情感性心境障碍应该如何治疗？

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情感性心境障碍应该如何治疗？　　(一)治疗
　　1.经典治疗 情感障碍的治疗主要包括躯体治疗(含药物治疗和其他躯体治疗方法如电抽搐)和心理治疗两大类在相当多的情况下可将两种方法合并使用以获得更好的效果
　　(1)药物治疗：药物治疗的出现给情感障碍的治疗带来了十分乐观的前景目前对于抑郁和躁狂状态均可给予安全有效的药物治疗药物治疗不但为病人解除了痛苦有效地防止自杀这一悲剧事件的发生同时也明显减少了由于情感障碍给社会和家庭带来的沉重的负担恢复病人的工作生活能力对于不同诊断亚型的情感障碍其药物治疗方法也不同
　　①抑郁症(包括首发抑郁症和复发性抑郁症)：
　　A.三环抗抑郁药物：尽管MAOI的应用先于三环抗抑郁药但由于其严重的不良反应和安全性很差因而目前在我国已基本上停止使用第1个三环抗抑郁药丙米嗪的出现是继发现氯丙嗪的抗精神病作用之后在精神药理学上的又一项重大突破此后有许多其他三环抗抑郁药物问世包括叔胺类的丙米嗪阿米替林多塞平(多虑平)氯米帕明(氯丙米嗪)以及仲胺类的地昔帕明(去甲丙米嗪)去甲替林普罗替林等四环类的马普替林(麦普替林)在化学结构以及药理学特点上均与仲胺类相似可以将之归到一处一般的说叔胺类抗抑郁药对NE和5-HT再摄取均有阻断作用(氯米帕明主要作用于5-HT)而仲胺类则对NE再摄取具有选择性阻断作用临床应用中发现这类药物对于抑郁发作的疗效均在60%～70%经过4～6周的治疗其疗效较安慰剂高约一倍但其抗抑郁疗效均需要3～4周时间方能达到高峰在治疗初期疗效不显著时仍需对病人实施严格的监护以防止出现自杀行为另外叔胺族三环类药物具有较强的镇静催眠作用可望在治疗初期缓解抑郁症伴发的睡眠紊乱和焦虑烦躁症状
　　尽管三环类药物抗抑郁疗效肯定但其安全性较差过量时致死率较高在三环类药物广泛应用的时期不少抑郁症病人最终采用医生处方的这类药物服毒自杀其次这类药物的不良反应也较多主要表现为心血管毒性过度镇静抗胆碱能副作用体重增加以及导致记忆力和注意力一过性下降等由于这些原因加上这些药物起效慢而且需要每天多次给药因而致使病人的依从性很差不少病人长期接受亚治疗剂量或在尚未达到充分的疗程即中断治疗
　　B.新型抗抑郁药物：新型抗抑郁药物尤其是以氟西汀(fluoxetine)为代表的SSRIs的出现使抑郁症的治疗有了进一步改观氟西汀是于1995年进入我国市场的第1个SSRIS此后又陆续有帕罗西汀(paroxetine)舍曲林(sertraline)西酞普兰(citalopram)等上市这类药物的抗抑郁疗效与三环抗抑郁药相当起效时间也需要2～3周但由于其药理作用上的高选择性与传统药物相比其安全性和不良反应特性均有了显著提高使绝大多数病人均可能在门诊接受治疗而且对其工作生活能力影响很小每天1次的给药方案以及初始剂量等于治疗剂量的特性大大简化了治疗方案使越来越多的非精神科医生能够应用自如因而在精神科乃至综合医院门诊均得到了广泛应用
　　除SSRIs外其他新型抗抑郁药物还有米安色林(mianserin)曲唑酮(trazodone) 文法拉辛(万拉法新)吗氯贝胺(moclobemide)业已在我国上市而氟伏沙明(fluvoxamine) 安非他酮(丁胺苯丙酮)奈法唑酮(nefazodone)米氮平(米它扎品)腺苷蛋氨酸(ademetionine)阿莫沙平(amoxapine)圣.约翰草(St John’s wort)等有的已经或正在我国进行临床试验这些药物尽管药理作用部位和抗抑郁作用机制各不相同但均与NE和(或)5-HT系统有关其疗效和起效时间与三环类或SSRIs相当不良反应显著低于三环类药物与SSRIs类似
　　C.病人教育：由于抗抑郁药物均需要连续服用2～3周甚至更长的时间方能出现显著的临床进步而其不良反应的出现则可在服药后很快即可出现因此医生需要下工夫进行病人教育将这种药理学特点给病人加以解释进而提高其依从性应当告诉病人抑郁症的表现既有生物学的也有心理学因素的影响而药物治疗对这两方面都有作用病人不应完全依赖于药物仍应发挥其主观能动性因为这种药物的效果并非即时出现的即使一种药物经过1个疗程治疗效果不佳仍有其他治疗方法可供选择有的医生可能觉得服药后出现一定程度的不良反应反映了药物正在起作用因而是一种积极的现象但即使这种所谓积极的现象有时也需要同病人解释清楚比如SSRIs在起效之前可能会出现激越情绪增高胃肠道反应等症状应当告诉病人这种反应有时是不可避免的随着治疗时间的延长有可能逐渐减轻乃至消失采用三环类传统药物治疗时对这种不良反应的解释就更重要并且应让病人了解在服药过程中可能先出现睡眠的改善食欲的活跃然后是精力开始恢复而最后才是情绪的改善这种病人教育看似简单某些医生可能不屑去做但它与给特定的病人选用适宜的药物和剂量同样重要在不少病人中可能是治疗成功的关键
　　D.药物选择：由于目前市场上可供选用的抗抑郁药物繁多因此根据病情选用适当的药物就成为一个重要问题一个通用的原则是如果某个病人既往采用某种抗抑郁药治疗有效那么就有充分的理由再次选用假如病人的亲属也患有抑郁症并采用某种药物治疗有效也可以作为参考除此之外抗抑郁药的选择则主要是根据药物的不良反应特点这就需要考虑到药物本身所存在的导致不良反应的潜在危险及其严重程度(表7)


