抑郁症是一个系统性疾病

沙漠里的一滴水

抑郁症是一个系统性疾病
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抑郁症是一个系统性疾病，这个观点近来讲的比较多，前几天听南京的张志珺教授讲课，张教授就提到，目前有一种观点认为，抑郁症是继高血压、糖尿病后的第三种全身系统性疾病。Pierre Blier教授的这个演讲，我在上海听过。今天查资料，刚好看到网络上有他演讲的实录，转过来和大家一起分享。当然，我记得这个演讲是由美国惠氏公司资助的，所以演讲中有较多的内容提到文拉法辛，可能带有一定的偏向，希望大家能正确看待。比较长，耐心一点看看。（如果关心抑郁症的人应该会有足够的耐心的）
抑郁症是一个系统性疾病：全面治疗抑郁症的情绪和躯体症状
关于Pierre Blier教授

　　早年在加拿大的蒙特利尔大学获得了MD和PMD，在接受了临床培训后，在蒙特利尔开展了门诊。他曾在法国开展博士后的研究，后来他回到了北美，直到现在为止，他已经是全职教授，在很多的大学做过全职教授。他现在同时是心境障碍研究的主席，以及精神卫生系、细胞和分子医学系的教授，他兼的这些主任都是在加拿大的渥太华大学。

演讲实录

　　Pierre Blier：非常感谢刚才非常友好的介绍，我很高兴来到北京，昨天晚上玩得非常高兴，昨天晚上只是个热身，下次我再来亚洲，我会做得更好，特别是在武术方面，我是认真的。

　　我最感到享受的是我有一个很好的机会和大家在一起分享讨论，这对我来说是非常有意义的。今天我想向他们介绍的是和临床、和基础都有关系的研究，重型抑郁有很多的躯体症状，我们还要识别抑郁症中所面临的挑战，在昨天的讨论中，我有机会谈到一些，我还会向大家介绍一下SSRI和SNRI，因为这是从神经活动的角度，我会从这方面讲。

　　抑郁确实是一个系统性的疾病，当我们在评估病人的时候，不仅仅要集中于评估他的情绪问题，同时我们还要评估他的躯体症状，像昨天谈到的，有时候这些真正的症状就在表面症状的掩盖之后，他可能情绪上很正常，但是躯体的反应有可能是抑郁的，而且躯体症状也是残余症状非常重要的一部分。躯体症状也是再发和复燃的非常重要的指标。在昨天的报告中，我们也提到了很多这个问题，如果你看2000年美国精神病学杂志，会看到很多的此类的文献，很多的抑郁病人他们来到初级保健医疗服务机构的时候，他们表现出了躯体症状，大概有三分之二的抑郁病人，他们首次就诊只是表现为躯体症状，很多医生都没法解释这些躯体症状，越无法解释越有可能是抑郁症。这些躯体症状经常与他的功能受损，以及他的治疗反应差有关系。我讲治疗结果的时候，我指的是疾病的缓解以及保持缓解，当我们保持良好的疾病治愈的效果，躯体症状与抑郁症有非常大的关系，躯体症状的条目越多，你患有抑郁症的几率也更大，心境障碍也越大，（见图）淡黄色的心境障碍，淡粉色的是精神障碍。所以，我们想努力的对这些有躯体症状而否认有抑郁症状的人治疗，我从大家的讨论中有得到了很多有益的东西。这张图表示了只有躯体症状，最右侧的是大概有11％左右，他们否认心理症状，这样你让他接受抗抑郁治疗是非常困难的。因为在他的思想里，抗抑郁是和精神联系在一起的，他们否认自己存在心理问题。

　　躯体症状就像我刚才提到的，可能与不良的治疗效果有关系，这张图显示的是疼痛的严重程度和治疗反应有关系，在这张幻灯片中我们可以看见有疼痛的抑郁症患者和无疼痛的抑郁症患者相比，反应很差的可能性。红色的柱子代表有严重疼痛症状的病人，治疗反映不佳的可能性是没有疼痛症状病人的四倍。

　　刚才讲到的躯体症状，很多的抑郁症状会随着抑抗抑郁药效应的产生而缓解，可是躯体症状常常仍然存在，在这项研究中69％的病人他们有轻度、中度、重度的躯体症状，经过三个月的治疗以后，他们使用了各式各样的抗抑郁剂，降低是非常有限的，只减到了59％，虽然严重的疼痛病人减少了，但是总体来讲有疼痛症状的病人的减少还是有限的。所以，这些躯体症状可以被认为很严重的残留症状，它对复发、复燃有严重的影响。所以，重要的是，我们要让病人能够尽量的减少躯体症状，并且能够保持这种良好的治疗效果，这样才能防止短暂的复发和复燃。如果我们能够尽量的减少引发发作的可能性，就会有更好的疗效。所以，在使用SNRI类药物有一个好处，它是双通路是双作用的，就像五羟色胺和去甲肾上腺素有一个双作用。

