自身免疫性脑炎

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自身免疫性脑炎是一种非常罕见的疾病，患者以年轻女性为多数，本地也有病例。每10万人中会有两人至三人患自身免疫性脑炎，若病人没及时接受治疗，不但容易旧病复发，严重的话，还会造成多器官功能衰竭，甚至死亡。

莫美颜／报道

据外媒报道，英国诺丁汉一名女子患有自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis），导致她的记忆不断丧失，使得她需要别人不断向她提醒过往经历。现年37岁的洛娜（Lorna Smalley）于2013年1月突然病发，一度性命垂危，经多番治疗，病情才稳定下来。但疾病却给洛娜的脑部造成永久伤害，除损失部分记忆外，也造成她难以再有新的记忆。

“失忆”后，洛娜甚至无法记住银行卡密码，日常生活琐事，也都要靠记事本记下。最令她痛苦的是，她不记得自己曾在2012年流产，以及其好友已经在5年前去世的事实。

洛娜的丈夫不时要“提醒”她这两件事，而洛娜每次都像第一次听闻噩耗般伤心。幸好在亲友的支持下，洛娜的身体终逐渐康复，还在去年11月生下一个儿子，让她的生活重现色彩。

以年轻女性为多数

今年初英国《每日邮报》也报道，英国一名27岁单身妈妈吉莉·肖（Keely Shaw）因失恋伤心过度，身体状况极差，结果昏迷了6周。据悉，吉莉刚刚结束一段爱情长跑，她不仅感到身心俱疲，且伴有头痛的症状，在游玩伦敦时突然昏倒，随后立即被送往医院。医生诊断吉莉患了一种原因不明的癫痫，再加上她本身患有多种脑部疾病，最终导致她昏迷了6周，醒来后甚至伴有暂时失忆的症状。同时，她也被确诊患有自身免疫性脑炎。尽管吉莉经历了一段艰难的治疗过程，但她在家人的悉心照料下已逐渐康复。

自身免疫性脑炎是一种非常罕见的疾病，患者以年轻女性为多数，本地也有病例。值得注意的是这种疾病虽然罕见却可能致命。

自身免疫性脑炎是一组可能由某些自身抗体、活性细胞或者相关因子与中枢神经系统神经元表面的蛋白等相互作用而导致的疾病。病情通常与抗体水平相关，少数病例可能与某些潜在的肿瘤有关。目前已知的自身免疫性脑炎常见的有边缘叶脑炎（Limbic Encephalitis，简称LE）、莫尔万综合征（Morvan's syndrome，简称MOS）、桥本氏脑病变（Hashimoto's encephalitis）以及抗NMDA受体脑炎等，广义的说，还包括免疫相关疾病的脑炎表现，疾病分类复杂。

免疫系统抗体

攻击脑部导致

伊丽沙白医药中心脑神经专科顾问医生李金恩指出，自身免疫性脑炎是一种严重的疾病，那是人体的免疫系统抗体攻击脑部，导致脑部功能受损的结果。

李金恩医生是本地著名的脑神经科专家。他解释，目前医学界还不清楚为什么自身免疫系统会攻击脑部，不过一些理论认为，那是自身抗体遭流感或腹泻病毒激活所致。

李金恩医生说：“每10万人中会有两人至三人得自身免疫性脑炎，属于罕见疾病，但有了较好的临床评估和早期测试，现在此病已获得越来越多人认可。虽然什么人都可能患病，但年轻女性的患病风险较高，真正的原因目前医学界仍没有答案。”

自身免疫性脑炎的症状相当广泛，视脑部的哪个部分受到较大影响而定，而且不同时间可能出现不同症状，包括：身体的某些部分感觉无力或麻木，失去平衡，协调能力差，视物变形，语言不清，记忆障碍，意识水平下降，癫痫发作，激动，出现幻觉等。

自身免疫性脑炎不是遗传性疾病，癫痫发作是相当普遍的后遗症，及早诊断和接受积极治疗非常关键。

李金恩医生说：“诊断自身免疫性脑炎包括仔细的临床评估，进行脑部扫描、验血、脑脊髓液研究（cerebrospinal fluid study）等测试。”

及早救治有望治愈

他说：“自身免疫性脑炎是可以治愈的，如果医生能快速确诊，并尽早让病人接受必要的治疗，还可提高病人早日康复和痊愈的机会。”治疗自身免疫性脑炎用的是免疫抑制药物，这类药物若长期服用有一定副作用，而且价格昂贵。

