奎硫平在双相情感障碍中的应用

hunhexiang

奎硫平在双相情感障碍中的应用
武汉大学人民医院
王高华    教授
BPD的定义

双相情感障碍兼有心境变高和变低两极性特点，是心境在正常、高涨（躁狂）、低落（抑郁）之间往返摆动

  BPD的定义
双相情感障碍的特点
  
－高患病率    0.5％～1.5％
－高复发率    90％病人多次复发
－高致残率    WTO列为十大致残疾病
－高死亡率    20％～50％自杀未遂
                11％～19％自杀身亡
－高同病率    46％酒依赖，60％药物依赖
躁狂发作诊断标准
症状标准
    以情绪高涨或易激惹为主，并至少有下列3项（若仅为易激惹，至少需4项）：
   1.注意力不集中或随境转移
   2.语量增多
   3.思维奔逸（语速增快、言语迫促等）、
     联想加快或意念飘忽的体验
   4.自我评价过高或夸大
躁狂发作诊断标准
症状标准
  5.精力充沛、不感疲乏、活动增多、难以安静，
    或不断改变计划和活动
  6.鲁莽行为（如挥霍、不负责任，或不计后果
    的行为等）
  7.睡眠需要减少
  8.性欲亢进

躁狂发作诊断标准
严重标准
  严重损害社会功能，或给别人造成危险或不良后果
病程标准
   1.符合症状标准和严重标准至少已持续1周
   2.可存在某些分裂性症状，但不符合分裂症的诊断标准。若同时符合分裂症的症状标准，在分裂症状缓解后，满足躁狂发作标准至少1周
躁狂发作诊断标准
排除标准
    排除器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致躁狂
抑郁发作诊断标准
症状标准
   以心境低落为主，并至少有下列 4项：
1.兴趣丧失、无愉快感
2.精力减退或疲乏感
3.精神运动性迟滞或激越
4.自我评价过低、自责，或有内疚感

抑郁发作诊断标准
症状标准
  5. 联想困难或自觉思考能力下降
  6.反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为   
  7.睡眠障碍，如失眠、早醒，或睡眠过多
  8.食欲降低或体重明显减轻
  9.性欲减退

抑郁发作诊断标准
严重标准
   社会功能受损，或给本人造成痛苦或不良后果
病程标准
1.符合症状标准和严重标准至少已持续 2周
2.可存在某些分裂性症状，但不符合分裂症的诊断。若同时符合分裂症的症状标准，在分裂症状缓解后，满足抑郁发作标准至少2周
抑郁发作诊断标准
排除标准：
            排除器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁

   分  型
分型          特征             DSM－Ⅳ诊断
BPDⅠ      躁狂＋抑郁             BPDⅠ
BPDⅡ      轻躁狂＋抑郁           BPDⅡ
BPDⅢ      环性人格               环性心境障碍
BPDⅣ      抗抑郁药诱发躁狂       物质诱发心境障碍
             或轻躁狂
BPDⅤ      抑郁＋双相家史         重性抑郁
                                 （或假性单向抑郁）
BPDⅥ      躁狂无抑郁发作         未加标明心境障碍
            （单向躁狂）
BPD研究中的新观点

患病率较高，约1.3％～2.6％
II型的患病率是I型的5～7倍
双相障碍与单相障碍的比例为1:1
BPD研究中的新观点
双相抑郁是BPD的主要表现形式
抑郁发作中双相抑郁约49.3％，I型约3.9％，II型约45.4％
双相抑郁治疗不当，很容易转成快速循环，或造成自杀。
新观点认为，应缩短诊断标准中的躁狂期，将原来的1周缩短为1～2天
BPD研究中的新观点
单相和双相不是截然分开的，而是个由弱转强的连续谱（称为双相谱系障碍）
谱系内容包括： 抑郁发作，伴有双相障碍家族史
                                病前为情感旺盛性人格
                                抗抑郁剂诱发的躁狂   
                                环性心境障碍
                                轻躁狂或躁狂发作
   
治疗可按双相障碍处理 ???

