喹硫平在心境障碍治疗中的应用

轻舟

上海市精神卫生中心精神科     王飚 江开达

心境障碍由于其症状的变化多而复杂,心境障碍的同时伴有精神病性症状,以及症状变化的突然性,给临床医生造成诊断和治疗上的困难,常因为处理不当而导致疾患的慢性化。如何识别心境障碍对诊断和治疗有着重要的影响。近年来,心境障碍的患病率逐年升高,尤其是抑郁症对家庭和社会将造成沉重的经济负担。      在心境障碍中,双相障碍的常用治疗药物为心境稳定剂包括碳酸锂及抗惊厥药丙戊酸盐、卡马西平等。锂盐是治疗躁狂发作的首选药物,但其起效慢,需要持续用药2~3周的时间才能显效,并且由于锂盐的治疗量和中毒量较接近,需要对血锂浓度进行监测。丙戊酸盐可能会引起严重的肝衰竭和胰腺炎;卡马西平也可能会导致血恶液质、致命的剥脱性皮炎等不良反应。另外,约超过30%的抑郁患者对通常的5-羟色胺能治疗无效。因此心境障碍的药物治疗仍不尽如人意,还需要寻找疗效更好、安全性更高的治疗药物。      如何选择一种合适的药物,来改善心境障碍患者的病痛,做到既安全又方便有效?对此人们做了很多探索。鉴于多种非典型抗精神病药物在临床上的疗效,以及不同于经典药物的药理作用,在欧美已有多种非典型抗精神病药物(AAP)被批准应用于双相障碍治疗中,而喹硫平则是目前唯一一个被FDA批准单药既可用于治疗双相躁狂急性发作,又可治疗双相抑郁急性发作的AAP。         喹硫平的药理机制      喹硫平与多种神经递质受体有相互作用1。在脑中,喹硫平对5-羟色胺(5-HT)受体有高亲和力,可拮抗5-HT2A受体和部分活化5-HT1A受体。AAP相关的5-HT2A受体下调已被证实对抗抑郁作用具有预测作用。5-HT1A受体活化后可以促进前额叶皮质细胞外多巴胺释放增加。      与其他AAP相比,喹硫平与多巴胺D2受体可快速解离,可减少引发心境障碍患者情感症状的可能性。喹硫平对α2肾上腺素能受体的高亲和力可使大鼠大脑皮质细胞外去甲肾上腺素浓度升高。有证据表明喹硫平在人血浆中的活性代谢产物-N-脱烃喹硫平(去甲喹硫平)对于去甲肾上腺素能转运体具有高亲和力和抑制作用。这一传统抗抑郁药物相同的共性,使喹硫平区别于其他AAP。      尽管初步证据显示喹硫平有几个其他的药效学靶点(如信号转导通路、内分泌和炎性系统),但这些药效学机制不可能介导急性症状的缓解,这些靶点可能对与喹硫平及其他AAP的长期效应更有意义。      喹硫平的临床前作用机制研究使其可应用于心境障碍的抗抑郁治疗。临床证据也已证实喹硫平是双相障碍的有效单药治疗药物。         喹硫平在双相心境障碍躁狂相中的使用      两项在美国、亚洲和欧洲进行的多中心、随机双盲、对照研究的汇总分析中2,403例双相I型障碍躁狂相患者使用喹硫平单药治疗12周,喹硫平的剂量在4天内从100 mg/d增至400 mg/d,根据疗效和耐受性,第五天可增加到600 mg,第六天可增加到800 mg,平均剂量约600 mg/d。结果显示与安慰剂相比,喹硫平组Young躁狂评定量表(YMRS)自基线起的变化在第4天有显著的统计学差异(分别为-3.5对-2.2; P<0.05),且双相症状得到广泛改善。喹硫平的耐受性好,不良反应多表现为嗜睡。另有研究也表明喹硫平单药治疗与锂盐作用相似但其耐受性和总有效性更好3。      