　　在这里SSRIs具有很好的优势已成为首选药物氟西汀是第1个成功上市的抗抑郁药物一直作为首选药物使用多数医生仍认为它是最有效的药物上表中所列的不良反应都是一过性的病人一般能够耐受不至于影响治疗SSRIs的一种较持久的不良反应为性功能障碍主要表现为性高潮延迟这些不良反应多与SSRIs造成的5-HT功能增强有关如果出现这些不良反应而需要换药可以考虑换用仲胺类三四环抗抑郁药物因为这类药物较少产生5-HT功能增强而且抗胆碱作用和其他不良反应也略轻如马普替林地昔帕明(去甲丙米嗪)去甲替林等据称大剂量文法拉辛(日剂量在300mg以上)抗抑郁起效可能较快因此对于重度而且自杀严重的病人可考虑选用由于其胃肠道以及困倦副作用较强不太适用于轻中度抑郁症安非他酮(丁胺苯丙酮)是一种DANE再摄取抑制剂其主要特点是一般不良反应较轻对性功能影响小但由于其对DA功能的促进作用不太适用于伴有精神病性症状的病人奈法唑酮是一种5-HT再摄取抑制剂和5-HT2受体拮抗剂它对性功能的影响低于SSRIs类药物而曲唑酮在化学结构上与奈法唑酮接近是5-HT再摄取抑制剂对NEDA再摄取均无作用该药还具有5-HT受体拮抗作用(5-HT1A5-HT1C5-HT2)而其一种活性代谢产物m-氯苯基哌嗪(mCPP)却是一种5-HT受体激动剂因此其药理作用机制较复杂曲唑酮同时具有α1-阻断和H1阻断作用在新型抗抑郁药物中其镇静催眠作用最强
　　E.抑郁症的生物学特征：抑郁症的某些生物学特征也可作为选择抗抑郁药物的参考依据有人采用抑郁症的生物学标志选择药物如采用24h尿中NE代谢产物MHPG排泄量的高低来选择用药尽管存在外周源性MHPG的影响尿MHPG的量仍能大致反应中枢NE活性尿MHPG排泄量低者可能存在中枢NE代谢的下降即NE功能的下降因此采用主要作用于NE功能的药物如马普替林地昔帕明(去甲丙米嗪)去甲替林等当尿中MHPG排泄量正常或升高时可能说明中枢NE功能正常或亢进因此采用主要作用于5-HT系统的药物如SSRIs或氯米帕明(氯丙米嗪)可能疗效较满意但由于NE与5-HT递质系统之间错综复杂的相互调节采用抗抑郁药长期治疗对5-HT和NE两种递质系统受体均会出现相同趋向的调节因此一般的说各种抗抑郁药对所谓NE型和5-HT型抑郁症均有效
　　F.不典型抑郁症：较一致的研究结果是MAOI对不典型抑郁症的疗效优于TCAs临床研究中所采用的MAOI主要是非选择性不可逆的MAOI如苯乙肼而属于新型可逆性单胺氧化酶A抑制剂(RIMAs)的吗氯贝胺是否也具有同样的特点尚待进一步研究
　　G.伴精神病性症状的抑郁症：此类病人单独使用抗抑郁药物或抗精神病药物疗效均不理想阿莫沙平是抗精神病药物洛沙平(loxapine)的代谢产物它同时具有5-HT再摄取阻断和DA受体阻断作用该药可能是惟一一个治疗伴精神病性症状的抑郁症有效的抗抑郁药最常采用的治疗方法是将抗抑郁药物与抗精神病药物联合应用常用的抗精神病药物有甲硫哒嗪氯普噻吨(泰尔登)舒必利等具有一定抗抑郁作用的抗精神病药物以及奋乃静等较为安全的药物在这种合并用药时应注意药物交互作用的潜在可能性某些安全性较差治疗剂量范围较窄的药物需要适当减少剂量另外电抽搐治疗的疗效可达86%也是可以考虑的一种选择由于安非他酮(丁胺苯丙酮)对DA再摄取具有轻度抑制作用可能导致精神病性症状的加重因此应当避免用于治疗伴精神病性症状的抑郁症病人
　　H.伴有焦虑症状的抑郁症：焦虑与抑郁的同病现象现在受到越来越多的重视这类病人多属于抑郁症伴发焦虑一般讲这类病人单用抗抑郁药物即使没有镇静催眠作用的药物如氟西汀等SSRIs治疗同样有效在抑郁改善的同时其伴随的焦虑也随之改善不需合并使用苯二氮卓类药物但少部分服用SSRIs的病人在服药早期会出现轻度烦躁失眠的不良反应因此应采用小的起始剂量如推荐治疗剂量的1/2甚至更小采用具有镇静作用的抗抑郁药物如阿米替林多塞平(多虑平)曲唑酮米安色林等可能会使焦虑失眠症状得到较快的改善但并不能缩短其抗抑郁疗效出现的时间对少数用SSRIs治疗出现焦虑失眠的患者可加用其他抗焦虑药物或小剂量抗精神病药物可使焦虑失眠症状得到较快的改善
　　I.躯体疾病伴发的抑郁症：综合医院的抑郁病人常伴发于各种躯体疾病尤其是慢性躯体疾病这类抑郁症状采用抗抑郁药物治疗是有效的需要注意的是应采用安全性较好的新型抗抑郁药物如SSRIs进行治疗此时需要注意两个问题：其一药物交互作用主要是SSRIS对P450酶系统的影响;其二治疗躯体疾病所用药物所具有的导致抑郁的作用即使疾病本身不会导致抑郁症状也应考虑由于长期疾病状态作为一种应激因素导致情感障碍的可能因此在治疗中应注意原发躯体疾病的治疗同时情感障碍的好转肯定会对躯体疾病的好转带来十分有利的条件有关内容参阅本书中有关“躯体疾病伴发精神障碍”的内容
　　J.更年期抑郁：常见于更年期的抑郁症多呈迁延病程并伴有多种自主神经功能紊乱焦虑激越失眠也多见采用SSRIs等新型药物治疗应考虑从低剂量开始逐渐增加剂量以进一步减少不良反应采用具有抗焦虑作用的药物或合并应用抗焦虑药同时合并应用激素类药物以调节内分泌的紊乱也是治疗成功的关键
　　K.药物的更迭和依从性：抗抑郁药治疗无效的主要原因来自剂量不足或疗程不够要判断一次抗抑郁治疗疗效需要采用足量足疗程的治疗抗抑郁药一般治疗剂量请参见本书“药物治疗”节只有当一种药物足量治疗4～6周后仍无效方可考虑换药采用血药浓度监测对TCAs的剂量调整可能有所帮助病人对治疗的依从性始终是治疗成功的关键最近有关抗抑郁药物依从性的研究发现门诊病人中半数以上多少存在依从性问题而且这种依从性问题随治疗时间的延长和来诊间隔的加宽而逐渐加重病人有取悦于医生的行为模式每次来诊前的数天内其服药比较有规律因此即使采用严格的血药浓度监测方法也不一定能够及时发现并完全避免这类问题由于病人服药不规律可能导致疗效下降也可能导致临床上无法预测无法判断的不良反应因此采用半衰期长服用简单的药物在门诊治疗中具有明显的优越性因为这类药物不易出现漏服即使偶尔漏服对疗效也不会有显著影响
　　L.难治性抑郁：难治性抑郁症的治疗选择是当前的研究热点之一人们探讨了各种方法包括以下几种选择：