BPD研究中的新观点
混合发作中，典型的混合性发作并不多见，仅占混合发作的十分之一
临床更多见的混合发作为抑郁性混合发作，表现为在抑郁基础上出现类似轻躁狂的症状
治疗原则和目标
明确诊断，控制急性症状，防止复发
及时掌握病情变化，调整治疗方案
心境稳定剂是治疗BPD的核心药物，辅以抗精神病药物、抗抑郁药、苯二氮卓类药物
治疗原则和目标
以全面、持续症状缓解为目标，长期持续治疗
恢复社会功能，提高生活质量
强化心理治疗，减少心理应激因素
难治和病情严重，强烈自杀意念和行为者可优选ECT
抗精神病药物在双相情感中的应用
治  疗
锂盐    副反应大，治疗剂量和中毒剂量接近
抗癫痫药（AC）
   －传统AC   
    卡马西平  丙戊酸钠
   －新型AC     
    拉莫三嗪  对双相抑郁较好，对躁狂疗效不确定
    托吡酯    抗抑郁、躁狂效果较好，能减轻体重
抗抑郁药
    －与心境稳定剂合用   主要用于双相抑郁
治  疗
抗精神病药物的应用
－典型抗精神病药          对急性躁狂发作有效
           副反应大
－非典型抗精神病药        抗抑郁、抗躁狂、稳定情绪
                       更快更有效控制急性症状
          副反应小
                         维持治疗安全性、耐受性好

治疗－－典型抗精神病药物
        疗效肯定 ，局限性大
优点
      在双相障碍躁狂发作的急性期，与心境稳定剂（MS)联合应用，能较快控制症状
缺点
       1.作用机制单一，主要作用D2受体
       2.对情感症状缺乏直接作用
       4.不良反应多：锥体外系反应等
       3.对疾病本身带来很多负面影响：
          诱发抑郁，加速循环频率

典型抗精神病药物应用举例
氯丙嗪口服 ＋ 心境稳定剂
氯丙嗪肌肉注射
氯丙嗪静脉滴注
氟哌啶醇口服
氟哌啶醇快速肌注
氟哌啶醇静脉滴注
舒必利口服
舒必利静脉滴注

抗精神病药物治疗躁狂的可能机制
DA系统的作用（1）
D1：大脑皮层，与[3H]螺旋哌丁苯亲和力低
D2：纹状体、边缘系统，与[3H]螺旋哌丁苯亲和  力高，有两种等位基因型D2a和D2b
D3：伏隔核、尾核、壳核少量存在
D4：与非典型抗精神病药亲和力高
D5：分布于海马、丘脑
DA系统的作用（2）
黑质——纹状体通路
中脑——边缘叶通路
结节——漏斗系统
中脑——皮质DA 系统
      多巴胺在中枢是兴奋性神经递质，抗精神病药物通过阻断DA受体起到情绪稳定的作用

         
DA的作用（3）
躁狂症状中的安非他明模型
减少多巴胺可以缓解症状
抗精神病药都可以控制躁狂
双相障碍中，可能与多巴胺过度活跃有关

NE系统的作用
NE是一种兴奋性神经递质
关于双相障碍的理论假设之一就是NE系统的功能亢进
抗精神病药物直接或间接的降低NE系统的功能
网状上行激活系统a受体的阻断作用
组织胺系统的作用
组织胺能神经系统调节脑的整体功能
     组织胺能神经元存在于丘脑后部腹侧的结节乳头核，是弥散型投射，三种组织胺受体（H1、H2、H3）分布于不同的脑区
组织胺生理作用
      组织胺与网状结构的激活作用非常相似
       脑室注入组织胺可使血压升高，刺激饮水，抑制摄食，改变学习行为和记忆
抗精神病药物可以阻断H1，产生抑制作用
5-HT的作用
5-HT神经元：  脑干背侧中缝核内
5-HT轴突分布：丘脑及丘脑下部、基底节、
                 边缘系统、少量大脑皮层
5-HT功能：  睡眠觉醒、情绪反应、内分泌、
               内脏活动
5-HT受体：5-HT1至5-HT7，与精神疾病较密切
             者为5-HT2
5－HT可能与新型抗精神病药的抗抑郁作用有一定关系
DA和5－HT的关系
中缝核5-HT能神经纤维投射至黑质
中缝中核抑制黑质致密区和网织区放电
损毁中缝背核DA能神经元活动增强
5-HT能神经元对DA能神经元抑制性控制
5-HT受体阻滞后黑质区域DA活动增强
DA受体阻滞后黑质区域DA活动减弱
典型抗精神病药对双相情感障碍的治疗
典型抗精神病药对躁狂有效
维持治疗不如锂盐
长期应用典型抗精神病药能引起抑郁发作
治疗—典型抗精神病药物
不良反应与神经递质
　                      急性锥体外系反应
抗多巴胺D2     
                      迟发性运动障碍
受体效应         
                      高催乳素血症
                        
