精神药物治疗

逝去的时光2009

精神药物治疗

第一节 概述
精神疾病的药物治疗经历了漫长的发展过程，直到本世纪才有了较大发展，20世纪50年代氯丙嗪的问世奠定了精神病药 物治疗的基础，并且产生了一门新兴的学科——精神药理学。氯丙嗪具有强烈的镇静作用，首先被应用于外科手术前的辅助麻醉，后来发现能治疗精神异常，便开始 用于精神科治疗精神疾病。现在，氯丙嗪仍是精神科最常用的药物之一。早期抗抑郁、抗精神病和情感稳定作用的药物多是在偶然观察中发现的，随着对这些物质作 用机制的研究，对情感和认知的认识，及对精神疾病本身认识的不断深入，精神药理学作为一个涉及神经生理学、解剖学、生物化学等多学科的崭新领域，近十多年 来得以长足发展，是临床医药学领域中发展最为迅速、最活跃的学科之一，品种繁多、结构各异的各种新的精神药物正在不断开发上市。80年代新一代非典型抗精 神病药物的开发和推出，使精神疾病的治疗又迈上了新台阶。如今的精神药物，已能根据靶症状的可能病理机制和现有药物的作用加以人工合成。现代精神药理学的 兴起和发展，不仅在实践上为临床提供了众多有效药物，在理论上也大大促进了精神生物学、病因学研究的发展。
由于大多数精神疾病的病因未明，目前的抗精神病药物，其药理作用广泛，主要通过影响脑内神经细胞突触间隙的神经递质传递，阻断信息通路而产生治疗作用，并未从根本上解决精神问题，因此只是“对症治疗”而非“对因治疗”。也因如此，病因未明的大多数精神疾病，为了维持疗效，防止复发，必须长期维持治疗。
    精神药物根据其主要治疗作用可分为：抗精神病药物、抗抑郁药物、心境稳定剂和抗焦虑药物，其他包括抗帕金森病药、中枢神经兴奋剂和促智药。每类按其化学结 构不同再继续分类。随着新药的不断发现和研究的开展，有些对传统的理论提出了挑战，治疗也有不断延伸的趋势，如抗抑郁药物已不局限于治疗抑郁症，许多焦虑 障碍也列入了它的适应症。相信将来会有更多、更好的精神药物值得我们期待。

第二节 抗精神病药物
一、定义、分类
抗精神病药物（antipsychotic drugs），是指可以治疗精神分裂症及其他精神病性精神障碍的药物。这类药物可以有效地控制精神病患者的精神运动性兴奋、幻觉、妄想、思维障碍、敌对情绪和奇特怪异行为等精神症状，在常规剂量时可不影响人的意识活动和智能障碍。
   抗精神病药物以往被称为强镇定剂、神经阻滞剂等，随着这类药物的临床适应证逐渐被明确（主要是治疗精神分裂症，其次可以治疗情感性精神病和其他精神病性精神障碍），因此现在统一命名为抗精神病药物。
因抗精神病药物的种类较多，故分类的方式也较多。目前较常用的分类方法是按药理作用的分类和按化学结构的分类。
（一）   按药理作用的分类
1．  典型抗精神病药物  又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂。其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体，治疗中易出现锥体外系副反应和催乳素水平升高。代表药为氯丙嗪、氟哌啶醇等。
有人根据常用治疗剂量又将传统抗精神病药分为低效价和高效价两类：治疗剂量一般在100mg/d以上的药物、如氯丙嗪、泰尔登等列为低效价类；治疗 剂量一般在几十毫克以内的，如氟哌啶醇、氟奋乃静等列为高效价类。低效价类以氯丙嗪为代表，镇静作用强，抗胆碱能作用明显、对心血管和肝脏毒性较大，锥体 外系副反应较小，治疗剂量较大；高效价类以氟哌啶醇为代表，抗幻觉妄想作用突出，镇静作用较弱，对心血管和肝脏毒性小，锥体外系副反应较大，治疗剂量较 小。
2．  非典型抗精神病药物  又称非传统抗精神病药物。其主要药理作用为5-HT2A和D2受体阻断作用。治疗剂量较少或不产生锥体外系症状和催乳素水平升高。代表药物氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等。一般有以下特征：神经系统副反应少，催乳素分泌升高的幅度较低，DA拮抗作用不是其主要的作用机制，作用于特异性的、对阴性症状有一新型抗精神病药物阿立哌唑，因为具有独特的药理学特性，能有效治疗阳性和阴性症状，不良反应少等特点，被誉为“第三代抗精神病药”或“多巴胺系统稳定剂”。
（二）   按化学结构的分类
抗精神病药物的化学结构分类对药物开发和临床应用均有意义。如果某个抗精神病药物在充足剂量、充足疗程下效果不佳，则可以换用不同化学结构的药物。根据化学结构，可将抗精神病药物分为：
1.       吩噻嗪类(phenothiazines)：由两个苯环与一个含硫、氮原子的主环相连的三环结构化合物，当2和10位的氢原子被不同基团取代时，可产生各种衍生物。依侧链的不同分为：
（1）       脂肪胺类（aliphatics）：又称二甲胺类，以氯丙嗪为代表。
（2）       哌啶类（piperidines）：代表药物为甲硫达嗪、哌泊噻嗪等。
（3）       哌嗪类（piperazines）：代表药物为奋乃静、氟奋乃静及三氟拉嗪等。
2.       硫杂蒽类（thioxanthenes）：又称噻吨类，其主要结构与吩噻嗪类相近，不同的是10位上的氮原子被碳原子取代，侧链不同而有各种衍生物。常用的有泰尔登（氯普噻吨）、氟哌噻吨和硫噻吨等。
3.       丁酰苯类（butyrophenones）：化学结构完全不同于吩噻嗪类，但具有与吩噻嗪类似的侧链结构。代表药物为氟哌啶醇。其亚型二苯叮哌啶类（diphenylbutylpiperidines）包括五氟利多、哌咪清等。
4.       苯甲酰胺类（benzamides）：为选择性作用于中脑边缘系统多巴胺D2受体的阻滞剂。代表药有舒必利和舒托必利。
5.       二苯氧氮平类（dibenzodiazepines）：其化学结构与药理作用均不同于吩噻嗪类，代表药为氯氮平。
6.       其他：二氢吲哚类（dihydroindoles）如吗印酮；二苯氧氮平类（dibenzoxazepines）如洛沙平；苯并异恶唑类如利培酮；噻蒽并苯二氮卓如奥氮平等。