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许多自身免疫病可累及神经系统，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、干燥综合征（Sjögren syndrome, SjS）等。神经系统本身亦可发生自身免疫病，累及周围神经系统如重症肌无力（myasthenia gravis, MG）、兰伯特-伊顿肌无力样综合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS）、神经肌强直症（neuromyotonia, NMT）与吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome, GBS）等；累及中枢神经系统如多发性硬化（multiple sclerosis, MS）、视神经脊髓炎（neuromyelitis optica, NMO）、副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome, PNS）与近年来发现的自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis, AIE)等。

这些神经系统自身免疫病患者脑脊液或/和血清中可检测到相关自身抗体，其中一部分已成为疾病早期诊断、评估病情进展、药物疗效评价及预后判断重要的实验室指标。神经系统自身抗体诊断在国内刚刚起步，远不能满足日益增长的临床需求，以至在该领域与发达国家的差距日益增大，不利局面亟待改观。
一、神经系统自身免疫病相关抗体研究进展
上世纪七十年代，研究者就发现针对神经肌肉接头（neuromuscular junction, NMJ）突触后膜骨骼肌乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）的自身抗体导致MG，而针对突触前膜电压门控型钙离子通道（voltage-gated calcium channel,VGCC）的自身抗体则导致LEMS。

这些自身抗体均结合在细胞膜蛋白的胞外功能区[1]。而另一类神经系统自身抗体导致与肺癌、妇科肿瘤、胸腺瘤与其他肿瘤相关的神经系统PNS，其靶抗原位于神经元细胞内[2]。近十年来，不同临床表现的自身免疫性脑炎综合征及其针对神经元细胞表面受体或突触蛋白成分的自身抗体相继被发现，已成为本领域研究的热点[3]。

靶抗原对自身抗体而言至关重要。根据靶抗原成分不同，神经系统自身抗体主要分为细胞内神经元或突触蛋白抗原与细胞表面或突触受体两大类。细胞内神经元抗原成分的自身抗体包括抗Hu抗体、抗Yo抗体、抗Ri抗体、抗Ma2抗体及抗CV2/CRMP5抗体，主要与各种恶性肿瘤所致的神经系统PNS相关，侵犯中枢神经系统有亚急性小脑变性、边缘叶脑炎（limbic encephalitis, LE）与眼阵挛-肌阵挛综合征；侵犯周围神经肌肉系统者有LEMS、亚急性感觉神经元病及假性肠梗阻。常累及年纪较大者，对免疫治疗反应较差[2]。

与细胞内抗原成分突触蛋白amphiphysin与谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase, GAD）相关的自身抗体，与僵人综合征相关[4-5]。另一类针对细胞表面或突触受体的自身抗体包括抗N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体抗体[6-8]、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid receptor, AMPAR）抗体[9-10]、抗γ氨基丁酸受体B（γ-aminobutyric acid receptor-B, GABAB）抗体[11]、抗甘氨酸受体（glycine receptor, GlyR）抗体[12]与抗代谢性谷氨酸受体5（metabotropicglutamate receptor 5, mGluR5）抗体[13]等。主要导致LE、皮层-皮层下脑病综合征、急性精神障碍、特殊类型癫痫与Morvan氏综合征等；抗AChR抗体、抗VGCC与抗电压门控型钾离子通道（voltage-gated potassium channel,VGKC）抗体分别导致MG、LEMS与Isaac氏综合征等自身免疫性神经肌肉病。常累及儿童与年轻人，可不伴有肿瘤，免疫治疗有效。

这些自身抗体对疾病早期诊断至关重要，有的已成为疾病诊断标准中不可或缺的实验室指标，如针对水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）的自身抗体已成为诊断NMO重要的标志性自身抗体[14]。但除此之外，其他自身抗体在判断病情严重程度及预后、药物疗效评估方面仍缺乏证据（表1）。


近年来对神经系统自身免疫病发病机制的研究加深了人们对神经系统自身抗体临床意义的认识。LE以往被认为由副肿瘤性免疫机制所致，十分少见，与抗细胞内神经元抗原自身抗体（抗Hu抗体、抗Ma2抗体，极少为抗amphiphysin抗体）相关；目前越来越多证据表明，LE并不少见，病因更常是由细胞表面或突触受体的自身抗体（如抗VGKC抗体、抗AMPAR抗体等）亦可累及边缘系统而导致该病，两者的治疗与预后大不相同[3]。有研究表明在LE中，抗GABAB抗体是抗Hu抗体阴性的小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者中最常见的自身抗体，此类LE对免疫治疗的效果则较好[15]。

