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基因疗法治疗抑郁症
作者:凯伦•温特劳布 发稿时间:2010-11-05 12:14:33 点击:1139
研究人员发现他们能够通过在老鼠大脑中某个部位增强一种蛋白质来减轻抑郁症状
几十年以来,各种治疗抑郁症的药物的作用方式几乎都是相同的——那就是操纵大脑中血清素(serotonin)以及其他化学信使(chemical messenger)的水平。新出的药物也仅仅只是在过去药物的基础上稍作改进。
现在,一组由威尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)副教授迈克尔·凯普丽特(Michael Kaplitt)领导的研究人员, 已经提出了一种完全不同的方式去攻克抑郁症:那就是通过基因疗法(gene therapy)在大脑一个名为尾状核(nucleus accumbens)的部位中增强一种p11蛋白质水平。
“我们的确认为,大脑这个部位的这一基因的缺陷可能是抑郁症的根本原因之一,而且这种治疗方法可能将帮助改善抑郁症状,” 凯普丽特说。
之前,导致p11蛋白质处于正常水平的基因被发现与临床抑郁症存在联系。凯普丽特的最新研究,发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志的最新一期上,表明通过基因疗法改变尾状核部位这一蛋白质的水平能够减轻老鼠的抑郁症状。同一篇论文中描述的第二个实验表明,诊断为抑郁症的人们大脑中这一部位这种蛋白质的水平要更低一些。
据美国马萨诸塞大学医学院(University of Massachusetts Medical School)的精神科医生与分子神经科学家斯卡拉姆·阿克巴利安(Schahram Akbarian,他本人并没有参与这项最新研究)称,大约有2%到3%的男性与6%到7%的女性患有严重的抑郁症。对其中大约40%的人而言,目前的药物无法完全治愈他们的症状。大多数治疗抑郁症的药物都是基于距今50到60年前的思想,他说,这个领域急需药物研发的新目标。
在动物模型中,几十个基因被发现与抑郁症存在联系,而且人类的抑郁症(major depression)在家族中的蔓延,也意味着遗传因素与环境因素同样重要。之前的研究已经辨识出了一些参与血清素信号的基因功能紊乱,比如p11基因便是导致抑郁症的元凶之一。
凯普丽特和他的研究团队将他们的研究重点放在大脑尾状核上,这个部位参与了对满意感、奖赏与愉悦感的感知。他表示,越来越多的证据显示抑郁症患者的这一部位是异常的。
研究人员发现当他们阻断正常老鼠大脑尾状核中p11蛋白质的功能时,老鼠表现出了抑郁症的迹象。在检测老鼠抑郁症的两个标准测试中,它们喝的糖水比健康的对照组老鼠要少,而且当它们的尾巴被拎起来时,它们抗争的也更少。这在之前证据的基础上又补充了一个证据,表明大脑这个部位的p11蛋白质在抑郁症中扮演了重要的角色。(根据标准的研究协议,抑郁老鼠的表现就是看起来从这种老鼠“糖果”中得到的愉悦感也更少,而且当它们的尾巴被拎起来时,它们很快就放弃了抗争的斗志。)
然后研究人员让繁殖的老鼠不产生p11蛋白质,并且采用基因疗法仅在尾状核中修复p11蛋白质的功能。正如研究人员预测的那样,这些老鼠不再表现出抑郁的行为。
为了评估p11蛋白质在人类抑郁症中的作用,凯普丽特在美国德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)的合作者检查了人类尸体的大脑组织,其中一半的死者在生前被诊断为抑郁症,另一半没有抑郁症。那些患有抑郁症的人大脑尾状核中p11蛋白质的水平显著地低于那些生前健康的对照组。“这表明,人类的抑郁症至少有一部分是由大脑尾状核中p11蛋白质的缺陷导致的,” 凯普丽特说。凯普丽特同时还是纽约长老会医院(New York-Presbyterian Hospital)与威尔·康奈尔医学中心(Weill Cornell Medical Center)的一名神经外科医生。
他表示,研究人员们现在正在对灵长类动物进行研究,将p11蛋白质注射到实验动物的尾状核中,以更好地理解使用p11蛋白质治疗人类抑郁症的安全性与可行性。
虽然研究现在仍然还比较初步,但是凯普丽特说,他认为改变人类大脑中p11蛋白质水平的最好方法是通过基因疗法直接注射到抑郁症患者的大脑中。凯普丽特与他的同事及合著者布莱恩·亚历山大(Brian Alexander)持有一项与使用p11基因疗法治疗行为障碍相关的专利。凯普丽特还在新泽西建立了一家公司Neurologix,并且他还是这家公司的有偿顾问,该公司已经取得了这项治疗技术的知识产权许可。
虽然采用基因疗法治疗抑郁症可能看起来比药物治疗风险更大一些,而且侵入性也更大一些,但是这项技术在一些病例中已经表明比较安全。类似的基因疗法治疗现在正在后期的临床试验中进行测试,包括将基因注射到帕金森症患者(Parkinson's)的大脑中。凯普丽特说,转变为这种治疗方法,即注射p11基因疗法将不会是一个跨度太大的延伸。而且研究人员已经试验了其他针对抑郁症的侵入性疗法,比如深度大脑刺激(deep-brain stimulation)疗法,在这种疗法中需要通过外科手术将一个电极植入到大脑中的尾状核,以治疗那些对药物没有反应的严重抑郁症患者。
关于基因疗法是否是对p11基因进行打靶的最佳方式,不同研究人员在这个问题上的观点并不一致,基因疗法现在仍然主要处于试验阶段,而且与之前针对癌症的临床试验存在联系。阿克巴利安说,他宁愿看到医药公司在他们已有的化合药物中寻找对p11蛋白质起作用的药物,而不是尝试基因疗法这种自身带有风险的方法。“我不知道为什么他们如此关注于基因疗法,”他说。“本身就没有理由去说p11蛋白质是或者不是一种可行的药物靶标(drug target)。”然而,基因疗法对具有毁灭性的、往往是致命的神经退化性疾病(neurodegenerative ailment),比如帕金森症是有作用的,阿克巴利安说,抑郁症患者可能不值得担当这种风险。“为了尽快实现抑郁症的基因疗法,这是在帕金森症基因疗法的基础上进行了相当大的延伸,”他说。
凯普丽特说,基因疗法治疗可能在新药物发明之前的几年中对抑郁症患者进行治疗,新药物的研发将需要寻找并发展能够瞄准p11蛋白质的小分子,而且这些分子要能够经过血脑障壁(blood-brain barrier),同时这些分子要能够在不影响大脑其他部位分子水平的情况下增强尾状核的p11蛋白质水平。 |
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