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类别	药名         效价      剂型与规格(mg)      成人剂量（mg/d）
吩噻嗪类	氯丙嗪           1          片：25，50           300－600 针：50/2ml
	奋乃静            10         片：2                  20－60
	三氟拉嗪          10         片：5                  10－60
	氟奋乃静          50         片：5                  10－40
	氟奋乃静葵酸酯    50         针：25/ml             25-50/2-4w
	甲硫达嗪          0.7        片：25，50，100       300－800
硫杂蒽类	泰尔登           1         片：25                100－600
	氯噻吨                       片：10，25            50－150
	三氟拉嗪           50        0.5，1，5             10－40
丁酰苯类	氟哌啶醇          50        片：2                 10－40 针：5/ml
	氟哌啶醇葵酸酯     50          针：50                50-100/2-4w
	五氟利多           20          片：20                20－60/w
苯酰胺类	舒必利            1          片：100               400－1000
	舒托必利           1           片：100               400－1000
新型抗精 神病药物	氯氮平            1          片：25                200－600
	利培酮           100         片：1，2              1－6
	奥氮平                         片：5，10             5－20
	喹硫平                         片：25,100,200         150－800 阿立哌唑                       片：5，10，            15－30
注：效价－指精神分裂症的强度。

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二、  药理作用及机制
抗精神病药的药理作用相当广泛，对神经系统的作用部位从大脑皮层直至神经肌肉接头，主要作用于脑干网状激活系统，边缘系统及下视丘。此外对循环、消化内分泌和皮肤等系统也有影响。在神经递质方面有抗多巴胺、抗去甲肾上腺素、抗血清素、抗胆碱及抗组织胺等作用。
抗精神病药物对神经递质的作用有阻断多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、组胺和5-羟色胺等。抗精神病药物主要通过阻断脑内多巴胺和5-羟色胺受体而 具有抗精神病作用，同时还对多种受体具有阻断作用而产生种种副作用。传统抗精神病主要有4种受体阻断作用，如D2、α1、M1和H1受体。新型的非典型抗 精神病药主要以5－HT2/DA2受体的阻断作用为标志，部分药物为多受体阻断作用如氯氮平、奥氮平、喹硫平，而利培酮受体阻断作用相对简单。常用抗精神 病药对神经受体的作用和受体阻滞作用与临床效应见下表。

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	抗D1	抗D2	抗D4	抗α1	抗α2	抗5-HT2	拟5-HT1A	拟5-HT1B	抗H1	抗M1	抗s
氯丙嗪	+	+	+	++	-	+	-	-	++	+	++
甲硫达嗪	+	+	？	++	？	+	？	？	++	++	+
奋乃静	+	++	？	++	？	+	？	？	+	—	++
氟奋乃静	++	++	+	+	？	+	？	？	+	—	++
氟哌啶醇	-	++	++	+	—	+	—	—	—	—	++
三氟噻吨	++	++	？	++	？	+	？	？	++	—	？
舒必利	—	++	+	—	—	—	—	—	—	—	—
氯氮平	±	±	++	+	？	++	-	++	+++	+++	-
利培酮	±	+	+	—	—	+++	？	？	±	—	++
奥氮平	±	±	+	+	？	++	？	？	++	+	++
奎硫平	±	+	—	+	+	++	？	？	+	+	++

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表：受体阻滞作用与临床效应

受体	治疗作用	副作用
抗D1	抗阳性症状，抑制TD	—
抗D2	抗阳性症状，止吐	致EPS、泌乳、闭经、TD
抗D4	抗阳性症状	—
抗α1	镇静	嗜睡、体位性低血压、心动过速、性功能障碍、射精延迟等
抗α2	抗抑郁	性功能障碍
抗5-HT2	抗阴性症状、抗EPS	体重增加
抗5-HT2	改善认知、抑制呕吐	—
拟5-HT1A	抗抑郁、抗焦虑	—
拟5-HT1B	镇静、抗躁狂	—
抗H1	镇静、催眠、抗焦虑	嗜睡、体重增加
抗M1	抗EPS	口干、便秘、排尿困难、视物模糊、记忆障碍、诱发或加重谵妄和TD等
抗s	抗阳性阴性症状，改善接触

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中枢神经系统内有多种多巴胺受体存在，抗精神病药的治疗作用主要是阻断了D2受体，影响了多巴胺的中脑—大脑皮质通路和中脑—边缘系统通路的结果； 而对结节-漏斗系统的多巴胺的影响会产生内分泌和代谢改变；而黑质纹状体的多巴胺通路受到影响后可产生锥体外系不良反应。新型抗精神病药物除作用于多巴胺 系统外，还同时作用于5-羟色胺系统，即所谓多巴胺和5-羟色胺平衡拮抗，这可能是新型抗精神病药物较之传统抗精神病药物的不良反应小而对精神病阴性症状 更为有效的原因。有研究认为抗精神病药物与5－HT2/DA2结合的比例越高，疗效越好，副作用越小。
抗精神病药物由于可抑制脑干网状结构的功能，使中枢神经系统张力减轻，导致自发活动减少，个体对外界的反应减弱却不影响个体的意识活动和智能水平，具有诱导催眠作用。
大多数抗精神病药物可以降低对外界反应的敏感性，有效减轻兴奋躁动及行为紊乱。服药后病人可表现安静，精神活动减慢。在治疗初期，大部分病人可出现 嗜睡，但对各种刺激仍能引起相应的反应，不影响智能，与中枢抑制剂不同。此类镇静作用在持续用药过程中可逐渐减轻或消失。这可能与这些药对中枢的α肾上腺 素能阻断作用有关。
抗精神病药物还具有加强其他中枢抑止剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫痫以及对心脏和血管系统的影响等作用。
               