　　a.治疗过程的考察：当一种抗抑郁药物疗效欠佳时首先应当考虑用药剂量和疗程是否充分病人是否遵医嘱服药如有条件监测血药浓度对于TCAs治疗尤其有帮助
　　b.换药：应首先考虑与既往用药作用机制不同的种类若采用SSRIs治疗无效可首先考虑换用NE再摄取抑制剂如马普替林去甲替林等;反之亦然
　　c.两种抗抑郁药的合用：临床上常见有医生将两种抗抑郁药物合并应用于一些单一用药治疗效果欠佳的病人在此种合并用药中应尽量避免将两种在药效动力学或作用机制上十分类似的药物合并应用如合用两种三环类药物或两种SSRIS比较可取的是将两种作用机制差异较大的药物合并应用如TCAs SSRIs或三环类 一种其他新型抗抑郁药有些研究发现这种合并应用对某些难治性抑郁症有效既往曾发现TCAs与MAOI合用对某些难治性抑郁有效但最近已不再提倡这种合并因为其不良反应大安全性也很差而SSRIs与经典的MAOI的合用则属于禁忌尽管临床观察中发现SSRIs与RIMAs的合用安全性没有重要问题但其疗效是否提高尚未确立
　　d.抗抑郁药合用锂盐：锂盐本身对于抑郁症的治疗有一定效果由于它的作用部位主要位于第二信使因此与现有抗抑郁药物可能具有协同作用不少临床试验证实加用碳酸锂的确可以使相当一部分单用抗抑郁药治疗无效的病人获得满意的治疗效果对于双相情感障碍病人加用碳酸锂尤为适当碳酸锂的日剂量为900～1200mg血浓度在0.6～0.8mEq/L较适宜值得一提的是在治疗伊始即合用碳酸锂和一种抗抑郁药并不一定能够增强疗效加用锂盐后一般7～14天可能出现疗效
　　e.抗抑郁药合用抗精神病药：抗精神病药物主要作用于DA系统同时有可能由于对CYP450酶的影响与抗抑郁药在药代动力学上产生交互作用达到疗效上协同的效果对于存在精神病性症状的抑郁症病人或精神分裂症合并的抑郁症状采用此种方法疗效更好常用药物有甲硫哒嗪奋乃静氯普噻吨(泰尔登)舒必利等
　　f.抗抑郁药合用甲状腺素制剂：一些抑郁症病人存在亚临床甲状腺功能低下加用T3或T4治疗可能有效即使没有此种情况的病人加用甲状腺素也有可能提高抗抑郁药的疗效既往研究中多采用碘塞罗宁(三碘甲状腺原氨酸)(T3)或甚至加用甲状腺素均有一定提高疗效的作用最近采用更多的是T3的左旋异构体liothyronine 25～50μg/d给药7～14天后有可能见效机制不明起效后应维持有效剂量至少2个月之后以缓慢的速度逐渐减量直至停用
　　g.电抽搐治疗：尽管人们对电抽搐治疗仍有不少顾虑但对于严重抑郁症以及难治性抑郁症它仍是最佳选择之一对于重度抑郁症电抽搐的疗效可达90%而且起效较快尤其适用于存在严重自杀危险的病人
　　最近采用双盲安慰剂对照试验初步发现采用氟西汀(40～60mg/d)与奥氮平(5～20mg/d)合并治疗难治性抑郁症有效率可达60%以上而奥氮平或氟西汀单用的疗效只有20%左右但由于病例数较少尚需进一步验证由于新型抗精神病药物具有5HT2a受体阻断作用而氯氮平和奥氮平同时对其他一些受体亚型也具有较强的药理活性可能给抗精神病药物与抗抑郁药合并治疗难治性抑郁症带来更广阔的前景有关这方面的研究也正在进行之中
　　M.预防复发：抑郁症的复发率较高研究指出首次抑郁发作恢复后约50%的病人可能在不久的将来再次出现抑郁发作因此对抑郁症复发的预防是一个重要环节也是临床治疗学上较难掌握的一环许多时程长达1年以上的临床研究确定长期抗抑郁药物的应用可以有效地预防抑郁症的复发但确定预防用药的长短是比较困难的WHO专家咨询组的建议是在首次抑郁症发作治愈后应预防用药至少6个月;在第2次发作痊愈后应预防用药2～3年;而出现第3次发作时应考虑终身服药预防复发但在临床实践中尚应根据病人的病情严重度工作及生活情况服药带来的不便等综合考虑其中病情严重度是一个重要的因素如果抑郁发作伴有明显的自杀倾向应考虑较长时间的维持治疗一般认为抑郁发作恢复后应至少维持用药6个月如果此次发作并非第1次应综合考虑既往发作情况当既往某次发作的病程超过6个月时维持用药时间应至少不短于既往发作的病程这主要是考虑预防抑郁症状的再燃即再次恶化而非另一次发作如果两次发作间隔时间少于2.5年时应考虑较长时间的维持治疗如5年维持治疗应尽量采用半衰期较长服用方便不良反应较小的抗抑郁药物采用低于临床治疗剂量的新型抗抑郁药作为预防用药的效果尚无肯定的研究资料验证但如果治疗剂量超过了最低有效剂量在预防用药时不妨将剂量减少到最低有效剂量
　　②双相情感障碍：双相情感障碍与抑郁症之间具有相当多的差异这种差异主要来自对其进行的家族遗传学研究生物学研究临床特点的研究以及病程和转归的研究在双相情感障碍的治疗中应特别注意不要加速由抑郁向躁狂状态或由躁狂向抑郁状态的转化因为这种转化可能会最终导致双相循环的加快使治疗更加棘手疗效也更差
　　A.心境图(mood charting)：对于双相情感障碍病人尤其是病程较长的病人应当画心境图来指导临床用药的选择心境图是在一条时间横轴上将各次心境障碍的发作采用向上或向下的曲线为代表画在上面向上的曲线代表躁狂向下的曲线代表抑郁曲线离时间横轴的距离代表心境障碍的程度在心境图上再采用各种带有标记的直线标示出药物治疗的品种剂量和时程如果必要可以将对心境障碍具有重要意义的生活事件在心境图上采用特定标记标识出来根据心境图及其上面的药物治疗标示医生可以十分明确的了解病人心境障碍的发作频度程度障碍发作与季节的关系药物治疗种类以及对某种特定治疗药物的反应可想而知这种心境图对于病程较长的反复发作病人的药物治疗选择具有非常重要的参考价值
　　B.镇静催眠药物的应用：在情绪稳定剂起效之前采用具有镇静催眠作用的苯二氮卓类药物可以达到改善睡眠进而改善与失眠有关的激动和不安症状有两种值得推荐使用氯硝西泮和劳拉西泮(罗拉)这两种药物均有注射制剂适用于不愿服药的病人另外氯硝西泮作用时间较长不需频繁给药而且其代谢不受酶诱导剂如卡马西平或酶抑制剂如帕罗西汀氟西汀的影响有研究发现曲唑酮有诱发双相快速循环的可能因此在双相障碍抑郁发作中不推荐使用