喹硫平加用锂盐或丙戊酸盐可应用在治疗双相心境障碍躁狂相中,Sachs G4等在一项将喹硫平6天滴定至最大剂量800 mg/d,并加用锂盐(血锂浓度0.7-1.0 mEq/L)或双丙戊酸钠(浓度50~100 ug/ml)与单用锂盐/双丙戊酸钠(安慰剂组)比较的随机、双盲对照21天观察中发现,91例入组喹硫平组的患者中有56例(61.5%)完成试验,而100例入组安慰剂组中仅为49例(49%)。对于主要研究终点(第21天),喹硫平+锂盐/双丙戊酸钠组与安慰剂+锂盐/双丙戊酸钠组其YMRS的减分值存在明显差别(-13.76对-9.93P = 0.021)。喹硫平 + 锂盐/双丙戊酸钠组的有效率(YMRS评分≥50%)显著优于安慰剂+ 锂盐/双丙戊酸钠组 (54.3%对32.6%。P=0.005)。表明喹硫平合并锂盐/双丙戊酸钠比单用锂盐/双丙戊酸钠能更迅速、有效地控制躁狂症状。此外还发现,喹硫平 + 锂盐/双丙戊酸钠与单用锂盐/双丙戊酸钠相比较两组的不良反应发生率基本上没有显著差异。      喹硫平联合碳酸锂较利培酮联合碳酸锂治疗双相躁狂起效迅速,即治疗的第1周末就出现BRMS评分的明显下降,其有效率(43.33% ) 明显高于利培酮(26.67%) (P < 0.05)。其原因可能是喹硫平的镇静作用较利培酮强,控制兴奋激越、改善睡眠及缓解冲动的作用较利培酮明显之故。喹硫平和利培酮的不良反应均较少且轻,耐受性良好5。      无法耐受利培酮不良反应的患者换用喹硫平,3周后 YMRS与临床总体印象量表(CGI-S)分别减少了39.8%和40.0%,喹硫平的耐受性好、不良反应少,因此在其他新型抗精神病药物治疗出现困难时,可考虑换用喹硫平6。喹硫平也可用于心境障碍患者长期治疗,效果与传统心境稳定剂相似,治疗12个月,所有患者的简明精神病评定量表(BPRS)、CGI和汉密尔顿抑郁评定量表(HAM-D)评分均改善,不良反应小,依从性良好7。      Hartim进行的喹硫平快速滴定治疗研究中,在4天内喹硫平剂量从200 mg/d增至800 mg/d,大部分患者能耐受,且在第7天开始躁狂症状获得改善,仅有15%的患者在快速滴定后因药物的不良反应需要对药物剂量进行调整8。Chi-Un Pae等在韩国进行的喹硫平合用心境稳定剂快速滴定研究中也发现,快速滴定组与传统滴定组患者均耐受性良好,喹硫平快速滴定对于治疗急性双相障碍患者有益9。      喹硫平在中国患者中的疗效也得到证据支持。在155例中国住院患者中的研究表明10 ,喹硫平单药治疗的患者4天起效(YMRS评分P<0.001),第28天(主要研究终点)YMRS评分有显著的改善作用(-18.2P<0.001),下降幅度效果与锂盐相似,但是有效人数比例显著高于锂盐组(77.9%对59.7%; P=0.0132)。另有研究表明11,喹硫平合并碳酸锂或丙戊酸盐在治疗1周末的BRMS减分率优于单用碳酸锂或丙戊酸盐治疗,治疗6周的临床有效率(BRMS减分率≥50%)、痊愈率(BRMS<11)也显著高于对照组。因此在中国患者中喹硫平合并碳酸锂或丙戊酸盐治疗双相躁狂的疗效也比单用心境稳定剂好。         喹硫平单药治疗双相I型和II型抑郁      在双相障碍中,抑郁发作的次数3倍于轻躁狂和躁狂发作,其治疗难度也明显高于躁狂。自从AAP问世以来,已有许多文献报道其作为一种候选的心境稳定剂可用于双相障碍抑郁相的治疗。      BOLDER研究组12对542例双相Ⅰ型和Ⅱ型抑郁患者进行了8周的喹硫平或安慰剂治疗,从第一周起,300 mg/d或600 mg/d的喹硫平与安慰剂相比均能够显著改善MADRS评分,有效率(58.2%和57.6%对36.1%)和治愈率显著高于安慰剂组。