抑郁症疾病研究进行时

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抑郁症。过去医学界认为抑郁症是由于“化学失衡”所致———血液中的复合胺和降肾上腺素过少。现在发现这种疾病是由于主管情绪的大脑区域神经细胞连接发生故障而导致的，因此治疗的关键是修复这些“神经电路”。目前科学家正在致力于研究能够抑制参与抑郁反应的化学信使的药物。

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美科学家发现抑郁症原因

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http://www.sina.com.cn 2004年07月27日 12:06 北京青年报

　　文/李无忌

　　严重抑郁症病人与情绪控制相关的部分大脑中，神经细胞数量大于正常人。

　　在得克萨斯大学西南医疗中心的一项研究中，研究人员对一些抑郁症病人进行了大脑尸检，发现这些病人丘脑中神经细胞数高出平均水平30%。而丘脑的主要功能是控制情绪和向大脑其它部分传递信息。同时研究人员还发现，严重抑郁症病人丘脑的体积超出正常人丘脑大约16%。

　　“这一发现支持了这样一个论点：大脑结构异常是抑郁症的主要原因”，精神病学教授德怀特哲曼博士说。抑郁症是一种情绪紊乱，但它是由于人的大脑等身体上的原因造成的。这一研究项目第一次将大脑神经细胞的增加同精神紊乱联系起来。

　　目前，世界范围内抑郁症发病势头令人担忧。据世界卫生组织估计，全球现有抑郁症患者约1.21亿,以上研究成果有望为诊断和治疗抑郁症提供新的和更为有效的方法。

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“温和精神药理学”：探明大脑的化学物质  
   

　　在弗洛伊德的那个时代,医生面对那些难治性精神疾病如精神分裂症时,不得不求助于残忍的手段:药物和电休克来诱发癫痫和昏迷,让患者感染症疾以减低大脑的狂热,或是切除大脑的额前皮层区。总之,这是非常令人绝望、又极其危险的治疗方式。

　　20世纪50年代,第一种镇静剂一一氯丙嗪因一个偶然的机会被合成,宣告“温和精神药理学”时代的到来。随着其他一些药物相继问世(如治疗抑郁症的丙咪嗪),似乎所有精神病的治疗均告别了残酷的年代。

　　1988年氟西汀问世,随后该药大规模地使用,这类新药给整个精神病界带来彻底变革,但没有人真正清楚这种神奇的药物是如何起作用的。同时让人头疼的是该药的副作用,如“氯丙嗪迟钝”,蹒跚、蛇样步态,后者常见于精神分裂症治疗后的患者。

　　上述信息清楚地显示:任何精神病均可以用化学药物进行控制。即使是患多动症的青少年,也会被威力巨大的药物控制,每天给多动症患者服用常规剂量的利他林(一种神经兴奋药),就可以控制多动症。但是有些专家对服用该药而产生的药物依赖现象深表担心。面对5000万程度不同的美国精神疾病患者,精神病医生感到唯有研制最有效的"武器"才能挽救这些人的生活。

　　约103种新的精神兴奋药正在试验之中(包括临床试验),这些试验必须按照美国药物研究和生产部门的要求进行。其中包括26种治疗抑郁症的药物,每年大约有1900万名美国人罹患此病,每年由此而丧失劳动力和降低生产力的损失约230亿美元。其它用于治疗精神分裂症和焦虑恐惧症的药物也即将投产。据称,制药公司每年投入60亿美元用于此类药物的研发,希望开发出像ELi Lilly (礼来)公司的氟西汀之类的新药。

　　这是一项风险很大的投注。5000种候选药种只有一种最终可能投放市场,这一过程通常要花费15年时间。电脑扫描、DNA探针等方法为药物制造商在分子水平上理解大脑内部的工作情况提供了强有力的工具。