　　现在介绍五羟色胺和去甲肾上腺素大脑中的神经作用，五羟色胺对于情绪和自杀意念以及食欲和快感这方面有关系，以及睡眠。现在大家要认识到一点，这些五羟色胺和去甲肾上腺素除了向上以外，还有向下通过脊髓分布到身体里，有一些是在前脑或者脑部进行调节，还有在脊髓中调节的。我昨天在讨论的时候说过，疼痛有三个环节，五羟色胺和去甲肾上腺素，它们可以调节疼痛，在动物实验中已经有类似的研究。这是一个关于五羟色胺和去甲肾上腺素的一个基础研究的图，红色的是去甲肾上腺素神经元，淡绿色的是五羟色胺神经元，它们有相互的作用，在突触突触后，发现有双神经元作用于突触神经元，就是单类的神经元，有α1A和α-2以及五羟色胺受体的突触。这样我们可以看到在作用于五羟色胺的自身受体，可以调节五羟色胺神经元的放电和递质。如果大家选择很强的抗抑郁制剂，我会向大家提供，可能会影响其他的递质系统，因为它们之间存在交互作用。

　　现在我想让大家看一些治疗的活泼的动画，这张动画是向大家解释为什么SSRI起效比较慢，在抑郁症治疗，它在短期时间内对大脑递质有影响，但是我们的药物是在临床以后出现的。稍候再提到神经再生的问题，我们把大脑一分两半，我们看到的是五羟色胺神经元的分布，提供了一个上行通路，蓝色的图代表的是背侧中缝，绿色是中缝核，可能大概有十万个，并且有很多的五羟色胺神经元，大脑中有数十亿个，这么小的神经元怎么会影响到如此广泛的心理和生理症状呢？因为，每一个五羟色胺的神经元可以发出多至100万个神经递质，上至脑区。我们知道，有一些制幻剂，制幻药对背侧中缝核有非常重要的作用，有一些骇人听闻的，有一些常使用制幻剂的人，他们的五羟色胺神经元会出现严重的精神障碍，（见图）这个显示的是五羟色胺的神经元，这是中缝核，充分传递的是轴突，可以发射到上行到前脑的很多部分，轴突决定于胞体胞体的神经冲动，神经元周围的递质水平对放电水平有一个调节作用，那些闪动的小光点就是胞体的递质，这些都会调节神经元的放电。（见图）现在显示的是再摄取的载体蛋白，可以使突触胞胞体外的神经递质重新回到神经元内。

　　另一个非常重要的组成部分，是五羟色胺1A自身受体，是绿色的圆圈标出的部分，就好象电冲动，就是我们的引擎，我的5-HT1A受体就是调节引擎速度的，就是我们的刹车。现在显示的是5-HT1A受体，可以调节，并且造成抑制神经发放的频率。现在大家看看在神经轴突末端的突触，前面的部分，我们知道，神经电冲动是递质释放的启动信号，在突触前膜也有自身受体，有5-HTb受体，同时抑制五羟色胺神经抑制的释放，信号是从突出前膜传向突出后膜，突出后膜有多种突出受体，对系统的调节功能是不一样的。

　　现在我来讲一下SSRI类药物作用的机制，首先是一个非常明显的神经元周围的五羟色胺能递质的浓度急剧升高，主要是因为多角形的药物阻断了五羟色胺再摄取，这样大量的递质就留在了胞体外，影响递质外五羟色胺浓度的摄取。递质从而减少了电冲动的释放，这个时候剂量比较低，我们阻断了一部分的5-HT的载体蛋白，5-HT会继续上升。如果我们继续治疗，几周后会发现，在神经元周围有很多的高浓度的递质，但是神经元的冲动进一步正常，因为胞体内不再对高浓度敏感了，所以放电恢复到了正常。但是因为在突触前膜，五羟色胺载体蛋白被抑制，突触部位不敏感，同时因为突触前膜的抑制5-HT释放变得不再敏感，这样我们几周后会发现SSRI药物引起了突触间隙5-HT浓度的上升。