三、适应证和禁忌证
适用于各种具有精神病性症状的精神障碍。主要用来治疗①精神分裂症的急性期和维持治疗；②分裂情感性精神病；③躁狂发作；④伴精神病性症状抑郁发 作；⑤偏执性精神病、反应性精神病、癫痫性精神障碍以及其他的急性精神病，如急性酒精中毒性精神病、精神发育迟滞伴兴奋幻觉妄想为主的精神病等。特别适用 于兴奋躁动、幻觉、妄想等症状明显的病人。也可作为心境稳定剂用于心境障碍的辅助治疗。器质性精神病，包括痴呆，和精神活性物质中毒出现精神病症状时，可 用小剂量抗精神病药物作为对症处理。本节主要讨论以精神病药物为主的治疗。
有严重过敏史者禁用。有严重肝病、造血功能障碍、锥体外系疾病者应避免使用。妊娠早期、年老体弱及有较严重内脏疾病者慎用。老人、儿童使用时减量。
                 
四、临床应用
1、用药原则：安全、有效、增加依从性。尽可能单一用药；从小剂量开始，逐渐加量，剂量个体化；足剂量、足疗程；告知患者和家属关于药物不良反应的知识；治疗前检查血压、心电图、肝功能、肾功能。
值得强调的是精神分裂症的第一次发病是治疗的关键，因为这时抗精神病药物的治疗疗效最好、所需剂量也小，如果能获得有效治疗，病人复原的机会最大，长期的预后也最好。所以对于初发病人的治疗需引起大家的重视。
2、急性期治疗
合作的病人急性期治疗应以口服为主，采用逐渐加量法。起始剂量和加量速度视病人情况而定。如果从未用过抗精神病药物，或老年人或儿童，或躯体健康不 良，起始剂量应小，一般从最小规格开始，可口服2次，加量速度宜慢，约2－3周加至治疗量。如果体格健壮，或在原服用抗精神病药物的基础上复发，或从一种 抗精神病药物换用另一种抗精神病药物，则起始剂量可相应大些，增量速度也可快些，大约1～2周加至治疗量。在增量过程中密切观察药物的不良反应，及时调 整。
部分病人不配合或拒绝治疗，为了保证药物进入人体产生治疗作用，可采用深部肌内注射的方法。剂量为每次氯丙嗪50mg或氟哌啶醇5mg，根据需要每 天1－2次。一般注射后半小时左右产生镇静效果，维持4－6小时。由于这类药物对局部组织有强烈的刺激性，注射3－5次后局部可产生硬块，疼痛且影响药物 吸收，因此不能皮下注射，也不宜长期注射，病情稍加控制后改为口服治疗。对极度兴奋躁动的病人采用静脉滴注给药其效果并不很好，容易出现低血压和心律紊乱 等不良反应，故主张尽量不要静脉用。如若必需，剂量不能超过每天200mg氯丙嗪加于500ml补液中，滴注时间宜在2小时以上，并同时严密观察心律和血 压。
各药物的治疗剂量范围有所不同。在有效治疗剂量范围内，根据病人的疗效和不良反应确定合适的个体化剂量。在急性期以此剂量维持6－8周，直到症状控制，进入巩固期治疗。如此治疗4周以上仍未见效者可以更换其他抗精神病药物。
抗精神病药物的半衰期较长，一般不需要每天3次服用。如果药物本身没有镇静作用，可分2次服用。反之则更宜在晚上服用。剂量不大时，可在晚间1次服用，剂量较大时，可中午用日剂量的1/3，晚上用2/3量。
由于抗精神病药物的镇静作用，大部分病人用药后最早出现，也是最明显的反应是嗜睡。少数无镇静作用的药物如利培酮无此反应，个别出现兴奋激越。随着 用药的继续，嗜睡可逐渐减轻。一般而言，兴奋躁动较先得以控制，然后是幻觉、妄想和思维联想障碍，最后是情感障碍。但常有例外，如有的病人其他症状完全好 转，只残留顽固的幻听。
3、巩固期治疗
约6－8周的急性期治疗后，即转入巩固治疗，继续急性期治疗的有效剂量，巩固治疗一般要3～6月，本期的治疗目的是减少对病人的应激，降低复发可能性和增强病人适应社会生活的能力。已有的研究表明，急性发作后继续维持治理6个月以上病人的复发率明显低于停药者。
4、维持治疗
维持治疗的用药原则仍应是急性期治疗的有效药物。维持治疗的剂量通常比有效剂量低，经典的抗精神病药物的维持剂量可减至有效剂量的1/3－1/2， 新一代非典型抗精神病药物（氯氮平除外）通常采用有效治疗剂量或略低于有效剂量维持。 为了长期服用的方便，也由于剂量的减少，可将服药次数改为每日 1－2次。有的病人因自知力没有恢复，否认有病，拒绝服药治疗；或有的病人因特殊需要，难以坚持每天服药，可使用长效制剂。常用的长效针剂有氟奋乃静葵酸 酯25－50mg，隔周注射一次；长效口服制剂有五氟利多20－40mg，每周口服1次。
维持治疗的时间在当前尚没有公认的标准，但需要维持治疗却是大家所公认的。一般来说维持治疗的时间往往因人而异：对于急性发病、症状持续短暂（不足 三个月）、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，6～12月左右；首次发病应维持2～3年；第二次发病者应维持5年；3次或3次以上者或经各种治疗症状 始终不能完全消除者应考虑终生维持治疗。有学者认为精神分裂症患者应终生治疗。即便如此，精神分裂症仍有可能复发，同时还需加强社会－心理方面的综合治疗 和采取积极的康复措施方能取得更好的效果。
5、停药：缓慢逐渐减量，直至停用。