　　C.抑郁状态：双相情感障碍的抑郁发作可以采用抗抑郁药物治疗如三环类SSRIs以及其他新型抗抑郁药对抑郁发作本身抗抑郁药同样具有良好的效果但基本上所有的抗抑郁药物在双相障碍病人均可诱发躁狂而反复诱发的躁狂发作有可能使循环加速更为接近快速循环型障碍使治疗难度加大初步资料显示SSRIs诱发躁狂的可能性要小一些较三环类更适合用于双相障碍抑郁发作由于三环类药物存在显著的不良反应同时具有用于自杀的潜在危险因此目前一般主张将SSRIs类药物作为一线用药在双相情感障碍抑郁发作的治疗中氟西汀的应用受到一定的限制因为其半衰期较长停药后药理作用仍会持续相当长的时间一旦出现躁狂发作(无论是否由于药物引起)抗躁狂治疗的发动可能会存在一定的困难有资料显示双相障碍目前为抑郁者对锂盐的反应显著高于单相或重性抑郁患者与三环类疗效接近有些对抗抑郁药甚至锂盐反应差的病人采用抗癫痫药丙戊酸钠或卡马西平可以得到满意的效果
　　D.躁狂状态：目前用于躁狂状态的治疗的所谓情绪稳定剂包括锂盐以及抗癫痫药中的丙戊酸钠和卡马西平
　　a.锂盐：锂盐迄今仍是治疗躁狂状态的首选药物之一锂盐的最佳适应证典型或纯躁狂发作这些病人以心境高涨为主要症状伴有夸大活动增多睡眠需要减少等躁狂的典型行为表现对此类病人锂盐的有效率可达90%而对于混合性躁狂发作即以易激惹为主要症状同时伴有一些抑郁相关症状的发作锂盐治疗效果欠佳另外锂盐对于快速循环型病人每次发作时间较短的病人以及没有心境障碍家族史的病人疗效也不好在疗效理想的病人服用锂盐7～14天即开始起效但不少病人的疗效可能需要3～4周方能达到因此需要其他合并用药使病人能安全渡过这一起效延迟期如苯二氮卓类抗精神病药物等
　　b.丙戊酸钠：丙戊酸钠是美国FDA批准用于治疗双相障碍的药物许多研究显示该药对于急性躁狂发作病人的疗效与锂盐相同(Bowden et al1994)其疗效在用药第5天后开始出现躁狂的核心症状如心境高涨睡眠需要减少活动过多对治疗反应良好而伴随症状如言语加速判断力下降则改善稍差Bowden(1994)的研究还显示丙戊酸钠对混合性发作快速循环性发作病人的疗效与对纯躁狂发作的疗效接近丙戊酸钠可以采用20～30mg/kg的负荷剂量治疗有可能在13天内就出现部分疗效治疗安全有效血清浓度为45～110μg/ml
　　c.卡马西平：许多研究发现卡马西平是一种有效的抗躁狂药但对其疗效进行的双盲对照研究较少因此迄今该适应证尚未获得美国FDA的批准卡马西平对混合型躁狂发作疗效较好而对纯躁狂发作的疗效可能稍逊于锂盐与抗精神病药物相当对快速循环型病人的疗效不如对非快速循环型病人疗效好卡马西平是P450 3A4同工酶抑制剂其抑制作用在服药4～8周较为明显同时服用经此同工酶代谢的药物如阿普唑仑口服避孕药舍曲林氯氮平多种Ca2 通道拮抗剂等应注意适当调整剂量
　　d.Ca2 通道拮抗剂：曾有报道采用维拉帕米(异搏定)治疗躁狂发作有效但最近进行的对照研究显示其疗效不如锂盐(Walton et al1995)其原因可能是维拉帕米脂溶性差因而难于进入血脑屏障采用脂溶性较高的Ca2 通道拮抗剂如尼莫地平(nimodipine)或硝苯地平(nifedipine)可能会有较好的效果但尚缺乏临床试验证实
　　e.新型抗精神病药物：最近有研究显示不典型抗精神病药物氯氮平利培酮奥氮平治疗双相情感障碍有效而且后两种药物不良反应较少但其长期效果如何尚待进一步研究
　　f.药物选择：由于对丙戊酸盐抗躁狂疗效的确认躁狂发作治疗的药物选择应首先考虑锂盐和丙戊酸盐尤其是复合丙戊酸钠(一种丙戊酸与丙戊酸钠按1∶1配比制成的肠溶片剂)锂盐对于纯躁狂即以情感高涨为主征的发作以及既往采用锂盐治疗有效的病人可以首选而对于混合性发作快速循环性发作继发性躁狂发作伴有物质依赖的发作可以作为首选
　　E.维持治疗：双相障碍具有反复发作性因此在躁狂或抑郁发作之后应采用维持治疗锂盐对情感障碍复发的预防作用较安慰剂高2倍可以作为维持治疗选择其有效维持治疗血锂浓度应在0.8～1.0mEq/L左右低于0.6mEq/L效果不好锂盐安全性差不良反应颇多在长期维持治疗中应予注意每隔半年进行一次甲状腺功能检查是必要的因为锂盐具有导致甲状腺功能低下的倾向最近研究显示丙戊酸钠对双相情感障碍的维持治疗效果与锂盐相当而不良反应较少对于先证为纯躁狂发作混合型发作循环型发作患者疗效较好而对先证为抑郁发作者效果较差(Lambert和Venaud1995Bowden1998)卡马西平维持治疗研究较少结果也不尽一致其效果总的不如锂盐尚待进一步研究至于维持治疗的时程仍需综合考虑服药的好处和劣势单考虑对复发的预防作用服用时间自然应是尽量的拉长尤其是对于复发次数多间隔时间短的病人
　　(2)心理治疗：有关心理治疗尤其是对抑郁症的心理治疗参见本书“心理治疗”一章中的相关内容
　　2.抗抑郁药临床应用的进展 传统的抗抑郁药主要有两大类即三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
　　(1)传统抗抑郁药：
　　①MAOI：MAOI也是较早应用于临床的一类抗抑郁药通过抑制MAO减少单胺神经递质的降解增强中枢神经系统单胺神经递质的功能由于这类药物不良反应较多临床应用受到限制近几年研制出选择性A-MAOI药物不良反应明显轻于无选择性的MAOI代表药物为吗氯贝胺吗氯贝胺口服易吸收达峰时间为1～2h消除半衰期为1～2h该药已用于临床多年证实其抗抑郁作用与TCA相似也用于治疗焦虑症心境恶劣及惊恐症等MAOI不能与SSRIs同时应用两药的使用间隔时间至少为2周
　　②三环类抗抑郁药(TCA)：TCA主要包括丙米嗪阿米替林多塞平氯米帕明等TCA为脂溶性口服后从胃肠道吸收好存在首过效应有50%～60%的药物进入体循环TCA在体内的代谢途径广泛在肝内进行生物转化为羟化或脱甲基作用一般通过肾脏排泄
　　TCA为较早应用于临床的去甲肾上腺素及5-HT功能增强剂用于治疗抑郁症被认为是一类经典而有效的抗抑郁剂在新型抗抑郁药未应用于临床之前TCA常被作为一线抗抑郁药该类药物引起的不良反应涉及面广程度重过量时易中毒致死而且患者对药物的耐受性及依从性差TCA的药理作用及其引起的临床效应详见表8