　　刚才讲到的那些都是在动物实验中得到的证据，和临床有一个高度的契合。现在我们回到这张图，我向大家介绍的是五羟色胺再摄取抑制剂给药以后，它除了对突触后的神经元有作用以后，同样对去甲肾上腺素电冲动的放电频率有关系。我们知道，如果我们提高了五羟色胺的浓度给了SSRI，下面这张图显示的就是5-HT神经元，它对蓝斑去甲肾上腺素神经元放电频率的影响，我们可以看到，如果我们能去掉五羟色胺这个递质，蓝斑去甲肾上腺素的放电频率会出现一个显著的增加。在这项研究中，我们用西太普兰，横着的条代表着正常对照，我们发现随着治疗天数的增加，去甲肾上腺素神经元的冲动释放减少，这个是有两面性，首先我们使用SSRI类治疗的药物，可以对抗焦虑有作用，因为焦虑的障碍经常是去甲肾上腺素神经递质浓度比较高引发的，使用SSRI可以间接的抑制去甲肾上腺素的浓度，所以给大家提供一个解释，为什么SSRI可以降低浓度。如果病人对SSRI类药物不敏感我们可以想到，在使用SSRI的同时，抑制了去甲肾上腺素，在这方面存在问题，所以对SSRI类药物不敏感。所以在SSRI药物不敏感的反应比较差的患者中，我们一定要采用其他机制的药物。

　　现在讲的是文拉法辛对五羟色胺神经元放电的影响，在动物的脑中，我们进行研究，做了一个适当剂量给大鼠的实验，我们发现在两天之后，文拉法辛抑制五羟色胺神经元的放电，但是在21天，三周以后，它的放电频率上升了，主要是刚才向大家介绍的负反馈受体频率恢复到正常的水平。我们已经研究了很多种药物，现在我给大家介绍的是去甲肾上腺素再摄取抑制剂，这两种药物是地西帕明和瑞博西汀，黑色的柱子代表瑞博西汀，是去甲肾上腺素再摄取抑制剂，经过两天之后，我们发现两种药物大幅度的减少，抑制了神经元的放电，但是随着治疗的继续，三周以后，可以看到我们给两种药物以后，蓝斑去甲肾上腺素神经元的放电频率没有恢复。

　　文拉法辛的效果有什么不同呢？它们对去甲肾上腺素神经元放电的频率有何影响呢？在我们的动物实验中，我们用两种剂量做这个实验，上面这种剂量10毫克，主要是发挥五羟色胺再摄取抑制剂的作用，40毫克的剂量主要是去甲肾上腺素再摄取抑制剂，我们发现在前面深绿色的柱子里，两天后，去甲肾上腺素神经元略有下降，21天以后，去甲肾上腺素神经元放电频率下降更多一些，浅绿色的柱子是高剂量的文拉法辛。我们发现，文拉法辛即使是在对去甲肾上腺素的影响，我们可以发现它在低和高浓度对去甲肾上腺素的影响是不同的。我们对去甲肾上腺素再摄取抑制剂蛋白进行一个干扰的时候，会产生什么样的效果呢？我们会不断的摄取，会增加递质浓度，引起胞体自身摄取，激起负反馈的冲动，因为突触间隙的再摄取被抑制了，所以浓度略高一些。经过长时间的摄取浓度以后，我们发现去甲肾上腺素神经元的胞体，它的α2受体并不会出现脱敏的现象，会发现放电作用，但是在突触前出现了脱敏。在两种效果的作用下，我们发现突触间隙的NE的浓度降低了。

　　急性期使用SSRI药物以后，会实现抑制的适当的增加，时间长了以后，因为胞体的放电的抑制，自然受体不再敏感，所以放电频率正常，同样在两种作用下，突出间隙的5-HT达到浓度比较高的水平。所以大家可以看到，阻断5-HT和NE的再摄取，可以对这两种递质的神经传导发挥深远的影响，大家给予SSRI的时候，我们提高了5-HT的传导，但是降低了NE系统的传统，但是我们在采用双效的再摄取抑制剂的时候，我们可以同时提高两种递质的浓度。

　　现在我向大家介绍的是不同的神经递质，它们和抑郁症的关系。抑郁障碍我们可以划分为和三大递质系统都有关系，我向大家介绍一下，在这个图下面所隐藏的一个深刻的神经学的系统，在这样三个系统之间，有一个双向的交互作用。多巴胺系统，箭头显示的五羟色胺对多巴胺系统有抑制作用，多巴胺系统对5-HT有增强作用，但是我们现在还不是很清楚各种抗抑郁药物，对它们的具体的作用机制，有很多的东西还不清楚，比如双效再摄取抑制剂，它的作用是广泛的，还需要很多的研究工作，比如说研究5-HT和去甲肾上腺素第二受体对它们活动的影响，这些箭头，绿色箭头体现这种交互作用是体现中间神经进行的，并不是直接进行的。所以我们会发现双效再摄取抑制剂，有可能会影响到多巴胺功能，因为他们之间存在复杂的相互作用。

