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学科分类:神经系统用药
通用名称:Rolipram Adeo(商品名)
商品名称:Adeo
研发状态:研制中
药理作用:磷酸二酯酶Ⅳ(PDEIV)的抑制剂
适应症:可用于抑郁症,并具有促智作用。
新药评价:该药约十年前由Schering AG开发研制,后由日本明洁精工株式会社得到许可生产。2000年处于申请上市阶段。
临床试验:药理药效学 实验发现,左旋rolipram活性较强,如对膜结合cAMP特异性磷酸二酯酶活力的半数抑制浓度IC50为0.2,是右旋体IC50(0.6)的3倍。Rolipram有许多药理作用可能都与其对PDEIV的抑制有关。但对其抗抑郁作用,也有报道认为与对PCEIV的抑制无关。 实验性脑缺血雄性Wistar大鼠给rolipram(每天0.3,3.0mg/kg,ip)连续7天,4周以后神经元密度分别为(90±23),(22±4),而对照组仅为(12±6)。同时给药组TNF-α及IL-1β表达量均减少,说明rolipram可能通过减少这两种细胞因子的生物合成而减少其对脑缺血大鼠神经元的损伤。 另外,rolipram能够抑制神经元间的传递,还可能与其作用于α2-肾上腺素能受体释放NA有关。 Rolipram对实验性学习和记忆损伤的大、小鼠有一定改善作用。这种作用与其对中枢胆碱能传递改善有关,而与蛋白激C介导的第二信使系统无关。例如反复给予rolipram能够恢复老年大鼠中枢突触前的中酰胆碱转移酶活性及突触后的蕈毒碱与胆碱能M1受体的亲和力。 药动学 健康男性志愿者口服本品1mg,吸收较好,生物利用度为73%,原药半衰期为2小时,总清除率2ml/(min·kg)主要随尿液快速排出。 另有6位志愿者静脉注射0.1mg或口服1.0mg本品后,测定了血浆半衰期等药动学参数,结果表明:静脉给药的血浆药物浓度水平下降分三个阶段,各阶段半衰期分别为0.2,0.6~0.9及6~8h,总清除率为6ml/(min·kg)。口服后0.5小时,血药浓度达到峰值(16ng/ml),生物利用度为74%。右旋体与左旋体的药物代谢动力学很相似。 毒性试验 小鼠灌胃给药(剂量分别为0.01mg/kg,0.05 mg/kg,0.2 mg/kg,和2.0 mg/kg),连续用药6个月。无毒剂量为0.2mg/kg。 猴口服给药[5mg/(kg·day),50mg/(kg·day)]4周,无毒剂量为5mg/(kg·day)。在此基础上重新设定的口服剂量[2.5,5和10 mg/(kg·day)],连续给药26周,无毒剂量为2.5mg/(kg·day)。 致畸实验中,母鼠每日灌胃给予0.8mg/kg时,未发现对胎儿或胚胎有不利影响。 在Ⅰ期临床试验中发现,本品剂量为2,3mg时会诱发恶心,腹部不适和发汗,并轻微地增加血液中氢化可的松的水平。用药30分钟之内反应明显,在2小时之内消失。在有关检查中未见该药引起的变态反应。 临床研究 在Ⅰ期临床实验中,患有抑郁症的病人用药2周后,约73%的病人呈现药效,而且耐受性良好。 Rolipram的抗抑郁作用及耐受性均优于三环类抗抑郁药,且无抗胆碱能效应,对抑郁发作的疗效类似于对照药物。因此较适于老年患者。对重度、轻度或非典型抑郁症患者,rolipram的疗效及安全性与丙咪嗪无明显差异。 在一项多中心、双盲、随机的临床试验中,58位抑郁症患者参加了实验,剂量分别为0.25,0.5或1mg,每日3次,几种剂量的rolipram均有显著的抗抑郁效果和耐受性,而取0.5mg时最好。另有实验表明,阿米替林对抑郁症病人的疗效优于rolipram。 |
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