理解抑郁症——认识抑郁症长期复发和症状紊乱的一面

Eric.Liu

抑郁诊治新视点 理解抑郁症——认识抑郁症长期复发和症状紊乱的一面 　　 抑郁患者不仅受心境障碍，情绪低落等症状的困扰，还往往丧失了社会能力，即便是症状缓解的病人也往往因此而复发，认识抑郁症的这一面，将有助于多角度关注抑郁症患者。     抑郁症最严重的危害是其症状还是药物疗效不佳呢？ 一、概述 根据WHO最近的一项报告，抑郁症是导致劳动力丧失的最主要因素：1990年全球调查表明，单相抑郁症会导致每10年丧失1年劳动力。这种负担往往影响到家人和朋友，对社会的健康工作带来很大影响。欧洲抑郁症研究学会（DEPRES）曾报道抑郁症患者浪费的时间是正常职员的4倍。社会功能的丧失（与社会和工作接触的能力下降）是抑郁症患者所表现出来的很有意义的一项指标，但有关抗抑郁药能减轻社会功能受损的作用基本没有报道，而且药物的治疗作用能否影响病人的社会功能，或者通过临床治疗改善抑郁症状这些问题都还不清楚。此外，单胺类物质是否与社会功能相关的假说还没有证实，例如，5-HT和NE是否占优势作用还不清楚。 　　抑郁症是一种长期的，易复发的疾病，有研究表明，单相抑郁症患者在两年内的复发率为40%，5年内复发率为60%。近三分之一的病人经历了持续的慢性抑郁症状，时间至少延续了2年。根据DEPRES的数据，Montgomery 教授指出，全欧洲75，000的人中，有17%的人患有抑郁症，其中43%的人没有就医。那些曾经就医的患者中，70%的病人没有接受药物治疗，只有10%的有明显的抑郁症状的病人给予了抗抑郁药物治疗。尽管70%的病人对抗抑郁治疗有良好的效果，但对于该种疾病仍然有很多不信任和误解。    精神疾病的一大特点就是神经递质的分泌或代谢紊乱，抑郁症也不例外喔！     二、神经递质在抑郁症中的作用 我们目前对抑郁症的生物学基础的认识是由Racagni教授提出的。最近几年，尽管对大脑仍然没有搞清楚，但对大脑中的一些通路的认识发展很快。早在30年前，就有人提出“单胺递质假说”，该假说是认为，在抑郁症患者的大脑中，NE和/或5-HT系统出现了功能障碍。大量的试验和临床报道支持该假说，并且开始关注其细胞水平上的功能障碍。 耗竭试验表明，饮食缺乏5-HT的前体色氨酸时，会导致抑郁症患者再释放的障碍。用酪氨酸羟化酶使NE耗竭后具有相同的效应，证实这两种神经递质都参与了抑郁症。 所以，功能障碍可能不只是其中的一种单胺类物质在突触结合处缺乏，也意味着在亚细胞水平，包括受体、第二信使和基因的调控。 抗抑郁药主要通过增加可利用神经递质来发挥作用。大脑生理功能模式的一个限制就是没有足够的证据解释为什么重吸收抑制剂的治疗效应在最初几个星期不明显，因为从原则上来说，这些药物应该很迅速的发挥作用。这种延迟效应可能是由于脱敏作用和受体的下调以及神经可塑性的改变引起的。 5-HT的神经元主要存在于中脑的脊核和髓质当中：大脑皮层下降的轴突区域、基底神经核、皮层缘/海马以及下丘脑（图1）。此外，脑干中的脊神经核少于髓质和脊髓，5-HT递质对神经元最初和最直接的作用是对轴突的封闭作用，它最初只在体细胞轴突增加，使5-HT 1A受体下调。反过来又会导致神经元冲动的丢失。结果5-HT从突触前轴释放出来，使得突触后受体区浓度增加。 目前认为至少存在三种截然不同的5-HT受体，14种亚型。由于5-HT已经容易得到，因此5-HT抑制剂的受体及其通路也更加普遍。由于这些系统在机体的不同功能系统都有，并且介导了不同的反应，5-HT的获得量就更多了，获得的方法也更广泛。部分效应有潜在的治疗作用，但其他的就是一些不想要的副作用。例如，抑郁症包括额叶前回的1A，2A，2C几种5-HT受体，而疼痛则可能由肢体和海马的1A，2A，2C三种受体介导。