　　

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氯米帕明是为美国FDA批准的治疗强迫症的药物但在许多国家同时用作抗抑郁药该药对5-HT再摄取的抑制并非是其惟一的作用机制其代谢产物对去甲肾上腺素的再摄取也有抑制作用其抗抑郁作用可能是两种作用的共同结果通过多项临床试验发现氯米帕明对抑郁症的治疗疗效与标准的TCA相当其不良反应也相似其去甲基代谢产物血药浓度与原型药相当

　　(2)SSRIs：

　　①作用机制：目前在临床上应用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)共有5种即氟西汀(Fluoxetine)舍曲林(Sertraline)帕罗西汀(Paroxetine)西酞普兰(Citalopram)及氟伏沙明(Fluvoxamine)

　　SSRIs的作用机制与传统的抗抑郁药不同主要通过选择性抑制神经元突触前膜5-HT泵对5-HT的再摄取从而增加突触间隙5-HT的浓度增强5-HT系统功能起到抗抑郁作用SSRIs安全性高不良反应少

　　②临床应用：5种SSRIs均具有明确的抗抑郁作用同时不良反应明显比TCA少而轻已被作为治疗各型抑郁症的一线药物在治疗抑郁症中SSRIs具有一些共同特征：

　　A.剂量-效应曲线平坦在常规治疗量可取得较满意疗效此时若继续增加剂量疗效的增加并不与之成正比;相反由于高剂量药物引起的不良反应酷似抑郁症状反使有效率降低;而且SSRIs起效需一定时间初期即用高剂量会使患者因不良反应大疗效差而中断治疗氟西汀及帕罗西汀通常最小有效剂量为20mg/d舍曲林及氟伏沙明为50mg/d西酞普兰为40mg/d

　　B.在通常的有效剂量时抗抑郁疗效相当

　　C.用维持量预防复发时疗效相似1年的随访研究发现维持治疗时的复发率较安慰剂约低30%

　　D.在通常最小有效剂量时各种SSRIs对70%～80%血小板摄取泵产生抑制作用反映出各种SSRIs在治疗量时可抑制中枢神经系统60%～80%的5-HT摄取

　　E.和TCA相比不良反应较温和另外SSRIs对强迫症焦虑症慢性疼痛神经性厌食等均有一定疗效

　　③安全性：SSRIs的治疗指数大即使患者过量服用也不会出现严重的毒性反应如心律失常血压异常癫痫发作昏迷及呼吸抑制等SSRIs与其他药物的相互作用所致危险性小但与MAOI合用时可产生5-HT综合征由于SSRIs抑制5-HT再摄取MAOI抑制5-HT的降解两者合用时具有协同作用造成生理功能的严重失调可出现高热多汗胃肠窘迫精神状况改变意识障碍肌阵挛等症状由于MAOI作用时间长此综合征的危险性大持续时间长如合用的SSRIs消除半衰期长两者的协同作用可致死因此在MAOI停药2周后方可用SSRIs反之亦然

　　SSRIs的不良反应的严重程度与剂量相关在治疗剂量时不良反应小耐受性好治疗中断的发生率低SSRIs可产生各种性功能障碍包括性感缺乏和性欲减退在常规剂量时各种SSRIs产生的性功能障碍基本一致值得注意的是SSRIs产生的许多与剂量相关的不良反应可被误认为抑郁症状包括紧张不安易激惹焦虑嗜睡或日间疲劳感厌食疲惫性功能障碍等这提示以下两个问题：①高剂量时SSRIs的有效率反而会降低;②由于药物蓄积是逐步进行的在治疗一段时间后才出现上述症状临床上很可能被误认为药物失去疗效此时正确的处理方法是减少药物剂量而非增加药物剂量故临床医师应尽量使用最小的有效剂量

　　多年来用TCA治疗时必须从小剂量开始经逐步滴定才能达到有效治疗量这主要是为了给患者一个适应各种不良反应的过程SSRIs在大多数患者中无须剂量滴定可直接使用治疗剂量而且不需要常规进行治疗药物监测

　　④各种SSRIs的药代动力学差异及其临床意义

　　A.蛋白结合率：氟西汀帕罗西汀和舍曲林与蛋白的结合率高(>95%)而西酞普兰和氟伏沙明的蛋白结合率相对较低(分别为50%和77%)但SSRIs主要与α-酸性糖蛋白结合且结合力弱与蛋白结合率高的药物合用时一般不增加这些药物的游离血浓度因此无显著的临床意义

　　B.代谢：在SSRIs的代谢中CYP酶系起重要作用酶系的分类见表9



　　CYP酶的第1部分数字为家系分类编码同一家系的酶至少有40%的氨基酸序列相同第2部分字母进一步将CYP酶分成各个亚系同一亚系的酶至少有55%的氨基酸序列相同最后一部分数字代表编码特定酶的基因

　　所有SSRIs在代谢过程中必须经过氧化代谢不同的CYP酶参与不同SSRIs的代谢SSRIs与CYP酶是相互作用的对CYP酶的抑制作用是这类药物的显著特点之一见表10



　　由于SSRIs应用范围广治疗时间长常用于伴有其他躯体疾病的患者故此抑制作用有重要临床意义CYP 1A2主要受氟伏沙明抑制故由此酶进行生物转化的药物其清除受氟伏沙明影响例如氟戊沙明与某些TCA(如氯米帕明)合用可增加后者的血药浓度还可使茶碱和氯氮平的血药浓度升高地西泮在低浓度时主要由CYP 2C19代谢氟伏沙明(平均剂量为112mg/d)可使其清除率从0.4mg/(kg min)降至0.14mg/(kg min)并使消除半衰期延长

　　由于许多药物的代谢都依赖CYP 2D6因此有关该酶与SSRIs之间关系的研究较透彻在研究SSRIs对CYP 2D6功能的影响时地昔帕明常被用作标准底物常规剂量时氟西汀(20mg/d)使地昔帕明的血药浓度升高380%～640%帕罗西汀(20mg/d)为327%～421%西酞普兰(40mg/d)为47%舍曲林(50mg/d)为37%氟伏沙明(100mg/d)为14%因此在5种SSRIs中仅氟西汀及帕罗西汀在常规剂量时对CYP 2D6有明显的抑制作用舍曲林在较高剂量(150mg/d)时对CYP 2D6有较强的抑制作用(使地昔帕明血药浓度升高54%～70%)尚需注意的是除了氟伏沙明外其他4种SSRIs的代谢产物对CYP 2D6也有抑制作用但在常规临床治疗中只有氟西汀达到了足以抑制此酶的浓度因此在停用氟西汀后由于其代谢产物半衰期长达1周药物相互作用的危险性将持续数周

