-羟色胺能5-HTz受体和多巴胺D2受体有很高的亲和力,可同时拮抗5-羟色胺能5-HTz受体和多巴胺D2受体,较强有力的拮抗多巴胺D2受体,可改善精神分裂的阳性症状,对中枢系统的5-羟色胺能5-HTz受体和多巴胺D2受体的拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系不良反应的可能,并将其治疗作用扩展到精神分裂症状和精神情感症,对急、慢性精神分裂症的阳性症状(包括幻觉、妄想、思维障碍、敌意和猜疑)和阴性症状(包括行为迟缓、情感和社交退缩、语言贫乏等)均有抑制作用,同时亦可缓解情感方面的症状如与精神分裂症向关联的抑郁、焦虑、犯罪感等。
一项多中心研究提示,本品疗效优于安慰剂,且优于多种剂量的氟哌啶醇。对首次发病者,利培酮治疗组(平均剂量6mg/d)EPS发生率约为60%,显著低于氟哌啶醇组(83%),且EPS程度较轻。Mille发现利培酮的致EPS作用介于氯氮平和第一代药之间,与剂量相关。国外报道,在首次发病的精神分裂症者中,利培酮组(2~4mg/d)的阳性和阴性精神症状评定(PANSS)量表评分优于氟哌啶醇组,且无明显EPS,无需使用抗帕金森病药治疗。
利培酮还可减少老年痴呆者中迟发性运动障碍的发生率。美国一项双盲、对照临床试验中,对330例血管性痴呆和混合性痴呆者预先分别给予3种剂量的利培酮或安慰剂,连续12wk,随后接受1年的开放治疗,利培酮的剂量不限。并采用《锥体外系症状量表》的运动障碍分量表评定其迟发性运动障碍。结果应用本品0.75~1.5mg/d患者症状改善最为明显,与12wk的预试验结果一致。
国内报道,杭州市第七人民医院选取88例首发精神分裂症患者进行的开放性临床试验中,采用递增给药,起始给予本品一日1mg,渐增至一日3~6mg,最大剂量一日8mg,连续12wk。采用大体评估定量表(CGI)及简明精神症状评定量表(BPRS)对疗效进行评估,并将数据采用SPSS统计软件分析、频数分析、t检验和方差分析。结果临床痊愈52例、显著进步28例、进步5例、无效3例,分别占病例总数的60.8%、31.6%、5.8%和1.8%。改善较为明显的类型为偏执型、青春型和紧张型。其中仅5.8%的患者出现影响较大的不良反应,主要有肌肉紧张、震颤、口干、便秘等反应[6]。
利培酮合并氯硝西泮治疗精神分裂症急性期中度兴奋的效果与氟哌啶醇肌内注射及氯氮平的效果相当,但不良反应少,可作为精神分裂症急性兴奋治疗的首选药[7]。
需要注意的是,本品致高泌乳素血症的作用类似,甚至高于第一代药,治疗早期可致镇静、体位性低血压,因此,初始治疗可需小量并渐增剂量。对首次发病者3mg/d即可,对急性恶化的精神分裂症增至6mg/d,近60%的患者可耐受此剂量。而40%的患者将剂量减至3.6±0.9mg/d 时仍可取得良好疗效。
利培酮有助于改善抑郁症状,也可以改善某些特殊的认知症状。经本品治疗的精神分裂症患者更易接受社会心理治疗。一些个案和系列报道证明,本品在儿童和青少年患者的治疗中具有优势。另外,本品还能有效控制痴呆者的行为紊乱,许多国家已将此症作为其适应证[8]。
2.3奥氮平
奥氮平药理学特征上均与氯氮平相似。一项在2000例精神分裂症和分裂情感障碍患者中进行的为期6wk 的多中心研究显示,奥氮平组(10~15mg/d)的简明精神病评定量表(BPRS)及PANSS评分显著优于氟哌啶醇组;对阴性症状和抑郁症状的改善也优于氟哌啶醇。但对难治性精神分裂症疗效不佳。
与其他第二代药相比,本品可致显著体重增加,美国FDA的药物指南认为,本品可使体重较基线值增加7%。所致高泌乳素血症的不良反应低于利培酮;除了静坐不能外,其他EPS均少于安慰剂;迟发性运动障碍的发生率显著低于氟哌啶醇。在一些国家定为治疗急性双相躁狂的法定药。另外,本品对痴呆者的行为异常也有效[9]。
