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阿戈美拉汀
中文名称：阿戈美拉汀
中文别名： N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺
英文名称：Agomelatine：
CAS RN：138112-76-2 ![]()
[1]
分 子 式：C15H17NO2
分 子 量：243.3
产品用途
褪黑激素类药
阿戈美拉汀——精神疾病类又一个“重磅炸弹”级的药物
褪黑索类似物阿戈美拉汀agomelatine,既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影
褪黑索类似物阿戈美拉汀agomelatine,既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应.
首个褪黑素受体激动剂agomelatine(Valdoxan)为褪黑素类似物，它同时也是5一羟色胺2C(5-HTac)受体拮抗剂。褪黑素与其受体MT1和MT2的亲和力Ki分别为8.85x10-11及2.63x10-11，阿戈美拉汀与其相似，对克隆的人褪黑素受体MT1和MT2也有高度的亲和力(Ki分别为6.15X10"及2.68X10一，’)。此外，体外和体内试验显示，阿戈美拉汀对5一日几。也具有中度亲和力(IC50=2.7x10-7g/mol》.临床研究表明，阿戈美拉汀对抑郁症患者有较好的疗效，且不良反应非常少。
阿戈美拉汀由Servier公司开发研制，目前在注册上市前阶段。
作用机制
阿戈美拉汀抗抑郁的确切机制目前尚未明确单纯的5-HT2C。受体阻断剂并无抗抑郁作用阿戈美拉汀能阻断5-HT2C。受体，然而动物试验显示褪黑素也有少量的抗抑郁作用，并有研究发现应激与褪黑素分泌有关，但人体服用褪黑素并未见明显的抗抑郁作用。
另有研究表明，阿戈美拉汀抗抑郁的机制可能与增加海马部位神经元的可塑性及神经元增生有关。以免疫染色的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、再生及死亡，结果发现，阿戈美拉汀长期(3周)给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生，而这一部位与情绪反映有关。但在急性或亚急性给药时(4小时或9周)未见类似情况。继续延长给药后，整个齿状回区域均出现细胞增生及神经元再生，表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海马的神经再生，从而产生新的颗粒细胞。
抑郁症患者经常存在入睡困难、早醒或睡眠节律的改变，多导睡眠图常表现为慢波睡眠(SWS)减少、快速眼动睡眠(REM)密度增加或潜伏期减少、δ睡眠比例下降等。多数抗抑郁药物如三环类抗抑郁药(TCA)、选择性5一HT再摄取抑制剂(SSRI)等对REM有调节作用，但对非REM睡眠尤其是SWS效果较差。具有5一HT2受体阻断作用的某些药物如米安舍林mianserine)、米氮平等有促进睡眠与改善睡眠持续性的作用，但其，阻断作用可造成宿睡、白天困倦等。阿戈美拉汀具有独特的药理机制即调节睡眠觉醒周期，因而可在晚间调节患者的睡眠结构增进睡眠。
动物试验
大量动物试验证明阿戈美拉汀具有抗抑郁、抗焦虑及调整睡眠周期循环节律的作用。