　　就分裂症而言,全世界约有1%～2%的人患此病,该病通常在17至20多岁发病。该病的症状为幻觉、持续性声音、偏执狂和表情呆滞等。现在科学家们认为精神分裂症为一种综合征,是由多种神经递质的缺乏而引起的。神经递质为化学信使,由一个神经细胞跳跃到下一个神经细胞,包括多巴胶、血清素和5-羟色胺等。神经递质的异常与父母的遗传无关,现在知道,神经递质与神经分裂症有关,这为药物制造商提供了非常重要的靶标,可以设计更有效地治疗精神分裂症的药物。

　　氟西汀为一种作用于某种神经递质的药物,可以阻止大脑中化学物质对血清素的吸收,血清素可以使情绪增加。这类SSRIS药物(选择性血清素重吸收抑制剂)还包括礼来公司生产的度氯西汀(duloxetine)和Solvay制药公司生产的氟伏沙明。这两种药与氟西汀的生化作用途径相同,但是特异性更高、副作用更小。但是SSRIS并不是惟一的新药。Sanofi-Synthe- labo正在观察一种MAO(单胶氧化酶)抑制剂的药物一befloxtone。单胺氧化酶为另一种破坏血清素的酶,所以任何抑制该酶的物质均可增加大脑细胞中提高情绪的物质的水平。

　　许多新药为“老药新用”。美国国立药物滥用研究所(NIDA)有5种治疗可卡因依赖的药物,这些药物最初用来治疗帕金森病,这是不同神经系统疾病具有相同生化途径的范例。现在研究人员还试图对药物进行改进,让药物的关键成分缓慢释放,从而克服每天都需要服用或注射的弊端。

　　对精神性疾病遗传机制的认识为精神疾患治疗提供了理论基础。应用基因芯片技术,匹兹堡大学医学院一个研究小组最近发现在10名精神分裂症患者DNA序列中存在相同的突变位点。该突变位点位于1号染色体,称为RGS4,可以控制神经细胞中信号时程。有意思的是,该突变位于大脑的视觉、运动和认知中心。该研究小组的负责人帕特·赖维特说,这可以解释分裂症产生幻觉以及注意力问题的原因。

　　一旦知道哪些基因控制着相关的生化途径和生化机制,就可以制造出更有效的药物。再者,如果研究人员可以定位致病基因,最终就可以针对患者的年龄、性别和种族研制出个性化的药物。

　　多数专家一致认为,未来的治疗措施将不是单纯地修补大脑的化学物质。医生还要考虑患者的人际关系、工作压力和情绪状态。

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抗抑郁药物的新进展

http://www.healthoo.com　 2004年7月19日　14:23
[关键词] 抗抑郁药物 进展 综述

健康网讯:         董维琼 陈福新 云南大理州第二人民医院 671000

    经典的三环类抗抑郁药物（ TCA ）尽管疗效肯定，但毒副作用大，尤其是抗
胆碱能和心血管系统的副反应等，常使病人难以耐受长期治疗，且约 30% 的重性
抑郁患者和约 50% 的非典型抑郁患者用 TCA 无效。单胺氧化酶抑制剂（ MAOI ）
由于缺乏选择性以及对酶的不可逆性抑制导致治疗时肝脏的毒性和高血压危象而使
临床应用受限。因此研究开发毒副作用小，耐受性好的抗抑郁新药成为近几十年来
的热点，使新型抗抑郁药不断涌现，本文加以综述。

1. 选择性单胺氧化酶抑制剂（ RIMA ） [1]

    吗氯贝胺（ moclobemide ）为一种新型可逆性选择性 MAO-A 亚型抑制剂，它
克服了反苯环丙胺和异唑肼等经典 MAO I 抗抑郁药的肝脏毒性和奶酪效应的致命
缺陷。吗氯贝胺选择性地作用于 MAO-A ，对 MAO-B 的抑制作用短暂而轻微。 MA
O-A 是中枢 NA 和 5-HT 的代谢主酶，该药物使中枢单胺类介质破坏减少，在突触
间隙内的浓度增加，从而使情绪提高。它对其它部位如胃肠道粘膜和肝脏中 MAO
抑制作用轻微而短暂，从而使奶酪增压效应明显减少，使患者在用药期间无需严格
控制奶酪饮食，同时不产生明显的肝脏毒性。