在BOLDERII研究中13,Michael E等对筛选出的509例双相Ⅰ型和Ⅱ型患者分别用喹硫平或安慰剂治疗,8周后各组患者的MADRS以及HAM-D评分与第一周的评分比较都有显著的统计学意义,而喹硫平300 mg组、600 mg组与安慰剂组之间也有极显著差异(P值分别为0.001和0.01),喹硫平300 mg组其效应值为0.67,600 mg组效应值为0.51。      双相障碍的患者生活质量明显低于单相患者,其自杀率也明显偏高。Jean Endicott等在一项对双相I型和II型抑郁患者的研究中14,观察喹硫平对患者生活质量的影响,发现 喹硫平300 mg或600 mg在改善生活质量方面明显优于安慰剂组,并在治疗的第4周起即出现对生活质量的改善。         喹硫平治疗单相抑郁      大约有25%的抑郁症患者同时伴有精神病性症状,精神病性症状可出现在单相或双相障碍患者中且治疗困难、预后较差。为此对伴有精神病性症状的治疗是目前大家较为关注的问题。      采用喹硫平和西酞普兰对伴有精神病性症状的25例患者治疗发现15,HAM-D评分可从开始时的31.21±5.18降至六周后的13.25±10.87,BPRS从基线59.25±6.60降至35.25±15.60,患者的抑郁症状及精神病性症状均得到很大程度的改善。另外,一项4年的随访研究16表明,喹硫平联合帕罗西汀或文拉法辛治疗较帕罗西汀或文法拉辛单一治疗更有效。      对重性抑郁、合并焦虑及残留抑郁症状的的患者采用喹硫平或安慰剂治疗的研究结果也表明17, 8周后喹硫平组治疗的HAM-D和HAM-A总分变化显著高于安慰剂组,并且喹硫平起效迅速(1周),因此,喹硫平可以作为SSRI或文拉法辛治疗的增效剂。中国一项喹硫平合并氟西汀治疗重性抑郁障碍的对照研究也表明18,尽管HAM-D、HAM-A 评分均显著降低,喹硫平联合治疗的有效率优于氟西汀单药治疗(88%对67%,P<0. 05)。      难治性抑郁在临床上一直是一个令人头疼的问题,有人发现加用喹硫平对症状的改善有临床意义。Marina Sagud等对18例难治性抑郁症患者的回顾性研究发现19,使用抗抑郁剂治疗的同时,加用喹硫平治疗,4周后发现其焦虑因子评分明显下降,5周后抑郁症状的评分也明显下降,睡眠因子评分也在2周后得到改善。因此,喹硫平也具有抗抑郁和抗焦虑作用,治疗抑郁障碍安全性高疗效较好。         喹硫平的安全性和耐受性      作为一种抗精神病药物,其锥体束外症状(EPS)的发生率一直是人们所关心的,在安慰剂对照有关EPS发生率研究中发现20,单独使用喹硫平组与安慰剂组的EPS发生率没有显著差异(12.9%对13.1%);喹硫平 + 锂盐/双丙戊酸钠组与安慰剂组 + 锂盐/双丙戊酸钠组中EPS的发生率同样没有显著差异(21.4%对19.2%)。喹硫平对患者催乳素的影响与安慰剂相似,且治疗双相心境障碍急性发作不会引起转相。喹硫平的常见不良反应为镇静、嗜睡、乏力等,患者一般能够耐受,因此作者认为喹硫平在治疗中EPS的发生率与安慰剂组相当,使用较为安全。      综上所述,喹硫平在心境障碍的治疗中不失为一个安全可靠且有效的非典型抗精神病药物,能提高患者的生活质量,与传统的治疗相比较具有一定的优势。

轻舟

难治性抑郁的朋友，不妨联合喹硫平试试。

amily

我就是用奎硫平联合文拉法新治疗,而且曾经治好过,所以我很有信心.

湿地绿叶

我用奎硫平和丙戌酸镁，最后抑郁了！现在改用碳酸锂和乐友了。

kk660

吕欣

jet

喹硫平很好

yangp

有吃SSRI+抗精分药治疗强迫效果好的吗？