2.4喹硫平
本品与5-HT2、D1和D2受体有亲和力,与毒蕈碱样胆碱受体无亲和力。临床推荐剂量为150~800mg/d。与其他第二代药相比,对阳性症状的控制更好,对住院精神分裂症急性恶化者的敌对、激越有效[10],但对阴性症状疗效较差。喹硫平在耐受性尚上更具优势,有良好的耐受性[11],10平均日剂量为600mg/d,不会导致持续性高泌乳素血症,较少致迟发性运动障碍,EPS发生率低于安慰剂;本品也可引起血糖增高和体重增加,但程度较氯氮平和奥氮平轻;治疗早期可致一过性肝酶升高、眩晕和体位性低血压,因而治疗初始剂量需小。对老年精神障碍、帕金森病者和药物诱发的精神障碍者,喹硫平具有更多的优点[12]。但喹硫平在剂量上的个体差异较大,国内报道,采用ROC法对44例应用喹硫平有效者和26例无效者进行最低有效剂量和最低有效浓度分析,受试者的ROC曲线显示:喹硫平治疗精神分裂症的达到临界有效时的的最低浓度为250μg/L,最低有效剂量为344mg/d[13]。
2.5氨磺必利
是D2和D3受体阻断剂,对于阳性症状以较高剂量(400~800mg/d)的与氟哌啶醇5~40mg/d或氟哌噻吨25mg/d相比,患者BPRS评分下降相似。对急性起病的精神分裂症者,本品较氟哌啶醇或氟哌噻吨更能改善情感症状。对于以阴性症状为主的精神分裂症,50~300mg/d的疗效优于安慰剂。本品的EPS发生率低于氟哌啶醇、氟哌噻吨和氟奋乃静,且与剂量有关;高泌乳素血症发生率则高于氟哌啶醇和氟哌噻吨;长期用药导致的迟发性运动障碍少于氟哌啶醇;致体重增加的不良反应显著少于利培酮[14]。
2.6舍吲哚
本品对5-HT2、D2和肾上腺素α受体有亲和力。疗效与其他第二代药类似,对多巴胺系统的作用也不同于第一代。欧洲的剂量研究显示,16~24mg/d(相当于10mg/d的氟哌啶醇)的疗效显著优于8mg/d,且能有效对抗阴性症状。长期研究显示,使用本品治疗者的再住院率显著低于应用氟哌啶醇者。本品的罕见不良反应为勃起功能障碍,可能与其较强的抗肾上腺素能作用所致。本品也可致体重增加和心电图QT间期延长,其中QT间期延长较其他第二代药更为常见,程度也较严重,因而导致本品在美国的暂缓上市[15],而在欧洲则可继续应用。
2.7齐拉西酮
为5-HT2a 和D2受体阻断剂,能有效改善阴、阳性症状,尤其对阴性症状的效果更好。不良反应尤其是椎体外系反应大为减轻。最新研究显示,齐拉西酮尚可改善患者的健康状况[16]。一项为期28~52wk的临床研究显示,本品与氟哌啶醇、奥氮平和利培酮相比,具有长期的效果[17]。另一项为期1年的双盲、安慰剂对照研究显示,本品能显著减少疾病复发,EPS发生率与安慰剂相似。与其他第二代药相比,较少导致体重增加、血糖升高、2型糖尿病和血脂升高;迄今也未见有关帕金森病不良反应的报道,同时尚可用于帕金森病者的精神病的治疗[18]。
常见的不良反应有头痛、恶心、呕吐、嗜睡;罕见有椎体外系症状、体重增加、眼动危象,近期较关注的是其心脏毒性,本品可使QTc间期延长20ms[19~20]。
2.8佐替平
能阻断5-HT、多巴胺、H1和去甲肾上腺素受体,也是与三环类抗抑郁药相当的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。对中枢性5-羟色胺受体有较强的抑制作用,其作用比氯丙嗪、氟哌啶醇强。本品还能抑制去甲肾上腺素、多巴胺及5-羟色胺被神经末稍摄取。