    研究表明，该药具有广谱抗抑郁作用，对内源性和外源性抑郁有明显改善。在
100-600mg/ 日的治疗剂量范围内呈良好的量效关系，该药对精神运动性迟滞的抑
郁患者尤为适用，也可使用于躯体疾病的老年患者，用 TCA 无效的抑郁患者，非
典型性抑郁和伴焦虑的老年患者，改善睡眠质量是其特点之一。与老一代 MAOI 相
比，该药在替换其它抗抑郁药治疗时无需间隔清洗期，停药 24 小时内 MAO 功能
活性完全恢复。副作用少，多见的为恶心和失眠，无抗胆碱能作用和心脏毒性，很
少引起体重增加，过量无生命危险。

2. 选择性 5-HT 再摄取抑制剂（ SSRI S ） [2-3]

    氟西汀、帕罗西汀（ Paroxtine ）、舍曲林（ Sertraline ）、西酞普兰（
Citalopram ）、氟伏沙明（ Fluvoxamine ），是 20 世纪 80 年代末出现的一
类新型抗抑郁药，它们属于 SSRI S ，具有共同的药理作用，抑制 5-HT 突触前膜
的再摄取，进而提高突触间隙的 5-HT 浓度，达到抗抑郁作用。由于这些特点，
SSRI S 在保持了经典抗抑郁药疗效的同时，显著减少了由于作用于其他受体所出
现的不良反应。临床研究和应用证实， SSRI S 对于重症抑郁的疗效与经典的 TC
A 相当，起效时间差异也不大，一般需要 2-3 周左右，但药理作用上的高度选择
性，使不良反应相对较少，尤其是抗胆碱能不良反应，对心血管功能的影响、困倦
和疲劳、体重增加等不良反应显著减少，而且临床应用的安全范围较 TCA 显著加
大。同时，此类药物用法多简单，服用方便，不需要监测血药浓度，不需逐渐加量
，尤其适合于抑郁症病人的门诊治疗。

    五种药物的化学结构差异较大，帕罗西汀和舍曲林是单体异构体，氟西汀和西
酞普兰为消旋体，氟伏沙明的无光学活性。不同的药物对 5-HT 的选择性抑制强度
有区别，在对 5-HT 回收的抑制强度上，舍曲林、帕罗西洒和西酞普兰较强；对受
体作用的选择性是导致治疗中产生副反应的原因，五种药中的西酞普兰对受体的亲
和力最低，副反应相对较少，舍曲林、氟西汀、帕罗西汀对受体的影响大，副反应
相对较多。

    SSRI S 主要经胃肠吸收，均在肝脏代谢。氟西汀、舍曲林、西酞普兰的代谢
产物具有一定的药理活性，其它两种则否。一般来说， SSRI S 类药物的抗焦虑及
镇静作用较弱，对伴有严重焦虑和失眠的病人，应当合并使用抗焦虑药。 SSRI S
不能与 MAOI 合用，以免导致 5-HT 综合征，需用 MAOI 时，至少应停用 SSRI
S 1-2 周。 SSRIS 的主要不良反应是胃肠道功能紊乱，部分病人有失眠、焦虑、
性功能障碍，一般不影响治疗。

3. 去甲肾上腺素和特异性 5-HT 能抗抑郁药（ NaSSA ） [4][5]

    米氮平的抗抑郁作用主要通过阻断突触前 α 2 肾上腺素受体导致去甲肾上腺
素（ NE ）释放增加，剌激 5-HT 能的神经元胞体上的 α 1 受体引起 5-HT 释放
增加，其阻断 5-HT 2 和 5-HT 3 受体的作用则可促进 5-HT 1A 受体介导的 5-H
T 传递；同时阻断 5-HT 能神经元末梢的突触后抑制性 α 2 受体，也可促进 5-
HT 释放，最终通过促进 NE 和 5-HT 神经传递而发挥抗抑郁作用。这种双重作用
机制可能也是其起效较快的主要原因。