相反，刺激脑干的5-HT3受体将引起呕吐中枢的兴奋，导致SSRIs相关副作用，而刺激血管系统的5-HTID受体则会导致头痛。 去甲肾上腺素系统的特点就不那么明显了。主要是因为在没有发现NRI药物之前，研究去甲肾上腺素的“工具”不易获得。原始去甲肾上腺素神经元主要分布在蓝斑区。从这一区域，轴突投射到额叶前回、小脑、丘脑/下丘脑，四肢以及脊髓。抑郁症最重要的通路是额叶前回支配的区域。然而分布于躯体的去甲肾上腺素能神经元也负责调节情绪、能量以及动机。 和5-HT系统一样，去甲肾上腺素能系统在不同的区域也有截然不同的受体。去甲肾上腺素能受体可以分为许多不同的亚型。抑郁症中，最重要的去甲肾上腺素能受体是α2和β1亚型，尤其是皮质层的β1受体。有关受体的研究表明，抑郁症患者体内存在适应性变化。因抑郁而自杀的患者体内最重要的持续变化是患者额叶前回淋巴细胞的β去甲肾上腺素能受体的密度增加。这一发现使得β去甲肾上腺素能受体的下调成为抗抑郁药物有效的标志。在自杀者的大脑中发现，突触前α2A去甲肾上腺素能受体的密度和亲和力增加。 抗抑郁药的反应过程也揭示了大脑中神经递质浓度和效应相关性的重要信息。当递质抑制剂瞬时被重吸收时，临床上几周就能见到抗抑郁药的疗效。这表明受体的慢性“下游调节效应”在抗抑郁药的作用中是一关键因素。 Racagni教授强调当两种神经递质系统完全不同时，抑郁患者不能简单的根据是否有去甲肾上腺素能或5-羟色胺的损害分为两类。但是，这两种神经递质系统之间的关系并不清楚，而且它也可能处在几个功能水平。例如，5-HT末端的α2去甲肾上腺素能受体被认为是调节突触前5-HT的释放。增加去甲肾上腺素能神经递质将兴奋α1去甲肾上腺素能对5-HT神经元的作用，从而引起5-HT的释放。相反也有证据表明5-HT可以调节去甲肾上腺素的释放，例如，抑制5-HT合成将阻止抗抑郁药物的β去甲肾上腺素能受体的下调。也有报道称，氟西汀会影响去甲肾上腺素能受体的功能，而治疗选择性去甲肾上腺素能受体重吸收会增加5-HT的功能。 最近的研究热点集中在亚细胞水平，去甲肾上腺素能系统可能在控制细胞间机制方面发挥关键作用。刺激α2-，β1-，β2-去甲肾上腺素能受体可能导致周期性由单胺物质介导的细胞间蛋白磷酸化，反过来，也会激活转录因子，从而调节基因表达。因此，去甲肾上腺素或去甲肾上腺素能受体可能影响5-HT受体的表达从而作用于5-HT系统。体外实验表明，去甲肾上腺素能和5-HT受体可能有着相同的第二信使，即G-蛋白这条通路。G-蛋白也可能参与了刺激不同受体引起的神经递质受体表达的调节。随着慢性抗抑郁药疗效的改变，亚细胞信号分子也有明显差异，这在不同处理措施中均可见到（表1）。这些领域的新的研究将阐明这些损害为什么会导致抑郁症，并有可能解释为什么有些病人对多种抗抑郁药均有反应，而有些病人则只对某种药物有反应。 表1 　慢性抗抑郁药Reboxetine、TCAs和SSRIs对小鼠大脑的影响 　 分布 / 作用类型 Reboxetine TCAs SSRIs 去甲肾上腺素依赖性腺甘酸环化酶 ↓ ↓ ―↓ β-肾上腺素受体 ↓ ↓ ―↓ 非受体Ⅱ敏感性环-磷腺苷 ↓ ↑ ↑ 磷酸化微管相关蛋白 ― ↑ ↑ 钙调蛋白激酶Ⅱ的活性 ↑ ND ↑ 符号：↑＝增加，↓＝减少，－＝没有改变，－↓＝没有改变或减少， ND ＝不确定，根据 Brunello 和 Racagni[13] 的许可进行调整，CaM-kinaseⅡ= 钙调蛋白激酶Ⅱ、cAMP = 环-磷腺苷，MAP-2＝微管相关蛋白， RⅡ＝受体Ⅱ， SSRI＝选择性5-HT再摄取抑制剂， TCA＝三环类抗抑郁药 Racagni教授总结说，进一步明确5-HT和NE系统的作用对于优化病人的治疗措施是非常必要的。     