                体温降低
                        
                食欲增加

典型抗精神病药物的治疗
不良反应与神经递质
              消化道反应
　抗5 - HT2A
  受体效应  
              
              血糖升高
典型抗精神病药物的治疗
不良反应与神经递质
             镇静：不愉快镇静
抗α1 肾上
腺素受体效应   血管：直立性低血压 血管神经性水肿
                       阴茎异常勃起
               
                  心脏：心脏收缩力降低  心肌梗死
               
                   射精：延迟、减少、不能
典型抗精神病药物的治疗
不良反应与神经递质
抗α2 受体效应    交感神经张力增加：多汗、头痛等
   
                          
抗胆碱能效应       记忆损害  口干  便秘
  
  
抗组胺H1受体效应    吃多睡多   体重增加

非典型抗精神病药物的治疗
迅速控制急性症状
明显改善情感症状
可以改善认知功能
不良反应较少
维持治疗依从性好
   
   
非典型抗精神病药物的治疗
氯氮平
       Puri发现小剂量氯氮平辅助治疗MS治疗无效的BPD患者，患者情绪改善明显，但停用后原有症状很快恢复
      也有开放试验发现在维持治疗中氯氮平不能减少躁狂和抑郁复发
      副作用大，可能抑制骨髓造血功能，需经常监测血象
非典型抗精神病药物的治疗
利培酮
       研究发现利培酮与心境稳定剂合用对急性躁狂发作有疗效
     一项研究发现，双相抑郁患者服用利培酮4周后HAMD评分平均自基线下降33％，有抗抑郁作用
     有报道发现利培酮可引起躁狂
奎硫平在双相情感障碍中的应用
奎硫平的受体作用
多受体拮抗剂
与氯氮平相似：拮抗
5-HT2受体
DA-D2受体
组胺（H1）
ａ（1，2）肾上腺素受体
与氯氮平不同
对M-胆碱能受体几乎无亲和力
Benzodiazepine(苯二氮卓类）受体亲和力小
奎硫平抗躁狂的可能机制
作用于DA系统：阻断DA受体起到情绪稳定
  的作用
对网状上行激活系统a受体的阻断作用
对组织胺系统的作用：阻断H1，产生镇静作用
奎硫平的应用发现
随机对照试验显示奎硫平与MS合用治疗青春期BPD急性躁狂发作疗效优于MS合用安慰剂，试验组镇静副作用较对照组常见，能被患者耐受
奎硫平还具有抗抑郁作用，在一项前瞻性开放研究中，双相抑郁患者服用奎硫平4个月后HAMD评分平均自基线下降50％，且很少发生EPS
奎硫平的优势
－作用谱广
  同时改善阳性阴性症状、情感症状（对抑郁躁狂均有效）、认知症状
－副反应少
   无剂量依赖性催乳素升高和EPS、长期治疗体重影响小
－依从性好
奎硫平改善抑郁症状

奎硫平无剂量依赖性催乳素升高
奎硫平在双相障碍中的应用
快速起效，改善睡眠
对躁狂、抑郁和焦虑均有效，并减少自杀观念
长期耐受性较好，改善生活质量
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BPD研究中的新观点

患病率较高，约1.3％～2.6％
II型的患病率是I型的5～7倍
双相障碍与单相障碍的比例为1:1
双相抑郁是BPD的主要表现形式
抑郁发作中双相抑郁约49.3％，I型约3.9％，II型约45.4％
双相抑郁治疗不当，很容易转成快速循环，或造成自杀。
新观点认为，应缩短诊断标准中的躁狂期，将原来的1周缩短为1～2天
单相和双相不是截然分开的，而是个由弱转强的连续谱（称为双相谱系障碍）
谱系内容包括： 抑郁发作，伴有双相障碍家族史
               病前为情感旺盛性人格
               抗抑郁剂诱发的躁狂   
               环性心境障碍
               轻躁狂或躁狂发作
   