五、不良反应及处理
1.     锥体外系不良反应（extrapyramidal symptoms,EPS） 这是抗精神病药物在治疗中最常见的不良反应之一，由于抗精神病药物对黑质纹状体多巴胺受体的阻断作用，使多巴胺和乙酰胆碱失平衡，因此在使用抗精神病药物 一定剂量和时间后会发生锥体外系不良反应。对应的处理也以治疗帕金森病的抗胆碱能药物为主。常用的有口服盐酸苯海索（安坦）2mg/片，0.2mg/片， 用法均为每天1-3次，每次1片。可与抗精神病药物同时服用。若非反应严重，不一定需要每天3次服用，可先放在白天服，因为百天其不良反应使活动受限，影 响生活功能，需要处理，而晚间入睡时锥体外系反应的影响较小，不需处理，服后反而使抗胆碱能药物的不良反应如口干等更为明显。针剂只有氢溴酸东莨菪碱 0.3mg/支，每次注射一支。一般只作临时性处理，不常规使用。肌内注射抗精神病药物氯丙嗪或氟哌啶醇时，为减少药物所伴发的急性锥体外系反应，可将 0.3mg的氢溴酸东莨菪碱（1支）与50mg氯丙嗪或5mg氟哌啶醇混合注射。其他也可使用卞托品（1 mg，2-3次/天）。
若经上述处理后仍反应严重，可考虑减少抗精神病药物的用量或换用另一种抗精神病药物。
锥体外系不良反应的表现形式有4种。
（1）       急性肌张力障碍（acute dystonia）：治疗后最早发生的锥体外系症状，发生率2％－21％，多在用药后不久发生，青年人、男性多见。表现为局部肌肉群的持续强直性收缩。以 颈肌，或眼肌，或下颌肌受累多见，偶见于躯干肌肉，出现躯体扭转痉挛（身体向一侧扭转过去）。急性颈肌张力障碍时刻突然表现头后仰，低不下来，呈角弓反张 状。眼肌中因上直肌的力量大而呈眼球上翻，转不下来，称为动眼危象。下颌肌紧张使嘴巴张开不能合拢，此时患者极为难受和紧张，常大汗淋漓，容易被误诊为急 性脑炎或其他神经系统疾病。东莨菪碱0.3mg肌注可迅速缓解。
（2）       帕金森综合征（pseudo parkinsonism）:也称为药源性帕金森病，是药物治疗后最常见的锥体外系反应，其表现完全类似于帕金森病病人，发生率为13％－40％。临床主 要表现为运动不能、静止性震颤、肌强直三大症状。由于持续的肌张力增高，肌强直，患者表现运动不能（akinesia），动作减少，迟缓不灵活，尤其是启 动困难，走路时前冲性小步步态，双手不摆动，整个人身体可呈C字形。面部表情肌僵硬，表现为表情平淡和呆板，称为面具脸，往往伴流涎。检查时，弯曲前臂有 铅管样或齿轮样强直。静止性震颤表现为双手有规律、有节律来回抖动，频率较慢，每秒4－8次，幅度可大可小，以双上肢为多，也有出现在唇、下颌或下肢的。 严重者有口齿不清、吞咽困难、运动不能，影响其言语、进食和日常生活，故常常继发焦虑、抑郁症状。一般在用药数周后出现，可口服抗胆碱药对抗，或者东莨菪 碱0.3mg肌注，2－3次/天；严重者可以先用东莨菪碱0.3mg肌内注射，然后口服抗胆碱药物。
（3）       静坐不能（akathisia）：发生率 20％左右，多发生于用药早期或剂量较大时，患者自觉躯体不能放松、需要运动、无法控制，从而导致坐立不安，临床表现为来回走动、两腿不停的踏步样运动、 坐卧不安、内心紧张焦虑、不能保持安静，有时会来纠缠工作人员。有的病人双腿不停的变换姿势或扭动，称为不宁腿综合征。静坐不能需与精神症状或病情加重相 鉴别。患者往往能够认识到静坐不能与服药相关，会诉说自己的难受之处，或向医生提出治疗要求。严重者可出现抑郁或自杀。临床上易误诊为精神症状的恶化，加 大药物治疗剂量，导致症状加重。如果客观观察到病人手脚的类似动作，但病人没有主观痛苦或感觉，则归为下面的迟发性运动障碍。治疗也可以口服抗胆碱药，但 效果不好，可加用普萘洛尔10mg，或苯二氮卓类如地西泮2.5-5mg，2-3次/天。
（4）       迟发性锥体外系综合征：最严重的锥体外系反 应，包括迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）和迟发性肌张力障碍(tardive dystonia)。在长期治疗的患者中迟发性运动障碍的发生率为15％左右，多见于女性、老年人、脑器质性疾病和长期服用抗精神病药物者。表现为口、 颊、舌的不规律运动，手指、手臂、腿和躯干的舞蹈样动作。这些症状都有不自主的特点，自己不能控制；在做其他自主动作时，不自主动作减轻或消失；睡眠时可 完全消失。这些可与病人的怪异行为相区别。病人常意识不到自己的异常运动，这可能与大脑前叶功能失调有关。迟发性肌张力障碍表现为持久的颈斜，头后仰等。
迟发性锥体外系综合征与其他三种锥体外系不良反应不同，多在较长治疗之后，尤其是剂量变动之后出现。发生机制不清，可能与多巴胺受体长期阻断后超敏 有关。多为不可逆性，一旦发生治疗颇为棘手。即使停用抗精神病药物，迟发性运动障碍也会长期存在。使用抗胆碱药物无助于症状的改善，有的反而会促发症状的 加剧。因此，预防迟发性运动障碍是非常重要的。早期发现，即时停药和治疗，一般可以缓解，但也有难于恢复的患者，具体治疗：停用或减少原来的抗精神病药 物，或换用其他类型的、锥体外系反应少的抗精神病药物，如改用氯氮平等。停用抗胆碱能药物。可用异丙嗪或苯二氮卓类药物稳定患者的情绪，减少迟发性运动障 碍的症状。