由于阿戈美拉汀与褪黑素的关系，人们很早便开始注意到其具有的调节动物昼夜周期作用。啮齿类动物注射阿戈美拉汀，可减轻其时差反应闭。之后研究发现阿戈美拉汀还具有杭抑郁、抗焦虑作用，如转基因鼠动物模型试验[3]提示，阿戈美拉汀具有类似地昔帕明(去甲丙咪喇的抗抑郁效果，以及与褪黑素类似的对昼夜循环节律的调整作用。大鼠慢性轻微压力(CMS)的抑郁动物模型试验[4]提示，连续周持续给予阿戈美拉汀(10和50mg/kg腹腔注射)可逆转由CMS诱导的食糖量减少，其效应呈剂量依赖性、以同等剂量给药1Omglkg腹腔注射)时阿戈美拉汀作用强度和持续时间与丙咪嚓或氟西汀相似。针对大鼠强迫游泳的另一项抑郁动物模型试验问提示，单次或13日内持续给予阿戈美拉汀均能减少模型鼠的不动时间。持续给药时阿戈美拉汀能显示出剂量依赖性的抗抑郁效应。习得性无助模型试验161提示，连续5日给予模型鼠阿戈美拉汀一日1次1Omglkg,能改善其回避学习的缺陷，这一效应与丙咪唑相似。3项有关焦虑的动物模型试验冈提示，早晚给予阿戈美拉汀(10一75mg/kg》可增加动物在高架十字迷宫试验和Vogel饮水冲突致焦虑模型试验中的反应性，而晚间给予同等剂量的褪黑素仅可增加动物张臂探索，对Vogel试验无反应，条件性超声发声试验显示，模型动物早晚给予阿戈美拉汀可改善焦虑症状而褪黑素无类似效果。这些结果均提示阿戈美拉汀具有抗焦虑效应。另一项动物强迫游泳试验的结果显示阿戈美拉汀可加强地西伴的抗焦虑作用。
临床疗效
多项临床研究证实阿戈美拉汀具有明显的抗抑郁作用，且起效较快，对抑郁以及伴随的焦虑症状均有较好的疗效。
2002年Lov等进行的一项为期8周的国际多中心安慰剂对照研究，比较了固定剂量阿戈美拉汀与帕罗西汀的疗效。符合美国精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-IV)抑郁障碍(MDD)诊断标准的711例患者入组该研究，患者年龄18--65岁。患者在使用安慰剂，周后(以排除快速安w剂起效者)分别接受阿戈美拉汀一日1、5或25mg,或帕罗西汀一日20mg或继续接受安慰剂治疗。这些患者治疗前汉密顿抑郁r_-表(HAMD)评分和蒙哥马利抑郁量表(MADRS)评分分别为27.4和31.5分，组间无显著差异。治疗8周后，与安慰剂组相比，HAMID及MADRS终末平均分评价显示，阿戈美拉汀25mg组和帕罗西汀组均具有显著的抗抑郁疗效(P<0.05).并且阿戈美拉汀25mg组的起效时间较安慰剂组早(P'=0.008)，服药第周便可见组间显著差异(P<0.05)，而帕罗西汀组直到第4周才观察到与安慰剂组的差异。
该研究还对抑郁伴焦虑症状作了评估，与安慰剂组相比，阿戈美拉汀25mg组和帕罗西汀组均能明显降低汉密顿焦虑量表(HAMA)分值(P<0.05)，提示阿戈美拉汀可能与帕罗西汀类似，能改善MDD患者伴随的焦虑情绪。该研究对HAMD分值≥25的患者进行再分析显示，与安慰剂组相比，阿戈美拉汀25mg组疗效显著{P<0.05},而帕罗西汀组与安慰剂组相比并无显著差异(P=0.09).提示阿戈美拉汀对较为严重的MDD的疗效可能优于帕罗西汀等SSRI.
2005年Olie进行的2项双盲安慰剂平行对照研究，MDD患者随机接受阿戈美拉汀一日25mg或安慰剂，2周后病情改善不明显者剂量增加至一日50mg,为期6周，结果表明，阿戈美拉汀疗效明显优于安慰剂，药物剂量增加至一日50mg者2周后获得类似疗效，并且耐受性良好.