　　在研究CYP 3A3/4与SSRIs关系时常采用阿普唑仑作为标准底物体外研究显示氟伏沙明和去甲基氟西汀对此酶的抑制作用最强舍曲林及帕罗西汀次之氟西汀作用最弱氟伏沙明可使阿普唑仑的血药浓度升高1倍清除率降低55%;用氟西汀60mg/d4天后阿普唑仑血药浓度升高33%一般来说轻度抑制(20%～50%)时大多数时间在临床上不会产生明显的药物相互作用由于酶受抑制后药物清除率降低产生明显药物相互作用的可能性及其严重性随酶受抑制程度的增加而增加

　　药物的活性代谢产物对疗效及安全性产生影响因此临床用药需考虑该因素这里所谓的“活性”是指代谢产物对5-HT再摄取泵及CYP酶有作用氟西汀的代谢产物去甲基氟西汀对5-HT再摄取泵的抑制作用甚至比氟西汀强选择性高对CYP 2D6的抑制作用与氟西汀相当或略强一点对CYP 3A3/4的抑制作用明显比氟西汀强因此去甲基氟西汀有着重要临床意义一方面它对5-HT再摄取泵的抑制作用可增加抗抑郁效应使临床效应的持续时间延长(因为其半衰期更长);另一方面它对CYP 3A3/4和CYP 2D6的抑制可使药物相互作用在停药后一段时间内仍然存在舍曲林的代谢产物去甲基舍曲林对5-HT再摄取泵的抑制作用是舍曲林的1/10～1/25在临床常规剂量时其浓度仅为原型药的1/5所以在大多数情况下无明显的临床意义但它对CYP酶的作用和舍曲林一样强而半衰期比舍曲林长(62～104h)因此可使临床效应的持续时间延长其他SSRIs没有足以产生临床影响的活性代谢产物

　　C.药代动力学模式：西酞普兰和舍曲林的药代动力学模式为线性即药物浓度的变化与剂量的变化成正比因此西酞普兰和舍曲林的疗效与剂量成正比但当舍曲林剂量达200mg/d时绝大多数5-HT再摄取泵已被抑制此时继续增加剂量不仅不能加强疗效相反会加大药物不良反应氟伏沙明氟西汀和帕罗西汀的药代动力学模式为非线性分次给药的半衰期明显长于单次给药状态血药浓度变化与剂量的变化不成比例因此在临床上单纯增加这3种药物的剂量并不能使疗效相应增强

　　D.消除半衰期：在5种SSRIs中氟伏沙明的消除半衰期最短为15～22h因此临床上一般每天用药2次西酞普兰帕罗西汀及舍曲林的消除半衰期均为24h左右一般每天用药1次但帕罗西汀的半衰期与血药浓度有关单次给药20mg其半衰期仅为10h只有持续每天20mg给药时其半衰期才达到20h这是因为帕罗西汀自身抑制了CYP 2D6的缘故氟西汀的消除半衰期最长为2～4天其活性代谢产物去甲基氟西汀的长达7～15天所以即使每周给药1次仍可达稳态血药浓度需强调的是氟西汀及其代谢产物的消除半衰期长清除慢在停用氟西汀后要间隔较长一段时间后才能使用MAOI

　　E.年龄性别及躯体疾病对SSRIs代谢的影响：健康老年人(65岁以上)与健康年轻人对各种SSRIs的清除是有差异的西酞普兰帕罗西汀及氟西汀加去甲基氟西汀在老年人中的血药浓度比年轻人高近100%氟伏沙明的代谢很少受年龄影响而男性的血药浓度比女性低40%～50%低剂量时尤为明显年龄及性别对舍曲林也有影响老年女性的血药浓度比年轻男性高35%～40%

　　肝功能明显受损的患者可出现药物蓄积的情况在单剂量研究中SSRIs在肝硬化患者体内的消除半衰期约为正常人的2倍肾功能减退可导致有药理活性的极性代谢产物蓄积使患者对药物的反应明显改变左心室功能减退可使肝肾动脉血流减少从而影响药物清除

　　(3)选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂：瑞波西汀(Reboxetine)是第1种去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)该药通过抑制神经元突触前膜去甲肾上腺素再摄取增强中枢神经系统去甲肾上腺素功能从而发挥抗抑郁作用尽管去甲肾上腺素和5-HT调节情绪的作用有重叠但5-HT及去甲肾上腺素缺乏所致的症状群不完全相同不是所有的抑郁症患者都对SSRIs或者NRI有效部分患者对SSRIs有效但未得到完全缓解尚残留因去甲肾上腺素功能缺损所致的症状即为残留情感淡漠效应5-HT能抗抑郁药对5-HT缺乏的症状群(例如与抑郁有关的焦虑惊恐恐惧创伤后应激障碍强迫症状或饮食障碍)疗效较好而去甲肾上腺素能抗抑郁药则对去甲肾上腺素缺乏所致症状群(例如疲乏情感淡漠认知障碍尤其是注意缺损信息处理减慢操作记忆缺损精神运动性迟滞等)可能具有更好的疗效NRI的出现无疑是对SSRIs疗效的一种有力补充

　　虽然有关该药的临床资料有限但已有临床研究表明瑞波西汀治疗抑郁症的疗效相当于TCA或SSRIs值得一提的是它有利于提高患者社会功能及临床治愈率总之瑞波西汀对重性抑郁用其他抗抑郁药治疗无效的患者疗效较好而且瑞波西汀可被作为5-HT能药物治疗难治病例的辅助药物

　　NRI对去甲肾上腺素再摄取泵的抑制作用既直接与抗抑郁作用有关同时也与其不良反应密不可分从蓝斑投射至额叶皮质的去甲肾上腺素能神经元的作用与其治疗作用有关突触后β1受体为调节抗抑郁作用的关键受体NRI在认知方面的作用可能与由蓝斑投射至额叶皮质的其他区域去甲肾上腺素能神经元调节有关可能通过α2受体而作用;而NRI对情感淡漠疲乏精神运动迟滞的作用可能与蓝斑至边缘系统的通路调节有关

　　NRI所致的不良反应可引起震颤血压心率改变口干便秘等症状瑞波西汀的消除半衰期约为12h常用剂量为4～8mg/d

　　(4)去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂：代表药物为盐酸安非他酮(Bupropion Hydrochloride)一般认为它的作用机制主要为抑制去甲肾上腺素多巴胺的再摄取在大鼠强迫游泳试验中盐酸安非他酮腹腔注射的ED50为10mg/kg与丙米嗪(ED50为10mg/kg)阿米替林(ED50为12mg/kg)的作用相似