2．过度镇静及嗜睡 对无兴奋及行为紊乱,以及维持治疗的病人而言,有些抗精神病药物的镇静作用成为了不良反应,最明显的莫过于氯丙嗪,泰尔登和氯氮平。嗜睡不良反应会在一段 时间后逐渐适应而减轻，不必加以处理，但精神反应比较迟钝，表情也较呆板，有些病人感到脑子不及服药前灵活。对嗜睡反应严重且迟迟不减轻的病人，要注意甑 别其中的药物不良反应和精神病的疏懒症状。很多病人是两者兼有。对嗜睡不良反应无有效的拮抗药，可通过安排有规律的生活习惯，增加户外活动和体育锻炼来减 轻。
3．恶性综合症（neuroleptic malignent syndrome,，NMS）是一种少见的、病情严重的、可以致死的副作用，发生率0.01％－2％。发病突然，起病与抗精神病药物的剂量有关。临床特 点：持续性高热、严重的肌强直、意识障碍、植物神经功能紊乱、心动过速、血压升高和出汗等症状。病人常先出现肌强直，随之情况恶化，体温升高，意识障碍， 进而生命体征不稳定。常有血清肌酸激酶（PCK）升高。也可能出现多种并发症如肺水肿、心肌梗死、急性肾功能衰竭，死亡率约11%－30%，用长效制剂者 死亡率较高，症状持续越久，死亡率越高。发生的机制不明。用氟哌啶醇类高效价药物，大剂量或加量过快，男性及年轻病人较易发生。
  治疗没有特殊办法，早期发现、综合治疗是成功有效的关键。具体措施：立即停用抗精神病药物，开始支持治疗和对症处理。包括用抗帕金森病药物金刚烷胺或溴隐 停对抗锥体外系反应（不宜用抗胆碱能药，以免影响出汗，加重体温升高），纠正水电解质平衡，降体温，处理心血管症状如电压波动等患者的恶性症状群恢复后， 可以重新开始抗精神病药物治疗。
4．神经内分泌不良反应 抗精神病药物可以影响患者的糖代谢和催乳素的分泌，造成患者血糖异常，女性病人出现月经紊乱，停经，不排卵和不育，雌激素水平低，泌乳，性欲减退和性感缺 乏；男性常有勃起和射精障碍。低效价药物比较多见，常与剂量有关。有的病人可在数周后适应药物引起的高催乳素水平。此外，有相当一部分病人服用一段时间后 出现体重增加，尤以氯氮平突出，应鼓励病人多活动，增加消耗，适当节食。
5．心血管不良反应 抗精神病药物的心血管不良反应与药物阻断α肾上腺素能受体、抑制心肌ATP酶的作用相关。常见的有体位性低血压和窦性心动过速，以低效价的抗精神病药物如 氯丙嗪或甲硫达嗪为多。体位性低血压因作用引起，表现为起立或起床时出现眼前发黑，头晕目眩，跌倒在地，血压下降，心跳加快。此时立即平卧，即可好转。严 重时可使用去甲肾上腺素等药升压，但不能使用盐酸肾上腺素，因其β受体激动作用会使血压更低。同时应调整原来的精神药物剂量，或换用对肾上腺素能受体作用 较轻的药物。体位性低血压的预防主要是增加药物剂量要缓慢，大剂量口服或注射药物后要让病人卧床休息1-2小时，告诉病人在起床时要缓慢。窦性心动过速则 不必做特殊处理，必要时可口服普萘洛尔10mg，2-3次/天。
高效价的多巴胺阻断剂如氟哌啶醇或氟奋乃静较少产生植物神经系统作用。而低效价的如氯丙嗪可引起Q-T间期和P-R间期延长，ST段压低，和T波低平；甲硫达嗪可引起Q-T间期和T波改变。对有Q-T间期延长的病人使用这两种药时要特别注意，严密观察，必要时减少药量。
6．植物神经系统不良反应 抗精神病药物具有外周抗胆碱能作用，α肾上腺素能受体阻断作用，引起口干、便秘、视物模糊、胃肠蠕动减少、尿潴留和多汗。用于治疗锥体外系不良反应的抗胆 碱能药物如盐酸苯海索（安坦）或东莨菪碱可加重这类不良反应。一般无特殊处理。宜注意病人的两便情况，及时润肠通便。便秘严重者甚至可能发生麻痹性肠梗 阻，应按肠梗阻处理。尿潴留经诱导仍不能排出时刻用新斯的明1 mg肌肉注射。
7．肝脏不良反应  抗精神病药物对肝脏的损害主要是中毒性肝炎，常常为无黄疸性肝炎，主要为血清谷丙转胺酶（SGPT）和乳酸脱氢酶（LDH）升高，少数人发生黄疸。多发生 在用药治疗后的第1个月内，多为一过性异常。轻度肝功能异常不必停药，可继续观察并采取保肝措施，必要时可减药或换用对肝脏影响较小的药物如氟哌啶醇。氯 丙嗪、氯氮平容易引起肝脏不良反应，新型抗精神病药物中以奥氮平为多见。
8．皮肤不良反应 多因药物过敏引起，具体表现为过敏性皮疹、药疹、接触性皮炎、光敏性皮炎及剥脱性皮炎等。所有药物都可能发生药物过敏，抗精神病药物以氯丙嗪最为常见。长 期使用抗精神病药物，可以在暴露部位出现皮肤色素沉着，与药物阻断酪氨酸的正常代谢，导致向黑色素代谢旁路转移所致，一般不需处理。轻度药疹可予抗组织胺 药，避免晒太阳，换用其他抗精神病药物；严重者必须立即停药，对症处理。
9．血液系统不良反应 有些抗精神病药物会引起再生障碍性贫血、粒细胞减少或缺乏、血小板减少性紫癜、溶血性贫血等，其中以氯氮平引起的粒细胞减少或缺乏最为常见，发生率约 0.1－0.7％，严重者可致生命危险。机制不明。在使用中应定期检查血象进行监测，一旦发现，立即停用氯氮平，并预防感染和使用升高白细胞的药。可换用 其他抗精神病药物。
10．癫痫 抗精神病药物可以降低惊厥阈值，对有癫痫的病人要特别小心。低效价的氯丙嗪和氯氮平较高效价的更容易发生癫痫。必要时用抗癫痫药物控制。