2007年另一项双盲安慰剂平行对照研究也获得了相似的结果。该研究共纳入238例中重度MID患者，息者随机接受阿戈美拉汀(一日25mg,晚上服，2周后若疗效欠佳则加量至一日50m9)或安慰剂，疗程6周。评定标准为HAMD，临床总体印象量表改善项目(CGI一I)和临床总体印象量表严重程度项目(CGI一S)评分，结果显示，阿戈美拉汀疗效显著优于安慰剂，以HAMD终末分值相比较，阿戈美拉汀组与安慰剂组两组差异为3.44(P<0.001)，CGI一I及CGI一s评分也显示，阿戈美拉汀组优于安慰剂组(组间差异分别为4.45和0.50,P值均为0.006).两组有效率分别为54.3%对35.5%(P<0.05);起效时间阿戈美拉汀组也早于安慰剂组(P=0.008).对重度抑郁症患者也有类似结果。另外，HAMD量表的情绪与睡眠项评分也显示阿戈美拉汀组优于安慰剂组。阿戈美拉汀耐受性好，两个剂量组均显示与安慰剂相似的安全性。
Pjrek等进行的一项标签开放性研究证实，阿戈美拉汀对季节性情感障碍也有效。给予37例急性抑郁发作的季节性情感障碍患者晚间服用阿戈美拉汀一日25mg，为期14周，以HAMD等级量表结构式访谈指导(SIGH一SAD)、CGI-S、CGI-I、Circscreen量表(对睡眠以及生理节律紊乱进行自评的量表)及轻度躁狂量表进行评定。结果显示，2周后患者的SIGH-SAD、CGI-S,CGI-I评分即显著下降(P<0.001);Circscreen评分在治疗过程中也获得显著改善(P<0.001)，轻度躁狂量表评分无明显变化.治疗14周75.7%患者达临床好转(SIGH一SAD评分低于50%的基础评分)，70.3%达临床痊愈(SIGH一SAD评分低于8))，仅，例出现乏力的不良反应。
对睡眠的影响
褪黑素对睡眠以及生物周期节律有调节作用，阿戈美拉汀是否也有类似的作用引起人们的关注，尤其是很多抑郁症患者均存在睡眠障碍。动物试验已证实阿戈美拉汀具有与褪黑素类似的调节睡眠的作用。一项针对门诊MDD患者的研究比较了阿戈美拉汀一日25--5Omg与文拉法辛一日75一15Dmg的疗效，结果显示，两者治疗抑郁疗效类似，但阿戈美拉汀在Leeds睡眠评估问卷(LSEQ)量表的2项评分(入睡和睡眠质量)上较文拉法辛改善明显，并且观察发现，这种对睡眠的改善作用在用药1周时即显现，且对白天的警觉性无影响。
另一项标签开放性研究评估了阿戈美拉汀对MDD患者睡眠结构的影响。15例HAMD评分≥20的门诊MDD患者服用阿戈美拉汀一日25mg,为期42日，在第7,14,42日分别进行睡眠多导研究。结果显示，治疗42日患者的睡眠效率、睡后醒转次数及SW5总量均有改善，SWS在开始的那个睡眠周期改善尤为显著。从第7日起，SWS在最开始的4个睡眠循环中减少，在14日以前，δ波的比例增加。REM潜伏期、总量及密度均未见改变。提示阿戈美拉汀增加睡眠的连续性与质量，使在睡眠周期循环中的分配及6波的强度正常化。安全性与耐受性
安全性与耐受性
阿戈美拉汀不良反应较少，常见的有头痛、恶心和乏力等.不管是短期治疗还是长期维持治疗，其不良反应发生率与安慰剂相似，并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些，这也与安慰剂相似。阿戈美拉汀不引起体重的改变，也很少有胃肠道不良反应，Loo等同进行的临床研究显示，帕罗西汀组恶心发生率为17%，安慰剂组为4.3%，而阿戈美拉汀25mg组仅为2.9%,统计学检验显示阿戈美拉汀与安慰剂组相似，而与帕罗西汀组有显著差异。阿戈美拉汀对肝脏功能、肾脏功能、心电图等均无影响。
抗抑郁药物对性功能的影响已引起相当的重视，TCA、SSRI、选择性5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等均存在对性功能不同程度的影响，但阿戈美拉汀对性功能的影响较小。与文拉法辛相比，阿戈美拉汀组性功能的各项心理与躯体症状评定均优于文拉法辛。
2004年Montgomery等目进行7一项有关撤药的双盲安慰剂对照研究，MDD患者在双盲条件下接受阿戈美拉汀一日25mg或帕罗西汀一日20mg治疗，然后192例获得持续缓解的患者随机进入继续治疗组或安慰剂组，为期2周，在第1、2周分别对停药后出现的症状及体征量表(DESS)进行评定，结果发现，继用阿戈美拉汀和停用阿戈美拉汀的两组间DESS评分无显著差异，表明阿戈美拉汀几无停药反应，而帕罗西汀组在停药后第1周即出现明显的失眠、头晕、恶心和肌痛等反应，这些反应在第2周时消失.