抑郁症的诊断标准其实并不仅仅指症状，还包括社会功能。 三、修订：症状缓解的标准 早期人们对抑郁症的影响仅仅理解为其核心的特点，即压抑的心情、嗜睡等，但事实上并不如此。Schatzberg博士说，健康是个体（他或她的家庭）在经济和社会这个整体层面上的一种良好状态。众所周知，抑郁症主要经历急性期以及其它称之为社会，躯体和功能异常期，即便是病人不再处于抑郁期，根据传统的评价方法，他们的功能障碍仍然存在，病人在缓解期的生活质量也很低。在日常生活中，躯体功能是一项必不可少的要求，是自我照顾，家庭照顾，娱乐，活动，以及其它功能活动的必须。而社会功能现对要求则明显少一些，因为后者包括一些微妙的“功能”，例如与同事，其他家庭成员，以及社会工作网络中的其他人员之间的相互关系；从事社会，家庭和工作的功能；自我照顾和娱乐的功能等等。社会功能的重要性现在对很多精神紊乱的病人非常重要。随着医院——社会照顾模式的改变以及对生活质量的关注，对于抑郁症患者来说，社会功能的重要性越来越受到关注。 为了说明这一观点，Schatzberg博士发言的重点集中在美国关于11000位院外慢性和非慢性病人的研究结果上。该研究发现抑郁症患者的躯体功能，社会功能都比其它没有慢性躯体疾病的人差，比其它有慢性疾病的病人（如糖尿病，关节炎等）也要差。除了心血管疾病患者之外，抑郁症患者的幸福感，功能状态也比其它慢性疾病患者差（图2）。 抑郁症影响个体在工作上的能力：抑郁与工作中的人际关系困难有关，与失业也有关，据估计该比例在抑郁患者中占11%，而旷工、生产力下降等也很常见。抑郁症状消失后，工作上的能力丧失却持续存在。抑郁症作为一种慢性病，其后果是难以弥补的，其后果包括婚姻的破裂，家庭关系的紧张，普通医疗服务的增加，其他紊乱的共存以及由此引发的发病率和死亡率的增加，生活质量的下降以及自杀等等。 你知道抑郁症的诊断标准吗？ 许多抑郁症患者在急性期都经历了长期的抑郁症状和明显的躯体、社会功能的丧失。当急性期缓解后早期停药将影响整个的康复过程。缓解期病人的生活质量非常差。Coryell等对240例抑郁症患者以及非抑郁患者（个体与亲属的关系融洽）进行了为期5年的单相对照实验。与非抑郁患者相比，抑郁患者的就业率更低，年收入更少，对于婚姻、再婚以及离婚的紧张程度更高。即便是那些从最初的抑郁症中缓解而且2年没有复发的病人，其社会功能的受损程度也与疾病期的病人相同。这比起以往所想得要严重得多；就像研究者们所说得那样“抑郁症患者具有明显的功能障碍，持续而广泛，并且相当严重”。类似的，接下来一项为期10年的研究表明，近1/4的病人在这10年中有5年以上的时间有严重的功能障碍。另有证据表明，有精神障碍的病人其社会功能障碍期更长、更严重。 因此，抗抑郁治疗能否改善病人的社会功能就成为最突出的问题，如果能，这种功能改善是否是抑郁症状改善的一个方面，亦或是一个独立的事件？目前还不知道去甲肾上腺素能和5-HT系统是否影响社会功能。这两个系统很有可能对社会功能有着不同的影响，而且很有可能影响社会功能的特殊方面。     很多关于抑郁症的量表可以用来评价药物对抑郁症状缓解的情况。 部分对照研究已经采用特异性社会功能评分量表来评价抗抑郁药物改善病人社会功能的效果。Schatzberg博士给出了几例抗抑郁药明显改善病人社会功能的例子。通过社会自我评价量表（SAS-SR），丙米嗪对改善心境恶劣病人的社会功能有明显疗效；在另一项研究中，用舍曲林和丙米嗪分别治疗抑郁患者12周，病人的社会功能也与社区正常人进行比较，SAS-SR评分显示2项处理措施没有明显差异，但是不管哪种处理措施均能缓解严重的精神损害，尤其是那些感到症状缓解的病人，其社会功能水平与正常人群非常接近。 部分研究比较了TCAs和SSRIs，但是到目前为止，还没有结论性的证据表明哪一种在改善社会功能方面更具优势。