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六、长效抗精神病药物
长效抗精神病药物特别适用于拒药、藏药、缺乏监护以及需要长期治疗的患者，特点是一次给药可使体内有效药物浓度至少保持1周或更久。长效抗精神病药 物通常采用使药物缓慢地从组织释放至血内和使药物有效成分的代谢和排泄缓慢这两种方法，使体内药物浓度保持长久。根据剂型可将长效抗精神病药物分为口服和 注射用长效抗精神病药物，后者又可分为微粒结晶水悬液和油剂酯化药物两种。（参见下表）

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药物             给药方式       常用剂量（mg）       临床作用时间（周）

五氟利多         口服           20－80                     1 氟司必林         肌肉注射       2－12                      1 奋乃静庚酸酯     肌肉注射       25－100                    2 氟奋乃静庚酸酯   肌肉注射       12.5－50                     2 氟奋乃静葵酸酯   肌肉注射       12.5－50                     2－3 氟哌噻吨葵酸酯   肌肉注射       20－40                     2－3 氟哌啶醇葵酸酯   肌肉注射       25－100                    4 氯噻吨葵酸酯     肌肉注射       200－400                   2－3 哌普嗪棕榈酸酯   肌肉注射       50－100                    4

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五氟利多（penfluridol）是唯一也是最常用的口服长效制剂，对急、慢性精神分裂症都有效，起效时间2－4周，治疗剂量20－80mg/周，剂量大时宜每周分2次服用。副反应以EPS为主。
注射用长效制剂多为酯化物油剂，常用的有庚酸（碳链含7个碳原子）、葵酸（10个碳原子）和棕榈酸（16个碳原子）酯等。长效抗精神病药的药理作用 与相应的非长效药物相似，但给药后的血药浓度上升比较缓慢，且有效血药浓度比较稳定，保持一定时间后缓慢回降。而每天分次给药的非长效药物，则在每次给药 后血药浓度上升较快，高峰血药浓度高于相同剂量长效药的血药浓度，且很快开始回降，以后每次给药均如此，因此血药浓度随每次给药而波动。
长效制剂的疗效、副作用与母药相同，EPS往往在注射后第2－4天最重。也可引起低血压，年老、体弱病人对该药耐受性差，临床使用时首次剂量宜小，根据病情和副反应调整剂量或注射间隔。
用法：通常，如果患者已在使用非长效抗精神病药时，则可按药物的效价折算改用长效药物。例如，患者已在口服氟奋乃静每天20mg，改用长效氟奋乃静 时首次剂量可给予肌肉注射25mg，以后根据临床情况和药物反应来调节剂量和注射间隔时间。对于以往未用过抗精神病药物，或是年老、体衰和有躯体疾病的患 者，则宜先给予非长效抗精神病药物，待剂量调整至合适后，再按效价折算改用长效药物。有时，可先给予小剂量长效抗精神病药，例如氟奋乃静葵酸酯 12.5mg或更低剂量，以后根据临床情况和药物反应调整剂量和注射间隔时间。
以往对某种非长效抗精神病药物过敏者，则应禁用相应的长效抗精神病药物，例如以往使用氟奋乃静曾出现皮疹或黄疸等，则不宜再用长效氟奋乃静。
当病情缓解后，在调整维持剂量时，往往采用逐步注射间隔时间，在病情继续保持稳定的基础上，再考虑减少剂量。

七、非典型抗精神病药物（atypical antipsychotics）
非典型抗精神病药物是相对于传统的、典型的抗精神病药物而言，泛指药理作用与典型抗精神病药物不同而EPS小的新一代抗精神病药。
最初发现的非典型抗精神病药物是众所熟知的氯氮平。氯氮平在1959年既已合成，然后几经并发粒细胞缺乏症引起的波折，现在仍广泛地应用于临床。氯 氮平的药理作用涉及9类受体的亚型，即多巴胺受体中的D1、D2、D4，5－HT受体中的5－HT2 、5-HT3、5-HT2C，此外还作用于H1、α1和M1受体。其中拮抗D2受体并拮抗5－HT2的药理功能与提高疗效、减少锥体外系副作用有关，为此 衍发出了血清素与多巴胺拮抗剂即SDA类药物的研制热潮。针对氯氮平对其他受体亚型药理作用的启发，一些选择性改变这些受体亚型功能的新型药物正在筛选与 开发之中。
在这一类药物中，首创药物为利培酮（risperidone）。目前在国内外已上市的药物除利培酮外，还有奥氮平（olanzapine）、齐拉西酮（ziprasidone）、喹硫平（seroquel）等。
由2002年11月15日获美国FDA批准的新一代非典型抗精神病药物――阿立哌唑，因为具有独特的药理学特性，能有效治疗阳性和阴性症状，不良反应少等特点，将引导精神科领域一番新的探索。

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典型                       非典型

镇静作用       较强                       较弱（氯氮平除外） 受体作用       窄，以D2为主             广，5－HT2>D2 催乳素升高     较多见                     较少（利培酮及瑞莫必利除外） 疗效           佳                         相当或更优 靶症状         窄                         广 阳性症状       好                         好 阴性症状       差                         较好 认知症状       差                         较好 EPS            明显                       较轻 TD             多                         少或无 有效剂量       较大                        一般较小 依从性         差                          较好 耐受性         差                          较好 体重增加       明显                        明显（齐哌西酮可能除外） 价格           低廉                        昂贵