混合发作中，典型的混合性发作并不多见，仅占混合发作的十分之一
临床更多见的混合发作为抑郁性混合发作，表现为在抑郁基础上出现类似轻躁狂的症状

治疗原则和目标
明确诊断，控制急性症状，防止复发
及时掌握病情变化，调整治疗方案
心境稳定剂是治疗BPD的核心药物，辅以抗精神病药物、抗抑郁药、苯二氮卓类药物

以全面、持续症状缓解为目标，长期持续治疗
恢复社会功能，提高生活质量
强化心理治疗，减少心理应激因素
难治和病情严重，强烈自杀意念和行为者可优选ECT

hunhexiang

加强对双相情感障碍的临床研究
中华精神科杂志2003年11月第36卷第4期
沈其杰 刘铁榜

20世纪60年代Leonhard等将躁郁症区分为单相抑郁(unipolar disorder，UPD)和双相情感障碍(bipolar disorder，BPD)，并提出它们在生物学上是两个异源体。这一观点得到了精神医学界的正式认可，并反映到精神疾病分类诊断系统中，促进了情感障碍的临床和研究。抗抑郁剂的不断推陈出新，使抑郁障碍的临床实践和基础研究得到了蓬勃发展。但是，同属情感障碍的BPD却处于相对落后状态。近20多年来，欧美对双相障碍进行研究的少数先驱者们，特别是美国的Akiskal，自70年代以来对BPD进行了大量的临床研究工作，受到了国际精神医学界的重视和赞许，并在第l2届世界精神病学会年会(2002年，日本)上被授予Deley奖。然而，他们卓有成效的临床研究及其新的进展，未能及时地反映到国际精神疾病诊断分类系统中；陈旧的概念及脱离临床实际的分类诊断观点约束着甚至误导了对BPD的流行病学调查、临床诊疗实践，并影响着情感障碍病因及发病机理研究的可靠性。国际上一些精神医学专家呼吁，要加强对BPD的临床研究，并在新版的分类诊断系统中对BPD进行认真修订。

一、当前BPD临床工作的落后状态

主要表现在临床中的低诊断率和低治疗率。综合西方的一些临床资料显示，BPD的首发年龄多在

l5—20岁，而临床被诊断的年龄却多在25—30岁间，即在发病l0年后才被确诊；或者，平均发作3次或经过3名精神科医生才被明确诊断。80％的BPD患者在确诊前曾被误诊为其他精神疾病，其中尤以误诊为抑郁症为多。Ghaemi等报道，在一组连续住院的48例BPD患者中，有40％ 曾被误诊为单相抑郁。而这种误诊与8O年代以前将双相I型(bipolarI，BP I)多误诊为精神分裂症不同，现时的误诊主要发生于BPD与抑郁障碍之间。Akiskal 指出，BPlI型是BPD中最多见的临床表现型，在临床诊断为UPD的患者中，可能有50％一70％实为BPlI型。因此，现时最主要的误诊是将BPlI诊断为抑郁症，造成了BPD的低诊断率。

低诊断率必然导致低正确治疗率及临床低治愈率。对BPD的治疗误区有：(1)对BPD的躁狂相只

用抗精神病药，而不用心境稳定剂；(2)对BPD的抑郁相只用抗抑郁剂，导致发作变频，甚至转为恶性快速循环病程；(3)BPD维持治疗期不足，导致复发，增加自杀率，严重影响患者的预后及生活质量，增加个人及社会负担。

尽管我国目前尚缺乏上述诸方面的统计资料，但情况更不容乐观。

二、新的研究进展促进我们更新对BPD的认识[2，3]

