焦虑症的药物治疗

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1 焦虑障碍的病因

目前一般认为，焦虑障碍是由生物学因素（遗传因素、生化因素）和心理社会因素共同作用的结果。本文着重介绍前遗传因素和生化因素。

1.1 遗传因素

遗传因素研究发现惊恐障碍（PD）的病人一级亲族中约有15%患有此类疾病，约为一般居民的10倍。有人观察到惊恐障碍一级亲族的发病机率为17.3%，而正常对照组为1.8%；广泛性焦虑障碍（GAD）一级亲族中发病机率并不增加，Torger -sen发现PD和伴有广场恐怖的PD单卵双失子发病率为45%，双卵双生子则为15%，而GAD的孪生子研究未见有明显差别。这些均提示PD病人遗传效应在发病中的作用较GAD明显。

1.2 生化因素

1.2.1 乳酸盐假说

惊恐障碍是能够通过实验诱发的少数几种精神障碍之一。Pitts等（1967）给焦虑症病人注射乳酸钠，结果多数病人诱发了惊恐障碍。不过，这一现象的发生机制至今尚不清楚。另有国内资料发现广泛性焦虑和惊恐发作的患者其血乳酸水平均较正常对照组显著增高，而两种亚型间并无显著性差异。

1.2.2 去甲肾上腺素（NE）

焦虑症患者有NE活动的增强。支持的证据有：①焦虑状态时，脑脊液中NE的代谢产物增加；②儿茶酚胺（肾上腺素和NE）能诱发焦虑，并能使有惊恐障碍史的病人诱发惊恐障碍；③蓝斑含有整个中枢神经系统50％以上的NE神经元，NE水平由蓝斑核的胞体及α2自受体调节。④人类研究发现，α2受体拮抗剂如育亨宾（yohimbine）能使NE增加而致焦虑，而α2受体激动剂可乐定对焦虑治疗有效。

1.2.3 5-羟色胺的作用

许多主要影响中枢5-羟色胺（5-HT）的药物对焦虑症状有效，表明5-HT参与了焦虑的发生，但确切机制尚不清楚。焦虑障碍的发生可能与5-HT功能增高有关，尤其是PD患者，如给予5－HT的激动剂引起焦虑反应，但有人使用5一HT的前体L-色氨酸时尚有缓和焦虑的作用，所以5-HT在焦虑发生的作用尚待进一步研究。

1.2.4 苯二氮卓类受体

自1977年即有人用放射性配体结合分析发现哺乳动物脑内存在对氙（3H）标记的安定有高度亲和力且可能跑和特异结合点，证明有受体的存在。以后许多研究证明了苯二氮卓（“艹”下一个”卓”）类受体是与GABA受体及氧离子通道相联，苯二氮卓类等药物与受体相结合时，强化了GABA的作用而获治疗效应。

2 焦虑障碍的发病机制

焦虑障碍的发病机制目前尚不清楚。从理论上看，有两方面原因可以导致焦虑或恐惧神经环路增强：一是这一神经环路受到重复或慢性刺激导致神经环路活动增强；二是这一神经环路本身的功能缺陷导致神经环路活动增强。

2.1 心理社会因素

心理社会因素即精神刺激，是引起正常焦虑的主要原因。不少焦虑障碍患者也是在受到精神刺激之后发病，因此推测重复的或慢性精神刺激可能是导致焦虑或恐惧神经环路的功能活动增强的主要原因。对啮齿动物和非人灵长类进行的研究表明，幼年与父母分离引起的痛苦可以改变下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能活动，而且这种改变持续整个生命周期。

2.2 神经环路本身的功能缺陷素

焦虑或恐惧神经环路本身功能缺陷，尤其是该神经环路的神经传导异常，可能是焦虑障碍患者发生焦虑的重要原因。最近，神经影像学研究揭示惊恐障碍患者的脑血管对刺激的反应异常活跃，显示在低碳酸血症时血管收缩反应比正常对照组更为明显。

3 焦虑障碍的药物治疗

经过长期的争论后，现在已经认识到心理社会因素和生生物学在焦虑障碍的发病中都起着重要作用。与此一致的治疗方法是，将心理治疗和躯体治疗联合起来治疗焦虑障碍。人们已经认识到心理因素在大多数躯体疾病中的作用，这打破了心理障碍和躯体疾病之间的人为屏障。然而，社会对精神疾病普遍存在一种偏见，认为患精神疾病是耻辱，这种看法是阻止焦虑障碍患者寻求精神科治疗的主要障碍。现在，焦虑障碍可能是治疗效果最好的内科疾病。如治疗惊恐障碍的有效率可高达80％，但需要采用躯体治疗和心理治疗联合治疗才能获得如此良好的效果。本文主要介绍焦虑障碍的药物治疗。