研究方法与实验技术的创新也为神经系统自身抗体领域带来飞速发展，尤其在发现新的细胞表面或突触受体的自身抗体方面。目前通常的策略是根据可能的体液免疫机制来筛查特定的神经系统临床综合征患者脑脊液或血清中是否存在与脑组织神经毡（neuropil）或原代培养神经元起反应的自身抗体；如果存在，则进一步采用神经元蛋白直接沉淀患者脑脊液或血清来发现及鉴定新的自身抗体。

另一种策略是选择特定的神经系统临床综合征患者脑脊液或血清进行高通量系统筛选候选抗原。近年来通过这样的研究策略已发现许多与AIE相关的、针对细胞表面或突触受体的自身抗体[9-13]。自身抗体检测有间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence, IIF）、免疫蛋白印迹法（Western blot, WB）、酶联免疫夹心法（enzyme-linked immunosorbentassay, ELISA）、放射免疫法（radioimmune assay，RIA）与基于转染靶抗原的细胞免疫荧光法（cell-based assay, CBA）。

副肿瘤性神经元抗原是耐受蛋白变性的线性结构，通常采用WB、ELISA与IIF，这些自身抗体在血清和脑脊液中均能检测到。而细胞表面或突触蛋白抗原大多是构象型抗原表位，常采用CBA法。如通过与分别转染NMDAR-NR1/NR2或重组人AQP4蛋白的人胚胎肾（HEK）细胞检测患者脑脊液或血清中抗NMDAR抗体[7]或抗AQP4抗体[14]。

二、中国神经系统自身抗体检测的现状与展望
目前自身抗体检测已从系统性自身抗体发展到器官组织特异性自身抗体检测的阶段，自身抗体已在诊断神经系统自身免疫病中发挥越来越重要的作用。在国内目前该领域常规开展的项目很少，仅少数大医院能够开展抗骨骼肌AChR抗体、抗副肿瘤性神经元抗体及抗AQP4抗体等检测。造成这一局面的主要原因有三个：一是国内临床医生对这些自身抗体的认识不足，发病机制研究严重滞后；二是国内缺乏自身抗体检测新项目快速开展的准入机制；三是自身抗体检测在实验室规范、质量管理与控制上存在严重不足，各实验室检测标准值无可比性。

随着越来越多的自身抗体被发现，而进入临床检测的数量、速度与临床转化质量均不高。如何合理有效地应用自身抗体单项或多重指标联合检测、结合相同的临床特征选择与其发病机制相关的自身抗体检测（表2）；如何优化检测操作流程、建立标准化作业程序（Standard operation procedure，SOP），既能提高疾病诊断的敏感性与特异性，又能降低检测成本、避免医疗资源浪费，均需要临床医生、科研人员与检验专业人员共同努力、不断探索。


自身抗体检测标准化不仅指检测方法学，还包括正常临界值的设定、检测结果的判读与诠释、临床评估试验等。建立检测方法与设定正常临界值需根据临床意义而确定。如副肿瘤性神经元抗体临界值就应提高特异性，以免加重患者不必要经济与精神负担。

检测结果的判读必须结合临床表现与其他实验室依据，需由有经验、有资质的临床医生与检验技术人员共同进行解释，避免以自身抗体阳性结果来代替疾病诊断或以自身抗体阴性结果来否定疾病诊断的倾向。

在国家层面上，有必要尽快制定相应的神经系统自身抗体检测技术标准与规范，有条件时应建立参考实验室进行全面的质量监控与管理，使得自身免疫病领域的临床数据可以相互参照；同时积极开展随机双盲多中心临床试验来评价神经系统自身抗体检测对疾病早期诊断、病情相关性、治疗效果与预后判断的临床应用价值，并极力推动已完成临床评估的检测项目快速准入临床应用和推广。

神经系统自身抗体检测已起步，但开展临床应用使患者受益的事业仍任重道远。

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北京天坛医院神经感染与免疫科主要收治多发性硬化及其他炎性脱髓鞘疾病、重症肌无力、系统性自身免疫病所致的中枢神经系统损害、各种脑炎、脑膜炎、脑寄生虫病、脑脓肿等疾病。医院拥有的CT、MRI、肌电图机、诱发电位仪、实验室检测为神经感染性疾病及神经免疫性疾病的诊断提供了良好的条件,同时借助神经外科开展脑及脊髓活检手术,大大提高了疑难病例诊断的准确性。在神经免疫性疾病及神经感染性疾病的治疗方面，积累了丰富的临床经验，已经开展的免疫治疗方法包括激素冲击、免疫抑制剂（硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素A、吗替麦考酚酯、他克莫司等）、大剂量免疫球蛋白、血浆交换、干扰素－β等。