本品可使痉挛阈值下降,从而加重戊四氮的作用。对兴奋吵闹、激动躁狂、焦虑紧张尤为有效。对多动徘徊、情绪不稳、自语、痴笑、幻觉妄想、呆板行为也有较好的效果。数项双盲对照研究已证实本品的抗精神病作用,且EPS发生率较低,而在小样本研究中已成功用于原发性阴性症状性精神分裂症。一项为期6mo的研究显示,本品治疗后的疾病复发率显著低于安慰剂。有报道显示本品可引剂量相关性不良反应如镇静、抽搐和一过性肝酶升高,迄今未见有关迟发性运动障碍的报道。对白细胞计数无影响,治疗初始也需从小剂量开始。
3抗精神病药的应用原则
(1)治疗精神病,在合理用药的基础上,同时进行细致的思想工作,适当调整生活和居住环境,会收到良好的效果。
(2)注意用药个体化,不同的患者对不同药的疗效反应会有不同,所致的不良反应和耐受性也有差异,因此,在品种众多的抗精神病药中,应注意选择,如对兴奋型的患者应尽量选用镇静作用较强的药,如氯丙嗪、氟哌啶醇;对淡漠退缩的患者应尽量选用振奋作用较强的药,如奋乃静、氟奋乃静、三氯拉嗪;对木僵型或紧张症状群患者应选用舒必利;对改善抑郁症状选用利培酮有;对易出现较严重锥体外系反应者应选用氯氮平;对精神分裂症发作或恶化选用喹硫平。但氯氮平虽较少引起EPS,但其抗胆碱的作用可出现便秘、口干、心动过速、流涎、镇静和嗜睡。目前研究表明,老年人对氯氮平耐受性差,有较高的致粒细胞减少症危险性[21]。
(3)药物的剂量和疗程应予稳定,抗精神病药可采用渐增剂量的方法,其加药速度或数量可视患者状态而定,达到有效日剂量后应进行数周或数月的稳定治疗,不宜反复换药。但也反对呆板用药,应根据身体情况、病情、耐受性不断调整。
(4)合理掌握剂量,防止用量不足或过量的两个极端,因为小的日剂量难以获得良好的疗效,而后者的所产生的不良反应与并发症的关系密切。
(5)两种或两种以上的抗精神病药联合应用并不会提高疗效,相反会导致许多不良反应,应防止滥用;抗精神病药不宜与抗抑郁药、助眠药合用,如伍用过量(或长期使用后的蓄积),会产生过度镇静作用致死。服药期间应禁酒。并注意抗精神病药的不良反应,如有高热、肌肉运动障碍、黄疸或病情转急时,应及时复查。
(6)提高患者治疗和服药的依从性,已治愈的精神病者的年复发率为30%~40%,多数由于服药不当所致,如维持治疗可降至10%左右,维持疗法可使用原治疗剂量的1/5~1/3,长期给药或使用长效(缓、控释)药物。
(7)第2代抗精神病药虽给精神病的治疗代来明显的益处,然而几乎所有药物均有致体重增加的倾向,其中,以氯氮平为最,奥氮平和喹硫平次之,利培酮较少,齐拉西酮与体重无关。体重增加的程度可由中等至显著,通常会超过体重基数的7%,体重增加呈中心型分布,治疗早期即可出现,1~2年后趋向平稳。
第2代抗精神病药可通过多种作用机制而影响体重,食欲增加可能与神经元D2、5-HT2c、组胺H1受体同时被阻断有关;对抗胆碱能效应可引起口渴,导致体重增加。此外,体重调节的代谢—内分泌失调可能与2代抗精神病药均引起的高催乳素血对性腺、肾上腺激素、胰岛素敏感性的影响有关。
(8)治疗过程中宜密切检测患者的血糖、血脂水平,第2代抗精神病药可引起葡萄糖调节功能异常,包括诱发糖尿病、加重原有糖尿病和导致糖尿病酮体症酸中毒,其中以氯氮平和奥氮平居多。
早期无注射剂型状况严重影响了第二代抗精神病药的应用,目前此项担忧已化解,临床首先推出的是氯氮平注射剂;2002年齐拉西酮甲磺酸盐注射剂上市;利培酮缓释长效注射剂型分别于2002和2003年在英国和美国上市。奥氮平注射剂现已在欧洲上市,奥氮平的1周1次用长效透皮制剂以及1月1次用注射制剂正在研发之中。
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