但是，已有证据表明去甲肾上腺素重吸收抑制剂比5-HT更能改善病人的社会功能。用另一个相对较新的评分标准——社会适应自我评分表（SASS）来评价氟西汀和瑞波西汀治疗8周后，病人社会功能的改善情况，结果表明，后者的效果更好。 抑郁症对病人生活的各个方面均有影响，包括与家庭，朋友以及同事之间的关系。只是治疗急性期的病人不够的。医生们需要关注的是，在疾病的主要症状解决后，仍然需要持续治疗以防止复发，以改善生活质量。社会功能的改善应该是抗抑郁治疗的目标，目前抗抑郁药是否有不同的疗效还不清楚，如何通过药理作用来解释这些疗效的程度也还不明确。因此对于精神科医生来说，采取正确的治疗措施是相当具有挑战性的。 四、抑郁症患者的社会完整性 社会功能对抑郁症患者的生活质量有极大的影响。但是到目前为止，抗抑郁药对社会功能的治疗效果远远没有症状缓解的效果更引人注目。目前的抗抑郁药包括TCAs，SSRIs，SNRIs，NRIs。Kasper教授着重讲述了临床医生如何选择治疗抑郁患者社会功能损害的药物。他给社会功能所下的定义如下：所谓社会功能，就是他或她行使日常生活的功能，例如夫妻或父母的功能。当这些功能不能行使时，家庭、社会圈以及个人的工作表现都会受到影响。由于失去工作或者生产力的下降，患者的经济随之出现问题。抑郁症状的严重性和社会功能的损害程度没有可比性也没有必要得到同种程度的改善。社会功能障碍被认为是抑郁症的主要问题，应该独立地评价这些症状的参数以评估治疗的效果。     很多患者和家属认为抗抑郁药物的副作用太大，而且服药时间长，往往不能坚持，但事实上这是错误的。 　 部分研究表明药物治疗对于社会功能的改善是有效的。比较氟西汀（20～40mg/天），氯丙米嗪（75～150mg/天）以及阿米替林（50～100mg/天）对抑郁症患者的治疗效果发现，尽管在改善症状的严重性方面三种药物没有差别，但是在改善病人生活质量方面却有明显差异。两种TCAs药物都比氟西汀好，健康知觉方面均有明显提高。这表明抗抑郁药物是通过不同的药理作用减轻社会功能障碍的。 另一个为期12周的研究比较了舍曲林（最大剂量200mg/天），丙米嗪（最大剂量300mg/天）以及安慰剂治疗心境恶劣病人的效果，通过全球临床表达量表测评表明，前两种药物在改善病人的抑郁症状方面均优于安慰剂。研究者们也通过SAS-SR，LIFE，Q-LES-Q等量表比较了社会功能的改善情况，所有的评分都表明实验药物比安慰剂更能改善病人的社会功能。Miller等也使用LIFE，SAS-SR，36格表以及Q-LES-Q等量表研究了以上药物对慢性抑郁症和双向抑郁症病人的疗效，发现8周后，尽管任何组的病人都没有恢复到“正常人”水平，但药物组社会功能的改善情况明显优于安慰剂组。 五、控制抑郁症的长期并发症 Thase博士认为在肯定抑郁症病人完全康复后，有必要协助患者保持长期的幸福感和良好的功能状态。抑郁复发、残疾、潜在的生命威胁等是非常常见的，这对家庭，社交圈以及工作关系都会带来极大的影响。尽管病人已经从急性抑郁期走出来，但他仍然经历着心理损伤，这种损伤可能持续5年。其最大的麻烦在于自杀的危险增加。与其他疾病相比，抑郁症有至少三年的急性抑郁期。复发率非常高，1年内复发率估计为33%，5年为70%，换句话说，复发的可能性随着时间而增加。 每一次复发后，再复发的风险也进行性增加；经历过2次复发的病人再复发的几率高达80%，而那些经历过3次的病人复发率为90%。这使得我们提出抑郁是否可以被“点燃”？例如与抑郁相关的病理生理变化是否导致了大脑应激反应机制的改变，这种改变使得对下次应激时间的控制能力下降。如果这样，那么虽然刺激量逐渐减轻，但却能激发复发的发生。     抑郁症很容易复发，哪些是复发的高危因素呢？ 