　　现在讲一些比较贴近临床的治疗，最初可能是幸运，非常偶然的发现，新型的三环类抗抑郁药的诞生，比如单胺氧化酶抑制剂，以及它们对三种神经递质单类都有影响。随着时间的发展，到了上个世纪七十年代，出现了一些递质的针对性比较强的抗抑郁，在上世纪八十年代逐渐出现了氟西汀，单胺类再摄取抑制剂。我们发现文拉法辛这种新型的双效的抗抑郁的出现，不像以前单独的作用于一个递质，在抗抑郁治疗中，对疗效影响最大的因素是什么呢？有一个研究者做了一个研究，减少了五羟色胺或者是去甲肾上腺素，分别减少了这两种递质浓度，他们可以服用低蛋白的食物，他们服用了一些混合剂药物之后，就可以出现5-HT的耗竭症状，他们可以出现五羟色胺递质浓度下降了90％，去甲肾上腺素的耗竭，我们是通过药物手段来实现的。对SSRI有效的病人，他们如果对5-HT耗竭的话，会很快的出现抑郁症的症状。但是如果我们对SSRI有反应的病人，进行去甲肾上腺素递质的耗竭，就没有发现有反弹。但是对去甲肾上腺素再摄取抑制剂有反应的病人，只有在去甲肾上腺素耗竭的时候复燃，但是五羟色胺递质耗竭的时候没有出现复燃。

　　现在我这张幻灯片没有显示，但是有很多组的研究者，当你对抗抑郁药的治疗有效的病人，他们得到缓解以后，如果我们对递质进行耗竭，他们会复发，所以认为五羟色胺是非常重要的。我想说的一点是，像Schweitzer教授所提到的，神经的萎缩和再生和抗抑郁剂治疗的关系，很多人就把抗抑郁剂的反映和神经的再生联系起来，因为长时间的服用以后，他们痊愈了，可能因为是这个原因，有的学者持这种观点。但是，我们可以看到，如果我们进行递质耗竭以后，几个小时就会出现复燃，但是对神经再生的解释就不可能了，因为神经再生和神经元的萎缩不可能在几个小时之内发生。所以，如果有单向或双向情感障碍的患者，如果他们的情绪不佳的话，未必会影响到他的神经元的情况。很重要的一点是，单胺类的递质包括神经元都是非常重要的。现在有多种多样的抗抑郁剂，但是它们之间的疗效有什么区别呢？如果我们看一下这个研究的分析结果，可以发现有些研究证明了SSRI类药物中，药物之间的疗效是有可比性的，重要的一点是SSRI类耐受性比以前的三环类抗抑郁药物要好。因为病人对它的耐受性好，病人服药的依从性就会比较好，如果服药的依从性好，治疗的效果就会比较的理想。但是，还有一些研究证明，三环类抗抑郁药比SSRI类要好，我们在考虑临床疗效的时候，还要考虑到耐受性，因为有一些三环类抗抑郁药耐受性不好，而SSRI类耐受性好。这样他们就很难长期服用。虽然，在某些研究中证明，TCA类的药物比SSRI药物好，但是我们研究以后，发现它主要是在那些更严重的病人之中。

　　这张幻灯片显示的是三环类抗抑郁药和SSRI抗抑郁剂的不良反应，红色的是三环类抗抑郁药引起的比较大的不良反应，比如说口干、出汗增多以及排尿困难，抑郁的患者经常会体会到这种不良反应，这种不良反应会影响他服用的感觉和生活质量。SNRI在某些条件下有一个潜在的优越性，比如说文拉法辛，它同时有五羟色胺和去甲肾上腺素的双重作用，所以在重型抑郁中取得了比较好的缓解效果，缓解率是比较高的，缓解了很多重型抑郁的伴随的躯体症状。