    米氮平的抗抑郁效果与 TCA 类相当，与 SSRI S 类的氟西汀和西普肽兰相当
，而用药早期的效果较上述两药为优。对伴有焦虑症状的抑郁症，米氮平显示了较
好的效果，其机理可能与阻断 5-HT 2 和 5-HT 3 受体有关。米氮平是 5-HT 2 和
5-HT 3 受体的突触后阻滞剂，也是组胺 H 1 受体阻滞剂；对肿瘤患者可缓解抑
郁，同时可作为辅助的镇痛剂和止呕药，在镇静和剌激食欲方面有一定效果。

    米氮平在治疗剂量范围内（ 15-45mg/d ）呈现线性的药物动力学性质；口服
吸收良好， 2h 内血浆浓度达到高峰，血浆蛋白结合率为 85% 。口服半衰期为 2
0-40h ， 85% 以上从尿中排泄，其余从粪中排泄；治疗 3-5 天可达到稳态血药浓
度。米氮平对细胞色素 P450 （ CYP ） 1A 2 、 CYP 3 A 4 和 CYP 2 D 6 同功
酶的影响较少。肝、肾损害患者及老年患者其清除率下降，应谨慎增加剂量；孕妇
及正在使用单胺氧化酶抑制剂的患者禁用。常见副作用为口干（ 25% ）、嗜睡（
23% ）、过多镇静（ 19% ）、食欲增加（ 11% ）、体重增加（ 10% ）。

4. 选择性 5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（ SNRI S ） [6]~[10]

    文拉法辛（ Venlafaxine ），商品名博乐欣，是一种具有独待化学结构和神
经药理学作用的新型抗抑郁药，它通过阻滞 NE 和 5-HT 两种递质的再摄取而发挥
抗抑郁作用。该药对 DA 和苯二氮类受体有较少或几乎没有结合力，对 MAO 、毒
蕈碱能、胆碱能、 α 1 、 α 2 和β肾上腺素能受体也无作用，对组胺 H 1 受
体作用也微弱，因此副作用少。动物实验发现，文拉法辛无论短期或长期用药，均
能减少 cAMP 的释放，因而引起β受体的下调节作用，这可能是该药比目前使用的
其它抗抑郁药起效快的原因。

    文法拉辛既是一种有效的抗抑郁药，也是一种有效的抗焦虑药（包括惊恐障碍
的治疗）。有人比较了文法拉辛、氟西汀及安慰剂治疗抑郁和 GAD （抑郁与广泛
性焦虑）共病的 12 周疗效，在汉密尔顿抑郁量表（ HAMD ）及汉密尔顿焦虑量表
（ HAMA ）减分率方面，只有文法拉辛与安慰剂间的差异有显著性。文法拉辛与氯
丙咪嗪、阿米替林、舍曲林疗效相当，优于麦普替林，而副反应远低于上述诸药，
且起效快。该药在治疗剂量范围内副作用轻，无成瘾性，最常见的副作用为恶心（
6% ）、嗜睡（ 3% ）、失眠（ 3% ）、头痛（ 3% ）。

    其它 SNRI S 还有米那普郎（ milnacipram ）、多罗西汀（ duloxetine ）
等，正在临床试验中。

5. 5-HT 拮抗 / 回收抑制剂（ SARI ） [11][12]

    较早的 SARI 是曲唑酮（ trazodone ），它能抑制 5-HT 的回收，从而消除
抑郁；它又能拮抗 5-HT 2 受体，所以没有抑制性欲的副作用；它会阻断 H 1 受
体，因此嗜睡镇静作用很强，能有效地改善病人的睡眠；对 α 受体的阻断，故比
较容易产生体位性低血压。此药半衰期较短，每天要服药 2-3 次，常用治疗量为
200-500mg/d ，应与食物一起服用，以免血压下降而头昏恶心。