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八、常用抗精神病药物的特点和临床使用选择
临床药物的选择使用：双盲对照研究证明，只要剂量合适、疗程足，各种抗精神病药的治疗效果大致相仿。在同一类别中的药物特点，如吩噻嗪类作用和副作 用也基本相仿，临床医师在每一类中应熟练掌握1～2种药物的特点，如吩噻嗪类的氯丙嗪具有较强镇静作用、中等锥体外系副作用；三氟拉嗪的镇静作用较弱、对 淡漠退缩的作用较强，但较易发生锥体外系副作用；硫杂蒽类的泰尔登有较强镇静作用和较弱的锥体外系副作用；丁酰苯类的氟哌啶醇的镇静作用极弱，却易致锥体 外系反应，治疗剂量低；二苯氧氮平类的氯氮平和苯甲酰胺类的舒必利均少有锥体外系副反应，前者的镇静作用强，后者则弱，已成为仅次于氯丙嗪的常用药物。
1．            氯丙嗪 是最常用的药物之一。有较强的的镇静作用和抗幻觉、妄想、思维形式障碍作用。对淡漠退缩和焦虑抑郁的作用弱。肌内注射对控制急性精神病性兴奋效果较好。抗 M胆碱受体作用较强，嗜睡和锥体外系不良反应较明显，也可引起肝功能异常和催乳素升高、泌乳、月经变化。氯丙嗪也可引起过敏反应。
口服：精神分裂症开始25－50mg，2次/天，酌情加量至300－600mg，每次增幅50－100mg。维持量100－300mg。
肌注：兴奋不合作者用25－50mg加东莨菪碱0.3mg肌内注射，1－3次/天。
2．            奋乃静 常用抗精神病药物之一，作用与氯丙嗪相似，对D2受体作用较强，有明显的抗幻觉、妄想作用，镇静作用弱些，对内脏不良反应少些，较易引起锥体症状。临床常用于幻觉比较明显的病人和有躯体疾患的病人。
3．            氟奋乃静及氟奋乃静葵酸酯 后者为氟奋乃静的长效针剂。作用类似奋乃静，对幻觉妄想效果好，适用于偏执型和紧张型精神分裂症，对慢性衰退患者有振奋和激活作用。注射后在体内缓慢释 放、吸收，在较长时间内保存一定的血浓度。一般用于维持治疗和治疗不合作的病人，特别适合于门诊病人。
氟奋乃静片剂，首次用量为2mg，1天2次，以后逐渐增加，有效治疗剂量范围为6－16mg/d。氟奋乃静葵酸酯首次可肌注12.5－25mg,，以后可加至25－50mg。每2－4周注射1次。
4．            甲硫达嗪（硫利达嗪） 药理作用与氯丙嗪相似，且对抑郁、焦虑情绪有一定作用。镇静作用和锥体外系不良反应较氯丙嗪轻。其抗胆碱能作用则较强，故有明显的口干，易发生便秘、小便 困难、体位性低血压和心电图异常。较易发生性欲障碍，如抑制射精。长期大量应用可引起色素性视网膜病变。适用于老年患者。
5．            泰尔登 其镇静作用较强，对焦虑、不安、紧张、抑郁等情绪有一定的改善作用。其抗精神病作用较弱。
6．            氟哌啶醇 常用的抗精神病药物之一，抗精神病作用与氯丙嗪相似，抗幻觉妄想作用突出，镇静作用较弱，但对植物神经及心、肝功能影响较小，锥体外系不良反应较明显而常 见，易出现溢乳和男子女性型乳房。可用于治疗Tourette综合征。肌内注射对控制各类急性精神运动性兴奋效果较好。
口服：治疗精神分裂症从2－4mg/天开始，渐增至治疗量10－40mg/天，分2－3次口服。治疗Tourette综合征及其他精神行为问题，剂量应小，2－10mg/d。
肌注：常用于兴奋躁动，5－10mg/次，1－3次/天。
7．            舒必利 有较强的抗精神病作用。该药的特点是几乎没有镇静作用，所以没有嗜睡乏力等不良反应，对幻觉妄想有效，同时对以淡漠退缩等阴性症状为主和木僵违拗等紧张症 状为主的患者效果较好。也有人称之为非典型抗精神病药物。锥体外系不良反应较少。神经内分泌不良反应较常见，如溢乳、月经异常等。增量过快可导致心电图改 变。镇吐作用较强。
口服治疗剂量为400－1000mg/天，分2－3次服用。紧张症状者可用200－600mg稀释于500ml补液中静脉点滴，每天1次。
8．        氯氮平 最早的非典型抗精神病药物，对D2受体作用较弱，但对H1受体、5－HT2A受体、α肾上腺 素受体和M1受体都有阻断作用，有较强的抗精神病作用而锥体外系不良反应较少而轻。有很强的镇静作用。对精神分裂症阳性症状和阴性症状均有效，也可用于躁 狂和兴奋状态。其他抗精神病药物治疗无效的难治性精神分裂症可换用此类新型抗精神病药物治疗。很少引起锥体外系症状，但容易引起的流涎、便秘、心动过速、 血压降低等。体重增加较明显。部分病人可出现血糖异常及心电图改变。值得注意的是容易引起粒细胞减少或缺乏，需要定期检测血象，尤其在使用初期，与剂量无 关。常规为第1个月每周查1次粒细胞计数，第2个月每周2次，第3个月以后每月1次，6个月后每3个月1次。小剂量一次使用，可以改善顽固性睡眠障碍。
口服易吸收，开始剂量25－50mg ，2次/天，治疗精神分裂症可增至200－600mg/d。仅用于镇静催眠作用的，剂量一般不超过75mg。
9．        利培酮  常用的非典型抗精神病药物之一，主要作用于5－HT2A受体，但对D2受体、H1受体、α 肾上腺素受体的作用较弱，药理作用与氟哌啶醇相似但优于氟哌啶醇，对精神分裂症阳性和阴性症状、情感症状均有效。锥体外系不良反应少，但随着剂量加大，发 生的机会上升。女性可出现催乳素水平增高、月经异常等。口服易吸收，治疗剂量2－8mg/天，日剂量控制在6mg以下为宜。5－6天达稳态血浓度。
10．    奥氮平  常用的非典型抗精神病药物之一，5－HT2受体和DA受体平衡拮抗剂，对D2受体作用较弱，对H1受体、5－HT2A受 体、α肾上腺素受体和M1受体作用较强，与氯氮平作用相似，精神分裂症阳性和阴性症状、情感障碍都有效，兼有抗焦虑作用。有抗胆碱能作用，锥体外系不良反 应少，主要不良反应为体重增加，催乳素短暂升高，转氨酶短暂升高。推荐起始剂量为每日5－10mg，吸收不受进食影响，治疗剂量范围为5－20mg/天。
11．    喹硫平  常用的非典型抗精神病药物之一，对5－HT2A受体和D2受体作用较强，对5－HT2A受体的阻滞作用大于D2受体阻滞作用，但对胆碱M1受体没有作用。 对精神分裂症阳性和阴性症状、情感障碍都有效。其特点是锥体外系不良反应发生率低，几乎没有抗胆碱能不良反应和催乳素水平的增高。无粒细胞缺乏不良反应。 主要不良反应有体位性低血压、嗜睡、头晕、激越、转氨酶短暂升高。推荐治疗剂量是600mg/天，可根据病人的临床反应和耐受性将剂量在 150mg－750mg/天之间调整。
12．    阿立哌唑  被誉为第三代抗精神病药，与以往的典型及非典型抗精神病药的作用机制完全不同，它是一种多巴胺D2受体部分激动剂及D1受体激动剂，对于多巴胺D2受体它同时兼为突触前自受体激动剂和突触后受体拮抗剂，也是一个5－HT1A受体部分激动剂和5－HT2A受 体拮抗剂，即它实际上是一个多巴胺、5－HT系统稳定剂。能有效治疗精神分裂症阳性和阴性症状，几乎不引起锥体外系副作用和催乳素水平上升，但具有引起粒 细胞缺乏症的危险。已报道的阿立哌唑最常见副作用有头痛、乏力、恶心、呕吐和便秘。严重副作用很少,主要有严重的精神抑制症状和迟发性运动障碍。
推荐的起始最大剂量为10或15mg/天，每天1次，在10-30mg剂量范围内有效，
不受食物的影响。