结论
阿戈美拉汀为首个褪黑素受体激动剂，具有良好的抗抑郁效果。其起效较快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性高，为临床治疗MDD提供了新方法。
英国抗抑郁药研发现
据英国ABPI公司最新发表的一篇题为《瞄准抑郁症》的报告称，对三个神经递质系统同时起作用的抗抑郁剂和具有附加受体活性的5-羟色胺再摄取抑制剂，只是新抗抑郁剂药品中的一部分，而报告中介绍的另两个具“三重作用”即阻断多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取的化合物，分别是NeuroSearch，公司处于Ⅱ期临床试验早期的NS2389和Organon公司的处于临床前开发阶段的Ory-32782，两化合物目前被人们寄予相当期望。
Merck KgaA公司的EMD68843是一种结合了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和对其它受体活性的抗抑郁剂，具有5-羟色胺THT1A受体部分激动剂活性，是一个选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。据信这是唯一的结合了上述特性的化合物，并可能有助于提供更多的5-羟色胺来刺激这些与抑郁症有关的受体，目前正处于Ⅲ期/Ⅲ期临床试验(最近有报道日本山之内公司的YM992，也于处Ⅱ期临床试验阶段，但它结合了SSRI活性和并具有阻滞5HT2A受体的能力)。
自从Myeth公司的文拉法辛在1995年投放市场以来，还没有其它纯粹的5-羟色胺——去甲肾上腺素再摄取抑制剂面市。其后尽管礼莱公司已经完成了该类化合物度洛西汀(duloxetine)的扩大研究，但至今仍未见准许用于临床，因此Orgnon公司的米氮平就成了目前市场上唯一一个可以买到的去甲肾上腺素和5-羟色胺选择性抗抑郁剂(NaSSA)。其它探索受体亚型的公司包括阿斯特拉捷利康，有报道该公司目前正在评估一种高选择性的5HT1A受体抑制剂NAD299(正处于Ⅱ期临床试验)。据信，NAD299在抑郁和焦虑两方面都有开发的潜力。Merck Sharp & Dohme公司正在研究与两种不同的去甲肾上腺素受体相互作用的MK912。然而，Organon公司拥有Org-13011和Org-12962，分别刺激5HT1A和5HT2C受体，这两个化合物都处于Ⅱ期临床试验。赛诺菲圣德拉堡公司有两个化合物也处于Ⅱ期临床试验，它们分别是阻滞5HT2受体亚型的SR46349和SR142801。另外史克必成公司也正在开发一个5HT2C受体拮抗剂SB243213，目前刚结束Ⅰ期临床评估并已进入Ⅱ期临床试验。其它处于评估阶段的神经递质系统包括P物质。辉瑞公司以P-物质拮抗剂CP96345为基础，拥有一系列的正处于开发阶段的化合物，CO96345阻滞在蓝斑部位(中枢神经系统(CNS)中涉及情绪调节的区域)神经活动。Merck Sharp and Dohme公司也在临床前试验中评价数个P-物质拮抗剂，它们在试验中显示出与SSRI抗抑郁剂活性相似的水平。 |
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雷达卡
发表于 11-6-10 16:36:38
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