3.1 抗焦虑药

3.1.1 苯二氮卓类

应用广泛，抗焦虑作用强，起效快。根据半衰期的长短可将其分为长程、中程及短程作用药。长程作用药包括地西泮、硝西泮、氯硝西泮等；中程作用药包括阿普唑仑、去甲羟西泮、氯羟西泮等；短程作用药如三唑仑等。

一般来说，发作性焦虑选用短程作用药物；持续性焦虑则多选用中、长程作用的药物；入睡困难者一般选用短、中程作用药物；易惊醒或早醒者，选用中、长程作用药。临床应用一般从小剂量开始，逐渐加大到最佳治疗量，维持2～6周后逐渐停药，以防成瘾。停药过程不应短于2周，以防症状反跳。

表1 苯二氮卓类药物简况

常用药物
阿普唑仑，氯硝西泮等

★优点
对焦虑症状疗效确实，起效快；主要用于GAD、PD的治疗

★
缺
点 对合并的抑郁症状缺乏肯定作用；认知功能损害：注意、记忆、言语、操作等；过度镇静作用；交通意外：最初两周内较抗抑郁剂高5-7倍；肌肉松弛作用：摔倒（尤其氯硝西泮）；促醉作用：功能性躯体症状患者易合并酒精依赖；长期用药易致依赖、成瘾与戒断综合征等；

3.1.2 丁螺环酮

丁螺环酮（buspirone）是一种新型氮杂螺环癸烷双酮类（非苯二氮卓类）抗焦虑药物。该药于1985年上市，目前已在世界上很多国家广泛应用。它属5-HT1A部分激动剂，对各类型焦虑症状均有良好的治疗效果。主要用于治疗广泛性焦虑和其他焦虑性障碍，不产生耐药性，无滥用危险，抗焦虑的同时无明显镇静作用。国外也将其用于治疗吸毒患者的戒断焦虑症状。

特点（五无）：无镇静作用、无认知功能损害、无性功能障碍副作用、无滥用风险、与酒精无相互作用。

3.2 β-肾上腺素能受体阻滞剂

普萘洛尔（心得安）常用。这类药物对于减轻焦虑症患者自主神经功能亢进所致的躯体症状如心悸、心动过速、震颤、多汗、气促等有较好疗效。常用量10mg～30mg/次，每天3次。有哮喘、充血性心衰、正在服用降糖药的糖尿病患者或容易出现低血糖者使用要小心。

表2 β-肾上腺素能受体阻滞剂类药物简况

常用药物
心得安、心得静、倍他洛克等

★优点
对植物神经系统症状有效

★缺点 诱发支气管哮喘；诱发心功能衰竭；重房室传导阻滞；需要监测心率血压；药物相互作用复杂
★应用 控制焦虑症状的辅助药物

3.3 抗抑郁剂

3.3.1 环类抗抑郁药

环类抗抑郁剂如阿米替林、多虑平、氯丙米嗪、麦普替林、米帕明等对广泛性焦虑有较好疗效，治疗剂量一般为75mg～150mg/d，治疗作用一般在治疗第三周后出现。治疗失败的原因可能涉及治疗时间不够或药物剂量不足。因此对低剂量无效的患者可适当增加剂量到150mg～200mg/d。环类药物有较强的抗胆碱能副作用和心脏毒性作用，限制了他们的应用。

表3 环类抗抑郁药物简况

★优点
疗效确实，价格低廉

★缺点 抗胆碱副作用，心脏毒性，过度镇静；体位性低血压，诱发癫痫；剂量滴定过程复杂
★禁忌症 ① 心血管疾病②癫痫③急性青光眼④尿潴留⑤前列腺肥大⑥孕妇
★其他 低剂量无治疗作用；高剂量产生毒副作用；致死量仅为治疗剂量的3-5倍；服毒药物中排名第四（美国）；70%送到医院时已经死亡；55%在入院6小时内死亡（Callaham，1985）

3.3.2 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）

选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）类如氟西汀、帕罗西汀等抗抑郁剂对某些焦虑病人有良效。此类药物因服用方便，副作用较少，已在临床上广泛使用。

表3 常用的SSRIs类药物“五朵金花”


英文名称
生产厂家 剂量范围（mg/day）
百优解（氟西汀）
Fluoxetine
美国礼来 20～80
赛乐特（帕罗西汀） Paroxetine 葛兰素史克 20～50
左洛复（舍曲林） Sertraline 大连辉瑞 50～200
兰释（氟伏沙明） Fluvoxamine 比利时苏威 50～300
西酞普兰 Citalopram 丹麦灵北 20～60