    尼法唑酮（ nefazodone ），结构与曲唑酮（ trazodone ）相类似，它能抑
制 5-HT 的回收，又能抑制 NE 回收，这是与曲唑酮的不同之处。抑制 NE 回收作
用抵消了阻断 α 受体所致体位性低血压反应，也没有阴茎勃起的副作用。对 H1
受体的影响较小，嗜睡反应轻；拮抗 5-HT 2 受体的作用很强，因而不会抑制性
欲。半衰期较短，只有 2-5 小时，每天至少服药 2 次。

6. 去甲肾上腺素多巴胺回收抑制剂（ NDRI ） [13][1]

    NDRI 的代表是布普品（ bupropion ），又称丁胺苯丙酮，是一种胺基酮，为
多巴胺再摄取阻滞剂，代谢产物羟化布普品对 DA 和 NE 都有回收抑制作用。它对
于抑郁症的疗效与标准抗抑郁药相当，而副反应较少。由于对 5-HT 的回收没有抑
制作用，所以对食欲和性欲都没有影响。剂量较大时，有诱发癫痫的可能。其半衰
期较短，所以每天要服药 2 次以上。该药对睡眠过度、进食过度的单相抑郁和双
相抑郁尤其有效。本药还被用以戒烟，据称可以减轻烟草戒断症状及抽烟欲望。

7. 其它新药

    根据神经细胞内两种信号放大系统（第二信使）“失平衡”一腺苷环化酶系统
功能低下而磷酸酯酶 C 系统相对亢进，形成抑郁症的理论而设计的罗利普兰（ l
oripram ），能增加 NE 的合成和释放，又能抑制 cAMP 分解，对 5-HT 、 NE 或
DA 没有抑制回收的作用，对 ACH （乙酰胆碱）或 MAO 也没影响。临床试验表明
对抑郁症有效。

     此外， 5-HT 1A 激动剂如丁螺环酮（ buspirone ）等也能治疗抑郁症。 S
腺苷甲硫氨酸（ S-adenosyl-methionine ， SAM ）已试用于治疗抑郁症。

   作者简介：董维琼，女，主治医师。

参考文献

1. 李焕德 , 李革晖 . 抗抑郁新药及抑郁症药物治疗的进展 . 国外医学 . 精神
病学分册 . 1996,23(2):76-81.

2. 王祖新 . 另一 SSRI 西酞普兰 . 国外医学 . 精神病学分册 . 2003,30(2):7
5-77.

3. 陈福新 . 抗抑郁“五朵金花” . 健康报 . 2003 年 10 月 16 日第 8 版 .

4. 柳福真 , 李智强 , 王继洪 . 米氮平临床应用研究进展 . 国外医学 . 精神病
学分册 . 2003;30(2):80-81.

5. 赵靖平 . 新型去甲肾上腺素能与特异性 5- 羟色胺能抗抑郁药米氮平 . 中华
精神科杂志 . 2002,35(4):253.

6. 陆峥 . 抑郁障碍和焦虑障碍共病专家研讨会会议纪要 . 中华精神科杂志 . 2
003,36(4) :246-248.

7. 施慎逊 , 徐唯 , 刘宏林 . 中国精神疾病治疗新进展研讨会纪要 . 中华精神
科杂志 . 2002,35(1):46-48.

8. 钱敏才 , 孙菊水 , 刘坚白 . 万拉法新治疗难治性抑郁症的临床研究 . 中国
神经精神疾病杂志 . 2002,28(2):130-131.

9. 解克平 , 韩莹 , 侯淑芬 . 万拉法新与麦普替林治疗抑郁症的对照观察 . 中
国神经精神疾病杂志 . 2002;28(2):92.

10. 蒋锋 , 汤宜朗 , 蔡焯基 . 双相障碍抑郁发作的治疗进展 . 中华精神科杂志
. 2003, 36(4):252-253.