　　盐酸安非他酮普通片口服后吸收很快2h内可达峰浓度哺乳期妇女不应服用盐酸安非他酮该药在人体广泛被代谢只有不到1%的药物以原型药存在

　　盐酸安非他酮缓释片平均半衰期约21h分布相平均半衰期为3～4h该药的常用治疗剂量为150～450mg/d

　　现有的临床研究显示盐酸安非他酮的抗抑郁作用与TCA及SSRIs相当而且该药较少引起患者体重增加及性功能障碍另外盐酸安非他酮还被作为一种有效的戒烟药 盐酸安非他酮常见的不良反应为食欲减退口干多汗耳鸣震颤激越失眠等需注意该药可诱发癫痫

　　(5)5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂：5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),为既抑制5-HT的再摄取又抑制去甲肾上腺素的再摄取具有双重作用SNRI的代表药物为文拉法辛(Venlafaxine)文拉法辛的剂量—效应曲线较陡即在较高剂量时其疗效明显增加从药理学角度来说较低剂量时药物对5-HT的再摄取抑制作用明显较高剂量时对5-HT及去甲肾上腺素的再摄取作用均较强对DA的再摄取也有轻微的作用使抗抑郁疗效也可能增加当治疗剂量达225mg/d时其抗抑郁作用可能比SSRIs好该药的起效时间较快治疗抑郁伴发的焦虑效果良好文拉法辛与TCASSRIs等抗抑郁药比较它们的抗抑郁作用相当常释制剂的不良反应率见表11



　　缓释制剂的不良反应少于常释制剂需注意有人认为用文拉法辛治疗后可能出现躁狂症或轻躁狂

　　文拉法辛口服后主要从胃肠道吸收有首过效应达峰时间约为1.7h血浆蛋白结合率低文拉法辛及代谢产物ODV的消除分别为5土2h及11土2h药物在肝脏广泛代谢主要经肾脏排泄文拉法辛常释制剂治疗抑郁症的常用剂量为75～225mg/d最高不超过375mg/d一般2～3次/d缓释制剂的常用治疗剂量为75～150mg/d最高不超过225mg/d1次/d

　　由于文拉法辛兼有SSRIs及TCAMAOI的优点故该药具有一些优势：①剂量一效应曲线较陡当剂量较高时疗效可能会增加;②抗抑郁作用起效快;③具有抗焦虑作用;④治疗住院的严重抑郁症疗效好;⑤对CYP2天6酶的作用小;⑥可能获得更高的临床治愈率它的不足之处在于高剂量时可引起血压升高在使用时需逐渐增加剂量不如SSRIs方便SNRI类新药还包括Milnacipran和Duloxetine

　　(6)去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药：去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)类的代表药物为米氮平(Mirtazapine)米氮平的主要作用机制为拮抗突触前α2自身受体及突触前α2异质受体而增加去甲肾上腺素5-HT水平加强去甲肾上腺素能及5-HT能的神经功能同时特异性阻滞5-HT2A5-HT2C及5-HT3受体对组胺受体H1也有一定程度的拮抗作用这与其具有抗焦虑镇静作用及避免焦虑恶心性功能障碍等不良反应有关根据其药理作用机制米氮平也具有双重作用的特点米氮平对外周肾上腺素能神经α1受体有中等程度的拮抗作用这与该药有时引起体位性低血压有关

　　米氮平口服吸收快达峰时间约为2h药物消除半衰期为20～40h血浆蛋白结合率约为85%已有多项临床研究比较米氮平与TCASSRIs等的疗效总体来说米氮平的抗抑郁作用与TCA及SSRIs相当在一项比较米氮平(15～60mg/d)及西酞普兰(20～60mg/d)的研究中两种药物均显示了良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用而米氮平的起效时间更快对睡眠障碍的改善更明显在观察米氮平与阿米替林长期治疗(20周)的临床研究中米氮平组的复发率显著低于阿米替林组除此以外米氮平还用于治疗惊恐障碍广泛性焦虑症及其他焦虑障碍米氮平常用剂量为15～45mg/d应用米氮平时常见的不良反应为嗜睡头晕食欲增加体重增加口干血清ALT升高等NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药但需进一步积累临床资料

　　(7)5-HT2受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂：5-HT再摄取抑制剂(SSRI)的代表药物为奈法唑酮(Nefazodone)及曲唑酮(Trazodone)SSRI是一种5-HT增强剂作用机制较独特主要通过对5-HT2受体拮抗作用和对5-HT再摄取的抑制作用最终促进5-HT1a受体调控的神经递质传递奈法唑酮口服后吸收快而完全达峰时间约为1h首过效应明显消除半衰期为2～4h与血浆蛋白结合率高分布容积为0.22L～0.87L/kg奈法唑酮及其活性代谢产物羟化尼法唑酮(Hydronefazodone)呈非线性药动学奈法唑酮广泛被代谢不到1%的药物以原型药从肾脏排泄

　　该药对单相抑郁及双相抑郁均有效疗效与TCA及SSRIs相当奈法唑酮在改善抑郁症核心症状方面的作用与丙米嗪相当有报道奈法唑酮组(100～500mg/d)治疗的有效率为66%丙米嗪组(50～250mg/d)的有效率为58%当与SSRIs比较时奈法唑酮的抗抑郁作用与氟西汀帕罗西汀及舍曲林相当同时显示奈法唑酮在改善抑郁伴发的焦虑失眠及性欲下降等症状方面具有一定的优势另外该药也适用于抑郁症的维持治疗及老年期抑郁症与其他抗抑郁药相比其优势包括：①剂量一效应曲线较陡;②不良反应少而轻;③抗焦虑作用起效快;④不会引起血压升高;⑤较少引起性功能障碍其不足之处在于该药需2次/d用药对CYP3A3/4的抑制作用明显引起药物相互作用的可能性大常见的不良反应为恶心便秘嗜睡头晕口干视力模糊体位性低血压等起始剂量为200mg/d治疗剂量为300～600mg/d2次/d

　　曲唑酮是一种相对选择性SARI对去甲肾上腺素再摄取的抑制作用较弱该药已应用于临床多年其抗抑郁及镇静作用明显同时具有抗焦虑作用对性功能影响少(甚至能治疗男性勃起不能)曲唑酮口服易吸收达峰时间为1～2h消除半衰期为5～9h血浆蛋白结合率为89%～95%适用于老年患者及伴有焦虑及失眠的患者但需注意用药早期可能发生直立性低血压常用治疗剂量为100～300mg/d