(一)BPD具有高患病率

在情感障碍中，BPD并非是少见的临床类型。由于对BPD概念的认识不同，故使流行病学资料有较大差别。美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM一1V)记载抑郁症终生患病率(相当于总患病率)男性为5％一12％ ，女性为10％一25％ ，BPD仅为1．3％一2．6％ ；而一些研究BPD的先驱者报道，双相谱系障碍终生患病率高达5％一7％[1]。有报道在精神疾病患者中，UPD：BPD的比例为10：1或4：1 [2]；Akiskal[1]提出在临床中，UPD：BPD的比例为1：1。如此高的患病率与临床的低诊断率形成了巨大反差，其原因与临床忽视BPD有很大关系，值得我们深思。

(二)BP I、Ⅱ型概念的扩充[2，4-7]

DSM—IV将由抗抑郁治疗所致的躁狂、轻躁狂或混合性发作归之于药物或其他治疗所致的情感障碍，排除于BPD之外。70年代后期以来，许多学者发现这些抑郁症患者或有BPD家族史，或其后病程中仍有自发性、程度不同的心境高涨性发作，因而支持它们分别属于BP I型或Ⅱ型。这一观点已为精神医学界所接受，并已在临床中证实。从而提高了BPD的识别率，并改善了患者的治疗和预后。

此外，在DSM—IV的诊断标准中，轻躁狂发作的病期为4天以上；而Akiskal在临床研究中发现，轻躁狂的发作期可以只持续2天；Wick及Angst观察其发作期的范围多是1～3天。发作期标准的缩短有利于防止对BPⅡ型的漏诊，但尚有待更深入的临床验证。

(三)了解双相谱系障碍 ．4 (bipolar spectum disorders，BPSD)

1．BPSD的提出及其概念：虽l_~onhard将情感障碍分为UPD和BPD，但在临床观察中发现，一些原诊断为UPD者其后有自发或经抗抑郁治疗转为BPD。Akiskal等学者指出，由UPD转为BPD是与病前人格气质及家系史密切相关。因此，Akiskal提出，不能仅根据临床现象学来截然区分单、双相；情感障碍是由纯单相抑郁(即反复抑郁发作而从无躁狂或轻躁狂发作，也无BPD家族史或病前为情感旺盛性气质)和BP I型做一个连续谱的两端。除纯单相抑郁外，在一组抑郁反复发作的病程中，伴有程度不同的情绪高涨和／或伴有BPD家族史、病前有情感旺盛气质或环性情绪气质者统归于BPD，命名为双相谱系障碍。在谱系中除包括DSM—IV所列举的BP I、Ⅱ型及环性情感障碍外，还包括一些临床无明显躁狂或轻躁狂发作的所谓软双相(soft bipolar)亚型。

2．软双相亚型的临床表现：

(1)反复抑郁发作、

经抗抑郁剂治疗诱发轻躁狂发作者，其临床表现与BPII相同；(2)在情感旺盛气质基础上的抑郁发作(多见于晚发抑郁患者)；(3)在环性情感障碍基础上发生抑郁发作(多见于首次抑郁发生于青少年后期或成年早期者)；(4)恶劣心境或双重抑郁患者，经用抗抑郁剂治疗后出现轻躁狂发作；(5)25岁前急性发病的反复发作的抑郁。

一些学者给上述各软双相表现以不同编号，但命名尚不统一。其实命名并不重要，关键是在临床中识别这些软双相类型，以防因处理不当所带来的不良后果。另一方面，对双相谱系障碍的概念也有一些不同意见[8]，如BPSD的诊断标准尚不统一，其内涵如过宽可能使BPD扩大化，导致过多地使用心境稳定剂，妨碍发现同源性患者而影响生物学研究。

(四)对双相情感障碍混合性发作的新认识[2，9]

1．典型的混合性发作：DSM—IV所列出的混合性发作是以符合症状标准的躁狂与抑郁同时存在。然而，McElroy等则指出，这种典型的混合性发作在临床中少见，约占躁狂发作中的1／3，混合性发作的10％ ；Perugi等又发现，其病前多具有抑郁性气质。简言之，这是一种严重的混合性发作，常伴精神病性症状，治疗困难，恢复缓慢，预后差而自杀率高。

