警惕丙戊酸盐相关帕金森征：证据回顾

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1962年，丙戊酸盐被批准用于治疗癫痫，此后得到广泛应用。丙戊酸盐可阻断电压依赖性钠通道，通过抑制GABA降解酶使GABA水平上升，进而发挥药理学效应。其常见副作用包括体重增加、脱发、瘀青/出血、震颤、肝毒性、胰腺炎等。帕金森征是丙戊酸盐另一重要的药物不良反应（ADR），自1979年报告以来引起广泛关注。

为全面回顾丙戊酸盐诱发帕金森征的机制假说，Brugger F等对相关文献进行了综述，研究6月2日发表于《CNS Drugs》，要点如下：

研究方法

研究人员对PubMed/MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、SciSearch进行了检索。初步入选文献分析了以下信息：患者数量、年龄及性别、丙戊酸盐剂量及血药浓度、发病时间、停药结局、帕金森征状治疗药物等。帕金森严重度采用统一帕金森病评定量表（UPDRS Ⅲ）进行评分（0-108分）。

ADR评定采用纳兰霍标准执行，评分0-13分，＞9分表示明确为ADR，5-8分很可能为ADR，1-4分表示有可能，0分表示不太可能。共筛选出32篇相关文献，覆盖116名患者（女性58.6%，中位年龄63.5岁）。丙戊酸盐中位剂量1250mg（250-3,000mg），中位治疗时长34.2个月（0.1-360个月）。3人在帕金森病出现时丙戊酸盐血药浓度过高（112,115,121mg/mL）。纳兰霍中位评分5分。

临床表现

丙戊酸盐相关帕金森征包括运动障碍的多种组合：书写过小征、肌张力增高或齿轮样强直、构音障碍、动作和姿势性震颤、行走困难、慌张步态、姿势不稳、小脑体征、锥体束征、自主神经功能功能障碍。其中31名患者进行了UPDRS Ⅲ评定，中位得分为18分（4-98分）。

70名停用丙戊酸盐的患者中，68人的帕金森征得以改善。16人接受多巴胺治疗，其中7人有效，左旋多巴等效中位剂量350mg（300-600mg）。

神经影像学结果

33名患者进行了影像学检查，其中17人发现影像学异常，包括白质变化，皮质/皮质下萎缩伴脑室扩大，小脑、脑桥、基底神经节的腔隙性脑梗塞。3例随访扫描中，1例显示脑萎缩可逆，1例停用丙戊酸盐后扫描显示正常。6例进行DATScan、[123l]b-CIT SPECT扫描的患者中，3人显示突触前多巴胺能缺失。

讨论

丙戊酸盐相关帕金森征的发病率从1.4%至75%不等，女性比例较高。处方的最常见病因是癫痫。帕金森征临床表现异质性较强，严重度差异较大。多数患者停用丙戊酸盐后症状缓解。影像学检查显示超半数患者存在异常，包括多巴胺能缺失。多数患者丙戊酸盐血药浓度在正常范围内。接受多巴胺治疗后患者的应答情况不等。

除临床表现外，丙戊酸盐诱发帕金森征的病理生理学机制尚不清楚，可能机制包括以下5种：

神经递质信号改变

丙戊酸盐具有较强的GABA能作用，GABA可抑制黑质多巴胺活性，苍白球外GABA能活性过度增强可导致基底神经节间接通路活性过度激活。Lautin等发现，抗多巴胺能药物可引起与丙戊酸盐相似的锥体外系副作用，支持了这一假说。

基因表达改变

有报告称患者停用丙戊酸盐数周后症状才有所缓解。丙戊酸盐半衰期为6-8小时，说明其导致帕金森征的机制并非仅通过单纯增加GABA能活性。丙戊酸盐可激活多种信号传导通路，反过来打开了众多靶基因的转录开关。例如，丙戊酸盐激活了ERK通路，而该通路参与突触可塑性、神经及神经元生存过程。此外，丙戊酸盐可影响多巴胺信号通路中多种相关调节蛋白的表达，这一假说可解释帕金森征为何需要较长的恢复期。

多巴胺能神经元变性

3例患者存在突触前多巴胺能缺失，1例患者停用丙戊酸盐后4年持续诊断为帕金森病，这一事实可能说明患者存在亚临床多巴胺能神经元变性。可能的解释是丙戊酸盐引起的GABA能活性增强或基因表达改变，引起基底神经节网络失代偿，并最终导致临床症状。

神经变性增强

另一可能机制为：丙戊酸盐增强了多巴胺能系统正在进行的神经变性过程，特别是在线粒体水平通过诱导细胞能量缺乏及增加氧化应激。帕金森病基因突变可进一步升高多巴胺能神经元对有害影响的敏感性。线粒体功能破坏也在帕金森病发病机制中被提到。丙戊酸盐对线粒体功能的影响可从其听力损失的副作用上得到证实。

共病帕金森病

文献中患者年龄较大，但多数患者初发症状出现于丙戊酸盐治疗后数周，且多数停药后症状缓解，故共病PD的可能性较低。

总体而言，丙戊酸盐相关帕金森征的临床表现异质性颇高，可能的病理生理机制尚未得到有力支持。未来前瞻性、系统性的队列数据收集可能解决以上悬而未决的问题。尽管丙戊酸盐相关帕金森症状大多数情况可逆，但仍有部分患者可残留持续的症状，强调了这一研究的重要性。

文献索引：Florian Brugger, et al. Valproate-Associated Parkinsonism: ACritical Review of the Literature. CNS Drugs. 02 June 2016. DOI10.1007/s40263-016-0341-8

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