SSRIs类药物的共性：①广谱性：对各种抑郁症均有效；②高效性：疗效相当，有效率均在60－70％；③缓效性：起效时间均为2-3周；④方便性：每日一次，每次一片为最佳治疗量；⑤依从性：依从性好，间接提高治疗成功率；TCA在起效前先出现显著抗胆碱作用导致不少病人自行停药或减少剂量；不少病人不能加药到最佳治疗剂量。⑥安全性：副作用少，耐受性好，安全性高。　

3.4 黛力新（氟哌噻吨＋美利曲辛）

临床用的比较多的黛力新是由氟哌噻吨和美利曲辛组成合剂，能相互抵消一些副作用，而它们的疗效又能得互补。

协同作用：①黛力新同时提高突触间隙DA、NA及5-HT的含量；②氟哌噻吨和美利曲辛的合剂比各自单用时有更强的摄取抑制作用。

拮抗作用：①氟哌噻吨可削弱美利曲辛的抗胆碱能副作用；②美利曲辛可以对抗大剂量氟哌噻吨可能产生锥体外系症状的副作用。

适应症：①焦虑性、抑郁性神经症；②植物神经功能紊乱；③多种焦虑、抑郁状态；④多种顽固性和慢性疼痛。

副作用：在治疗剂量范围内，黛力新的副作用极少，轻微且短暂，继续治疗1-2周后即可消失； 少数的副作用可能有：①轻微口干；②夜间服用黛力新可能影响睡眠，应于下午4点以前服用。

禁忌症：①严重的心脏疾病：如心肌梗塞恢复早期、束支传导阻滞；②未经治疗的窄角性青光眼；③高度兴奋的病人；④急性酒精中毒，巴比妥类药物及鸦片中毒；⑤不宜与单胺氧化酶抑制剂合用；⑥妊娠期及哺乳期妇女慎用。

还有一些中医中药也对焦虑障碍的治疗有帮助的作用。

4 药物的选择和使用

根据抗抑郁药起效较慢但无成瘾性，而苯二氮卓类起效快但长期使用有成瘾性的特点，临床上多采用在早期将苯二氮卓类与三环类或SSRIS类药物合用，然后逐渐停用苯二氮卓药物，而很少单独应用苯二氮卓类药物作为一种长期的治疗手段。

4.1 焦虑障碍药物治疗的最佳选择

1997年调查研究的结果（见下图1）表明专家对以下疾病一线治疗方案的首选药物为SSRIs：



SSRIs的临床应用：①神经科：神经衰弱，焦虑性、抑郁性神经症，疑病性神经症，植物神经功能紊乱，脑器质性疾病伴发的抑郁，老年性抑郁，反应性抑郁，偏头痛，紧张性头痛，三叉神经痛；②内科：心脏神经症，胃肠道神经症，其他疾病伴发的抑郁及焦虑状态，如:消化性溃疡、糖尿病、高血压、支气管哮喘、溃疡性结肠炎；③外科：手术前的焦虑，严重创伤和手术继发的焦虑和抑郁，性病恐惧症；④妇产科:更年期综合征，经前期综合征，妇产科术前焦虑、恐惧，术后焦虑、抑郁；⑤五官科：伴情绪改变的口腔溃疡；⑥精神科：多种焦虑抑郁状态，如：慢性酒精中毒和药物成瘾时焦虑和抑郁、心境恶劣。

4.2 如何正确使用药物

正确使用抗焦虑障碍药物的原则：①药物是比较安全的：镇静催眠药，SSRI；②躯体疾病所致的焦虑障碍：小量、短期使用；③焦虑症：足量、足疗程：6～9 个月；④远期疗效重于近期疗效；⑤逐渐减量至停药：1～2个月；⑥不追求完全停药。⑦调理的概念：身体的自我康复能力⑧药物治疗结合心理治疗。

4.3 如何做好临床治疗

作为临床医生，首先要给病人开一张好的处方。好的处方有4个标准：①选择最有效的药物；②最佳的药物配伍，联合用药；③最小的副作用；④便宜，花钱少。
此外最重要的就是跟病人进行心理的交流，这样才使得处方的疗效最好。因为病人相信医生，他才会去吃医生开的药；有副作用的时候，能够坚持吃这个药，药的疗效才能发挥。所以临床医生在治疗病人的时候，既要开药，又要帮助病人消除这些心理的负担，比如说病人会担心吃药会不会变傻、会不会中毒

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