　　我想向大家介绍的一个概念就是，去年才发表的一项研究，在研究中选择了一些非常严重的抑郁症患者，他们随机的选择了SSRI药物和三环类抗抑郁药，同时使用地西帕明和氟西汀，我们发现同时使用去甲肾上腺素再摄取抑制剂和氟西汀、SSRI类的结果，缓解率是最高的，同时作用于两种递质的药物，取得了最佳的效果。我们同时采用了去甲肾上腺素和五羟色胺的再摄取抑制剂，能取得比较好的疗效，我们现在这项研究是对西太普兰、氯丙咪嗪、氟西汀和文拉法辛进行了比较，我们发现双效的再摄取抑制剂，就是粉色的柱子疗效会好一些。粉色的代表文拉法辛，高剂量的文拉法辛使用的时候，同时对去甲肾上腺素和五羟色胺再摄取抑制剂有抑制作用，高剂量的时候会比较好。

　　这是另外一项研究，对比的文拉法辛和帕罗西汀的疗效，我们经常发现文拉法辛比其他的SSRI缓解率高10％，可能大家认为10％并不是很多，但是我们是对所有的病人，不光是难治性抑郁，在前张幻灯片对文拉法辛介绍的时候，对那些难治愈性的抑郁，它们对双效的药物有比较好的反应。在再摄取抑制剂研究中，把病人分成两组，他们使用文拉法辛或者帕罗西汀，在28天的治疗以后，文拉法辛的平均剂量是270毫克每天，帕罗西汀36毫克每天，我觉得这两个剂量进行比较还是很合理的，72％最大的推荐剂量缓解率。我们发现，无论是用观察的病例数，还是用最后一次评定率的发现，文拉法辛都是优于帕罗西汀的，因为这项研究，都是难治性的抑郁，如果我们用一种SSRI代替另一种SSRI治疗，但是我们使用SNRI类的文拉法辛缓解率就会增加一倍。有一些人说到，帕罗西汀在高剂量的时候，也有可能成为SNRI类的药物。但是我们任务是，如果帕罗西汀能够起到缓解的作用，不可能和文拉法辛差这么多。在双效的文拉法辛缓释剂型和安慰剂的治疗，对各种症状的治疗会比较好。我们使用汉米尔顿的抑郁量表显示，文拉法辛比其他的都要好，如果我们要从这多项研究中总结一下这张图，就会发现文拉法辛对重焦虑躯体症状有比较好的作用，如果我们能够比较早的治疗并且维持治疗的话，会逐渐地减轻症状。

　　在前面的幻灯片中提到了传统TCA类的药物也有传统的双效的再摄取抑制剂，但是在文拉法辛治疗中，也会出现一些不良症状，比如眩晕、恶心，与SSRI类相比，比三环类抗抑郁药还是要好。（见图）这儿的数字是36％的患者会出现恶心的症状，虽然恶心的症状出现的频率非常高，但是这张表并不能显示症状的严重程度。下面的这张图显示的是症状的严重程度，大家可以看到，在第一周中，严重的恶心是比较少的，在接下去的第二周以至于以后，会发现恶心出现的频率非常的低，而且非常轻，我们认为这和五羟色胺的脱敏有一定的关系，所以进行一定的治疗以后，恶心的症状会缓解和减少。

　　借此机会我也和大家谈谈在昨天的讨论会上提到的，在我们选择抗抑郁制剂的时候影响有哪些。首先是疗效，我们要评价现有证据以及它对情绪和躯体症状的缓解情况，比如双效再摄取抑制剂，可以在情绪和躯体症状上都有一个不错的疗效；第二点考虑的是药物的机制；第三点药物的耐受性、安全性。与传统的三环类抗抑郁药不同，我们的药物可以每天使用一次，像这种缓释剂型，因为它的易用性和依从性比较好，还有治疗直接和间接成本、个人和家庭的治疗历史，可能从这方面得到的信息并不是很确认，但是如果大家可以收集到此类信息，也可以起到参考作用。

　　抑郁症是广泛的情绪和躯体症状，它可能很难发现，而且没有被治疗，所以SNRI类药物比SSRI药物要有很强的缓解性，比如在疾病的广泛治疗上，对躯体和抑郁障碍的作用都是很好的。

　　最后讲一点，关于用药的安全性的问题，重要的是单胺氧化酶抑制剂和文拉法辛不能同时使用，我们要注意两种药物之间的不良反应，因为它们代谢途径的关系，在抗抑郁治疗的时候要注意他的自杀倾向，病人在治疗的时候有抑郁倾向，因为在过去我们发现服用抗抑郁剂以后，虽然病人的动机和躯体感觉很好，但这时候他并没有改善，这时候更容易自杀成功。我们要密切的注意，观察血压，我们的意见是即使病人在服用药物的时候出现了高血压也不要停药，而是要治疗他的高血压，控制他的高血压症状。
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琴川杨

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