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	兴奋	躁狂	焦虑	抑郁	幻觉妄想	思维散漫	木僵违拗	情感淡漠
氯丙嗪	+++	++	++	—	+++	++	+	+
奋乃静	+	+	+	—	++	+	+	+
氟哌啶醇	+++	++	？	—	++	++	+	+
舒必利	—	—	—	++	++	++	++	++
氯氮平	+++	++	++	+	++	++	+	++
利培酮	++	+++	++	++	+++	+++	++	+++
奥氮平	+++	+++	++	++	+++	++	+	++
奎硫平	++	+	++	++	++	++	+	++

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                     常见抗精神病药物的主要作用和不良反应一览

药名      抗幻觉妄想      抗淡漠退缩      镇静      植物神经      EPS

氯丙嗪      ＋＋＋          ＋           ＋＋＋      ＋＋＋       ＋＋ 奋乃静      ＋＋＋          ＋            ＋＋         ＋        ＋＋＋ 三氟拉嗪    ＋＋＋          ＋            ＋＋         ＋        ＋＋＋ 氟奋乃静    ＋＋＋          ＋             ＋          ＋        ＋＋＋ 甲硫达嗪      ＋            ＋           ＋＋＋       ＋＋＋       － 泰尔登        ＋            －           ＋＋＋       ＋＋＋       ＋ 氯噻吨        ＋            ＋             ＋＋       ＋＋＋       ＋＋ 氟哌噻吨      ＋            ＋             ＋           ＋         ＋＋ 氟哌啶醇    ＋＋＋          ＋             ＋           ＋        ＋＋＋ 五氟利多     ＋＋           ＋             ＋           ＋          ＋＋ 舒必利       ＋＋          ＋＋            －           －          － 舒托必利     ＋＋           ＋            ＋＋          －          ＋ 氯氮平      ＋＋＋         ＋＋          ＋＋＋       ＋＋＋        － 利培酮      ＋＋＋         ＋＋            ＋           ＋         ＋＋ 奥氮平      ＋＋＋         ＋＋           ＋＋          ＋          － 喹硫平      ＋＋＋         ＋＋            ＋           －          ＋

注： ＋＋＋ 强； ＋＋ 中； ＋ 轻； － 几乎没有

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第三节 抗抑郁药物
一、 定义和分类
抗抑郁药物（antidepressants），是一类主要用于治疗和预防各种抑郁障碍的药，也可用于焦虑症、强迫症、恐怖症和惊恐障碍等疾患。
20世纪50年代，第一个开发的抗抑郁药是单胺氧化酶抑制剂（MAOIs，monoamine oxidase inhibitors）异丙异烟肼，因严重毒副反应被三环类抗抑郁剂（TCAs，tricyclic antidepressants）取代，后者成为50年代到80年代全球公认的抑郁症治疗一线用药。70年代又出现了四环类抗抑郁药 （tetracyclics antidepression），它们均称为第一代抗抑郁药物；这些药物不良反应较大，但是疗效好，价格低廉，至今仍是治疗中重度抑郁的主要而有效的药 物。
随着科技进步，抗抑郁药有了突飞猛进的发展，新药不断涌现，20世纪90年代出现了选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs，selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），它们在疗效上虽未能超越TCAs，但特别是心血管和抗胆碱能反应轻以及服用方便的优势而备受青睐，这些新药被称为新一代抗抑郁药。目前临床仍以TCA、SSRI为一线用药，MAOI和其他抗抑郁药为二线用药。
目前市场上的抗抑郁剂有几十种，总体分为4类：
1、              三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCAs）；
2、              在三环类抗抑郁药基础上开发出来的四环和杂环类抗抑郁药（HCA）；
3、              单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors, MAOIs）；
4、              新一代抗抑郁药物
（1）       选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）；
（2）       5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors, SNRI）
（3）       去甲肾上腺素再摄取抑制剂（noradrenergic reuptake inhibitors, NRI）
（4）       选择性5－羟色胺及去甲肾上腺素拮抗剂（noradrenergic and specific serotonergic antidepression, NaSSA）
（5）       其他

二、三环类抗抑郁剂
包括丙咪嗪（imipramine，又称米帕明）、地昔帕明（desipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多虑平 (doxepine)、氯丙咪嗪(Chlorimipramine)等。它们与吩噻嗪类在化学结构上的主要区别是用-CH2-CH2-代替S。

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（一）药理作用
抑郁症的发病机制尚不甚明确，但普遍认为，抑郁症患者中枢神经系统中NE和5－HT这两种神经递质处于低水平。早期的研究认为，TCAs是通过阻断 NE、5-HT能神经末梢对NE、5－HT的再摄取而使突触间隙NE、5-HT浓度提高，功能增加而起到抗抑郁作用的，而且大多数的三环类抗抑郁剂对NE 的再摄取的作用强而对5-HT的作用较弱（氯丙咪嗪除外）。进一步的研究发现这个假说难以解释以下几个问题：①服药后数小时即出现回收抑制效应，而抗抑郁 效应要到2周后才出现；②抗5-HT能药物也能抗抑郁③有些很弱的阻滞单胺回收的药物也显示了抗抑郁作用，而可卡因、安非他命等强回收抑制剂却没有在研究 中显示出抗抑郁作用。后来有人证明，TCA能向下调节β肾上腺素能受体，5－HT能和α肾上腺素能刺激反应增强，其发生时间（治疗2周后）与抗抑郁起效时 间一致，推测为抗抑郁机制，但该过程有可能只发生在胶质细胞，与抗抑郁效应无关。而且有些抗胆碱和抗组胺的新药也有TCAs的药理作用却没有β肾上腺素能 受体数的减少。还有研究表明，TCA能激动β肾上腺素能受体和5-HT1受体，拮抗α1肾上腺素能受体和5-HT2受 体，这四种效应都可能导致胞浆钙离子浓度下降，与抗抑郁效应有关。最近的研究表明，严重抑郁症患者的儿茶酚胺代谢异常所致脑内NE不足，可能与突触前α2 肾上腺素受体敏感性增高有关。而突触前α2肾上腺素受体与突触间隙的NE浓度存在着负反馈调节机制。这可能与三环类抗抑郁药的治疗机制有关。
当然，三环类抗抑郁剂除了可以阻滞NE、5-HT的再摄取外，还有其它的神经递质作用，这是它较强的镇静、抗胆碱能和心血管毒副作用的原因。