2． 抑郁性混合状态：Akiskal及Mallya、Koukopulos等报道，这是更为多见、较轻性的混合性

发作。表现为在双相抑郁或单相抑郁中伴有下列轻躁狂症状中的一至数项：即持续的烦躁和激惹、精神运动激越不安、思维奔逸、强烈性兴奋、表演样表现；此外，尚可有浮动性焦虑或惊恐发作等，并发现其病前多为情感旺盛气质。上述轻躁狂的各种表现，在BPII型抑郁的病程中可自发，或在抑郁症时经抗抑郁剂所促发。

三、加强对BPD临床研究的现实意义

我们从临床实践及研究的一些新发现中认识到，BPD具有高患病率、非常复杂的临床现象学、困难的识别过程、治疗的复杂性和特殊性、高自杀率(15％ 一18％)、患者不良的生活质量，以及个人和社会沉重负担等。为了改变BPD的临床现状，可从下面几个方面着手：

1．提高对BPD 的识别率：80年代以后的误诊主要表现在将BPD误诊为抑郁障碍，导致误治进而引起病情恶化的严重后果。虽然从追问或追踪观察去发现轻躁狂发作及抑郁性混合状态可以提高对BPII型的识别，但临床研究告诉我们，仅从临床现象学来识别BPD是远远不够的，必须对抑郁障碍患者进行BP家族史及病前人格气质的了解，以预测其可能为BPD的实质，从而提高识别率以避免误治。在研究中需要利用相关的测量工具，如家族史、人格气质等问卷及躁狂症状量表以提高研究质量；此外，对前述的各种软双相亚型尚需进行更多的临床验证工作。

2．优化BPD的临床治疗手段：20世纪90年代后期以来，国际上提出“双相障碍精神药物治疗规范化程序”来指导临床治疗。我国于2002年先后制定出“双相障碍防治指南”及“双相障碍诊疗指南”供临床医生使用。这些指南均是原则性指导。为要更好地发挥指南的临床作用，熟悉不断发展的心境稳定剂及第二代抗精神病药在BPD中应用的新知识很重要。

国际精神医学界关注BPD在临床中被忽视的现状。呼吁加强对BPD临床研究。这对我国精神医学发展更有意义，希望同样引起我们的关注。

参考文献:

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3. Wicki W ．Angst J．The Zurich Study．X．Hypomania in a 28一to 30一year—old coho~．Eur Arch Psychiatry Clin Neumsci，1991，240：339—348．
4. Akiskal HS，Maser JD，Zeller PJ，et a1．Switching from ‘unipolar’to bipo lar II． An 11-year prospective sludy of clinical and temperamental predictors in 559  atients． Arch Gen Psychiatry，1995，52：114—123．
5. Barrantes N， Colom F， Claridge． Temperament an d personality in bipo lar afecfive disorders． In： Viela E， ed． Biploar disorders clinical an d therapeutic  progress． Espana Spain： Medica · 195 ·Panamerican a S A．2002．2l7—24O．
6. Gershon ES， Harnovit J， Gumf JJ et a1． A family study of schizoaltective，bipolar I，bipo lar II，unipolar，an d normal control proban ds． Arch Ge n Psychiatry．1982．39：ll57．1l67．
7. Akiskal HS，Pinto O．111e evolving bipolar spectrum：prototypes I ．Il，III，an d 1V．Psychiatr Clin North Am，l999．22：5l7-534．
8. Maj M．The complexity of the relationship between bipolar disordel" and recurrent major depression．Medicographia，2003。25：3741．
9. Ge nzahz—Pinto A，Lalaguna B．Dysphoric mania．In：Vieta E，ed． Bipolar disorders clinical and therapeutic progress． Espana Spain：Medica Panaarericana S A．2002．83-90．

和和

春花秋实

好文章，加精鼓励。

hunhexiang

'这种典型的混合性发作在临床中少见，约占躁狂发作中的1／3',混合性发作的10％
这个是不是有点问题啊?因为躁狂发作的人显然比混合性发作的人多,比例却出现分别是三分之一和十分之一,应该是占躁狂发作中的十分之一,混合性发作中的三分之一更合理吧

hunhexiang

典型混合性发作占混合性躁狂的三分之一,占混合性发作(包括典型混合相,混合性躁狂相和混合性抑郁相)的十分之一就比较合理.

hunhexiang

那么就是混合性抑郁相占混合相的十分之六的样子了