　　(8)神经肽类抗抑郁药：

　　A.P物质受体拮抗剂：神经激肽(NK)受体亚型NK1受体拮抗剂被认为是一种有潜力的抗抑郁药给大鼠短期或较长时间用NK1受体拮抗剂后能显著增加背缝核5-HT神经元的自发性放电而且与5-HT1a自身受体反应的减弱有关这种作用与抗抑郁药相似提示NK1受体拮抗剂通过增强对前脑5-HT受体的激活而发挥缓解焦虑及抑郁的作用

　　RP67580为NK1受体拮抗剂动物研究显示给小鼠短期投予RP67580后5-HT神经放电显著增加表明5-HT传递功能增强这与多数抗抑郁药的作用相似另一方面给小鼠投予PR67580后能明显缓解焦虑及与紧张有关的反应而且小鼠这些行为改变与5-HT神经放电的增加相关然而这需要进一步研究长期用药的作用

　　SR48968是选择性NK2受体拮抗剂有关其电生理生化及行为学等方面的研究均显示该拮抗剂具有抗抑郁作用当给动物投予SR48968(0.3～10mg/kg腹腔注射)会出现抗抑郁剂样作用可以减少大鼠及小鼠强制性游泳实验的固定性;也会减少猪崽因与母猪分离而引起的叫声(vocalizations)后一种的作用提示该拮抗剂与应激引起的P物质(SP)释放减少有关它能减少因幼崽与母猪分离后引起的杏仁核中显示NK1受体作用的神经元增加另外给大鼠重复用SR48968(1mg/kg腹腔注射21天)可增加其海马部位cAMP反应结合蛋白的mRNA当给动物予以强烈的应激或脑室内注射促皮质素释放因子(CRF)时可引起蓝斑神经元放电及前额叶皮质去甲肾上腺素的释放投予SR48968(0.3～1mg/kg腹腔注射)后可减少动物的这种作用另外发现SR48968(1mg/kg腹腔注射)能阻滞由NK2受体激动剂神经激肽A(Neurokinin A)引起的皮质去甲肾上腺素释放这结果提示拮抗NK2受体与抑郁及CRF相关障碍的治疗机制有关

　　MK-0869及“化合物A”均是NK1受体拮抗剂在一项随机双盲安慰剂对照的“化合物A”治疗门诊抑郁症的临床研究中研究组66例安慰剂组62例治疗观察6周结果显示研究组HAMD总分下降10.7分安慰剂组下降7.8分两组比较差异有统计学意义(P<0.009)而且在整个研究过程中未出现严重不良反应性功能障碍的发生情况与安慰剂相似

　　B.神经肽Y受体激动剂及拮抗剂：通过小鼠强制性游泳实验来筛选神经肽Y(NPY)受体激动剂及拮抗剂的抗抑郁作用在小鼠脑室内注射NPYNPYY1受体激动剂NPYY2受体激动剂NPYY1受体拮抗剂BIBP3226及BIBO3304NPYY2受体拮抗剂BIIE0246注射剂量为0.03～3nmol结果发现NPYNPYY1受体激动剂和Y2受体拮抗剂BIIE0246能明显减少小鼠固定时间并与剂量有依存关系而Y2受体激动剂Y1拮抗剂BIBP3226及BIB03304没有这样的作用当先给小鼠投予BIBO3304或BIBP3226能明显阻断NPY的抗固定作用同时发现BIIE0246能增加小鼠的水平移动上述研究表明NPY具有抗抑郁作用而且可能主要通过Y1受体发挥此作用

　　C.CRF受体拮抗剂：直接给动物的中枢神经系统投予CRF受体拮抗剂可阻止因应激引起的行为反应由此CRF受体拮抗剂被认为具有抗抑郁及焦虑的作用已有研究提示CRF1受体拮抗剂可用于治疗抑郁及焦虑

　　CRA1000及CRA1001均为非肽类的CRF1受体拮抗剂它们对CRF1受体的IC50分别为20.6nmol及22.3nmolCRA1000和CRA1001可以减少小鼠因应激引起的行为反应嗅球损伤的大鼠会出现情绪反应(emotional responses)增加给大鼠投予CRA1000或CRA1001后损伤嗅球大鼠的情绪反应显著减少当给大鼠投予CRF后可致蓝斑神经元放电增加然后再给大鼠投予CRA1000或CRA1001可明显抑制这些作用用较高剂量CRA1000时可产生抗抑郁样及抗焦虑样作用

　　D.其他肽类抗抑郁药：INN00835(Netamiftide)化学结构为4-fluoro-L-phenylalanyl-trans-4-hydroxy-L-prolyl-L-arginylglycyl-L-tr-yptophanamide ditrifluoroacetate是一种新型的抗抑郁药属于肽类目前处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段在一项双盲安慰剂对照的研究中共有55例抑郁症患者分3组：第1组22例用INN00835治疗10天;第2组11例先用INN00835治疗5天后用安慰剂5天;第3组22例只用安慰剂10天INN00835均皮下注射固定剂量为18mg/d采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)Montgomery-Asberg抑郁量表及Carroll抑郁自评量表等量表评定疗效结果发现药物浓度与疗效相关当平均峰浓度(Cmax)≥45.7ng/ml时有效率为89%;而Cmax<45.7ng/ml时有效率为40%起效时间在用药后48h内约治疗1周时疗效最显著并且其疗效可持续4周未发现明显不良反应Feighner等(2001)的临床研究也证实INN00835具有肯定的抗抑郁作用根据疗效及安全性的结果可以认为INN00835是一种起效快安全性高有潜力的抗抑郁药

　　另外还有一些作用于HPA轴可能也具有潜力的抗抑郁药处于临床研发阶段例如退黑激素受体激动及选择性5-HT2c受体拮抗剂(melatonin agonist and selective 5-HT2c antagonistMASSA)它能通过重新调整人体生物钟发挥抗抑郁作用选择性糖皮质激素受体拮抗剂(selective glucocorticoid receptor antagonist)也是正在研究的一种新型的抗抑郁药它通过对受体的选择性拮抗作用调节糖皮质激素及HPA轴的功能发挥抗抑郁作用

　　综上所述作用于神经肽受体或肽类的新型抗抑郁药已初见端倪这类药物的研发有利于进一步探索抑郁症的病理机制有利于更好更广泛地治疗抑郁然而这类药物仅处于动物研究及小范围临床研究阶段尚需大量的临床研究以证明其治疗抑郁的疗效及安全性

　　(9)其他抗抑郁药：其他抗抑郁药包括噻奈普汀及草药等噻奈普汀的作用机制不同于其他抗抑郁药该药增加5-HT能神经突触前膜5-HT的再摄取增加海马锥体细胞的放电还可抑制由应激引起的下丘脑—垂体—肾上腺轴的激活噻奈普汀已应用于临床多年有多项临床研究表明它具有明确的抗抑郁作用在与丙米嗪氟西汀等的双盲对照研究中噻奈普汀的疗效与这些药物相当