其他的危险因素包括近期缓解和心境恶劣。发病年龄也是一个非常重要的因素，第一次发作时年龄小于21岁以及年龄大于60岁的病人有更高的复发危险。妇女也是高危人群。据估计，有10%～20%的病人的复发模式与季节有关，秋冬季更高，这可能是因为他们暴露于日光下的时间减少有关。多病共存和应激事件都可能与抑郁有关，人格也是一个重要因素，例如有神经过敏症倾向的人（这类人情感更脆弱，对应激的反应更大）更容易患抑郁症，这类人社会支持差，自信心差，其病程也长。     您知道正确的抗抑郁治疗应该是怎样的吗？ 　 抑郁症康复的时期为典型的非进行性（图3）。急性药物反应在4～6周内，之后的4～6周为必要的巩固期。典型的方法是，当病人成功地从急性期缓解后，接下来的治疗就“变廋”。巩固期的治疗最少为4月，但一般都持续12个月。如果不考虑抗抑郁药物的分类，那么最初几个月内停药的话，复发的危险一般是40%～60%，而在持续用药的病人中，复发率为5%～10%。心理治疗在整个过程中均应该加进去。接下来的维持阶段就是完成预防复发。 　 将疗程分类可能会误导治疗。事实上，抑郁患者的康复是一个非常缓慢的过程，因为病人在几个月内甚至几年内对于复发都是很脆弱的。持续的药物治疗对于所有对药物有反应的人是一种保证。 测量下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）的生化水平是复发的一个标志。5-HT和NE神经调节系统功能紊乱，以及HPA轴的激活等都被认为是复发的高危险性。有些观点就是减轻这些系统过度激活，从而减轻复发的风险。    需要明确的是，单纯的药物治疗或单纯的心理治疗其实都不是最佳的选择。 为期3年的随机试验证实这种调节作用确有好处。该研究在院外的单向抑郁症患者中进行，这些病人的复发率都非常高，试验评价了预防性服用丙米嗪，心理治疗（IPT）以及两者结合的效果。至少有3次复发史的病人纳入试验。所有的128名病人都成功地进行了长达4个月的丙米嗪和IPT持续治疗，病人随机分为1-5个持续康复组：（1）持续IPT治疗组（IPT-M）；（2）IPT-M与丙米嗪组；（3）IPT-M与安慰剂组；（4）丙米嗪组；（5）安慰机组。单独使用IPT-M，即第一组以及第三组的病人在这三年中没有复发的比例分别为18%和31%。第5组的情况最糟糕，没有复发的比例为9%，第1组和第3组的复发时间明显延长，第1组延长51周，第三组为61周；而只服用了安慰剂的患者其复发间隔为21周。在整个实验中，使用丙米嗪药物治疗的患者的复发都明显降低，三年中第4组（只服用丙米嗪）没有复发的人占46%，IPT加丙米嗪治疗没有复发的比例为60%。很明显，服用药物能明显延长复发的时间，这种预防性的措施对患者是很有好处的。如果没有给与药物治疗，心理治疗也是非常有益的。 　　预防性的治疗可能需要更长时间，也正因如此，与治疗相关的副作用的发生率和类型也就更为重要。当使用三环类药物进行治疗时，副作用的问题非常关键，需要其他辅助措施进行治疗。欧洲有一种倾向就是使用锂进行治疗。有证据表明锂治疗副作用是非常有效的，如果长期抗抑郁治疗失败，那么也可以考虑用锂。在这一类型的治疗中，新的抗惊厥药物也占有一席之地，但它们的疗效还没有证实。成功的电惊厥后也要预防复发，常常是多种药物联合应用以稳定心境和抗抑郁。心理治疗以及对患者及家属进行长期的心理教育也是非常有益的。 总之，对所有的有复发危险的抑郁症患者都应该进行全剂量的维持治疗，凡有3次以上的复发史，或在3年内有2次复发，或由于抑郁有自杀史的病人都应该进行维持治疗。医生和病人都应该注意到维持治疗的好处以及不依从治疗的严重后果。抑郁复发的高危人群应该进行时间不确定的持久治疗。

highgao

很好的一篇文章，值得一看，特别是对于复发方面的问题