11. Stahl SM. Essential Psychopharmacology. New york, NY: Cambridge Uni
versity Press, 1996.

12. Fontaine R, Ontiveros A, Elie R, et al. A double-blind comparison o
f nefazodone, imipramine, and placebo in major depression. J Clin Psych
iatry 1994, 55: 234-241.

13. 颜文伟 . 新一代抗抑郁药 . 上海精神医学 . 1997, 新 9(4):304-307.

      中华综合临床医学杂志

(.00026000W03.)

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-- 作者： 风杏子
-- 发布时间： 2003/08/03 02:24pm

大家好:
我刚动完强迫症的手术,手术很成功,大华医院那里的医生与护士也特别好.化了近半个月的时间，现在终于出院了，手术到现在已有一个星期了，这时的效果还不十分明显，刘医生说要好好的调理一个月才能有更大的效果。不过我感觉现在的这种强迫思维与焦虑感要比手术前轻多了。但我会努力的…………

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-- 作者： 风杏子
-- 发布时间： 2003/08/07 07:16pm

做完这个手术后，现在我的感觉是反应及思维比以前要慢些，具体的强迫观念还是有的，但比起以前来要好多了，还有欲望好象比以前来也有所减退。最终于的效果还要看接下来的几个月的调整。





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-- 作者： 风杏子
-- 发布时间： 2003/08/22 03:30pm

动了这个手术后，人变的比较懒了，现在在家里老是爱睡觉，强迫思维的情况比以前好多了。并且出现了动力不足的现象，但这些都是暂时性的，过了一段时间就会好的。

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-- 作者： 风杏子
-- 发布时间： 2003/08/24 04:55pm

医生说就让我出去旅游，不要生气，保持良好的心态。现在我的睡眠比以往好多了，以前老是起的很早，每天5点左右就起床了。现在可不一样了，每天8点左右。

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-- 作者： 风杏子
-- 发布时间： 2003/09/01 03:54pm

最近，动了手术后强迫的观念明显少了许多，没有过去那么痛苦了。但一上班了人不知怎么的很累，这些天我一直很早就睡了，从晚上6点到早上6点。做事提不起精神来，我不知道这是不是手术的后遗症，希望尽快好转吧。还有动了手术后我发现自己对异性的渴望明显减退！

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-- 作者： 风杏子
-- 发布时间： 2003/09/02 07:32am

我觉得这些天情绪特别低落，自杀的念头很强！

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-- 作者： 风杏子
-- 发布时间： 2003/09/03 06:23am

不知为什么，早上起来人特别压抑，眼睛也肿肿的。我现在还在吃药（赛乐特）。
在这里我要衷心的感谢大家对我的关心！

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-- 作者： 风杏子
-- 发布时间： 2003/09/03 04:40pm

我29了，也老大不小了，近十几年的强迫症把我折磨的不成样子了。我选择手术这条路也是迫不得已的。

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-- 作者： 风杏子
-- 发布时间： 2003/09/04 06:35am

生活就是这样无端的愚弄我们，我们要依靠脑袋来生存，而我们恰恰又在这关键部位出了问题。如果一台电脑的CPU出出问题，那么这电脑无疑是一堆废铁，但电脑可以换一个CPU，而我们的大脑可以换吗？

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-- 作者： 风杏子
-- 发布时间： 2003/09/04 06:49am

现在做事很不愿意，以前我是很勤劳的，我被公认为全校最勤劳的老师，但现在好象人很累，不愿意做事，以前几乎每一件事我都要立即完成，但现在存在了拖拉的现象，而且对周围事物看的很淡，缺少了拼劲。我现在最希望我变的不要这样累！

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-- 作者： 风杏子
-- 发布时间： 2003/09/04 10:01am

我的抑郁状态就早上严重一点，但过了几个小时就会觉得好多了。现在的思维与反应正在恢复之中，强迫思维少了许多。