心理神经免疫学:细胞因子和抑郁症

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忧郁症的根本原因可能是免疫系统产生的炎症




免疫系统，神经系统与行为之间的双向联系作为心理神经免疫学研究的重点，越来越得到研究者的关注。细胞因子是由淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞分泌的调节免疫应答的信号分子，但目前研究发现它除了调节免疫系统的应答之外，还在中枢神经系统表达，作为一种神经调质，调节神经生化， 神经内分泌和行为的改变。抑郁症是一种对人类危害极大的心理精神疾病，常常伴有免疫功能紊乱。临床上观察到很多应用细胞因子免疫治疗的患者表现出一系列抑郁样症状，并且抗抑郁药能够阻断这些症状[1]。动物研究也发现，动物在注入前炎性细胞因子或内毒素后出现一系列神经心理行为变化：厌食，嗜睡，快感缺乏，体重减轻，活动下降，甚至伴有认知功能缺乏，被统称为“病态行为”。这些病态行为与抑郁症状的表现在一定程度上非常相似，其机制也与应激导致的抑郁行为的机制相似，并且抗抑郁药对病态行为有显著疗效。另一方面，慢性免疫疾病患者常常伴有抑郁症，而抗细胞因子治疗慢性免疫疾病的同时，患者所伴有的抑郁症也明显好转。1999年Maes提出了“抑郁症的炎性应答系统模型”（inflammatory response model of depression），认为抑郁症与炎性应答系统的激活有关，是一种心理神经免疫紊乱性疾病，外周免疫激活通过释放前炎性细胞因子导致与抑郁症相关的各种行为，神经内分泌和神经生化改变。这种假说也被表述为“抑郁症的巨噬细胞理论”和“抑郁症的细胞因子解说”。本文综述了近几年来关于细胞因子与抑郁症的关系和验证“抑郁症细胞因子假说”的研究，希望为进一步探求抑郁症的发病机制和治疗提供新的方向。
　　
　　1 免疫激活和抑郁症
　　
　　1.1 抑郁症中的免疫激活
　　在过去的四五十年，已经有很多报道说明抑郁症病人常常伴有免疫异常。早期的研究显示了抑郁病人免疫功能抑制的倾向。如抑郁症病人的外周血中白细胞亚群的改变，噬中性粒细胞吞噬作用损伤，NK细胞的细胞毒作用的抑制，以及淋巴细胞对促有丝分裂原PHA、PWA、ConA的增殖反应降低。而最近的研究则强调了抑郁症患者的免疫激活。Maes报道重症抑郁症患者阳性急性期蛋白血浆浓度升高，而阴性急性期蛋白血浆浓度降低。阳性急性期蛋白升高和阴性急性期蛋白降低被认为是炎症状态的标志，进而推测到慢性抑郁症可能与慢性炎症有关。与这一报道一致的是，一些抑郁症病人表现出了前列腺素和补体等炎性标志物浓度升高。Maes认为构成抑郁症的慢性炎症状态可以通过循环中的单核细胞和巨噬细胞分泌的细胞因子来解释。在健康的女性中观察到用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激血液淋巴单核细胞后分泌的白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和α-干扰素（interferon α，IFNα）浓度的升高与抑郁症状的抵抗和严重程度相关。而也有研究表明，抑郁症病人的脑脊液中IL-1β浓度升高而白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的浓度降低，并且IL-1的浓度与抑郁症的严重程度相关。这些证据都说明了抑郁症中免疫激活的高发生率。而在动物研究中也发现长期温和应激和足电击习得性无助抑郁动物的中枢和外周IL-1β升高，并且应激前注入IL-1受体拮抗剂（interleukin-1 receptor antagonist, IL-1ra）能阻断动物抑郁样行为的产生。
　　
　　1.2 免疫激活相关性疾病伴随的抑郁症
　　抑郁症发生在很多免疫系统慢性激活相关的非感染性疾病中，如多发性硬化，过敏，风湿性关节炎和中风等，而抗炎性细胞因子治疗能够明显改善患者的抑郁症状。这些疾病相关性抑郁样症状可能很少是因为生理疾病导致的疼痛、沮丧和无能为力的心理反应而是直接由免疫激活和细胞因子释放引起的。因为有研究表明免疫紊乱领先于抑郁症的发生，并且提前应用细胞因子抑制剂可以削弱这些伴有免疫激活的抑郁症状。在健康志愿者身上温和地注射LPS，在不引起个体生理疾病症状地情况下导致的免疫激活与焦虑，抑郁心境和记忆损伤正相关，而这些情绪紊乱和认知功能损伤与LPS所诱导的细胞因子的水平正相关。在动物身上也发现自身免疫性疾病伴有糖精水奖赏应答减少。这些研究说明了细胞因子可能参与免疫激活相关性疾病的抑郁症的发生。

细胞因子导致抑郁症的两种可能机制

        1.影响神经内分泌功能：神经内分泌尤其是下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴的功能异常在抑郁症的发病中起着重要作用。抑郁症患者多有HPA轴活动亢进，促肾上腺素皮质激素释放激素（CRF）高分泌以及血浆皮质醇浓度显著增高和地塞米松抑制试验阳性。研究表明，细胞因子主要下丘脑水平上起调节作用。IL-1能直接刺激下丘脑室旁核细胞分泌CRF，激活HPA轴，最终引起皮质醇的分泌。麦斯等人报告了抑郁症患者血浆皮质醇和IL-6之间均呈正相关，并解释其机制可能为有心理应激的共同基础。IL-6有可能直接刺激HPA轴。通过给予α-螺旋CRF及CRF中和抗体可以缓解细胞因子诱导的抑郁症状，进一步证实细胞因子在CRF水平上对HPA轴的调节。此外，细胞因子也可以在垂体和肾上腺水平上调节HPA轴的活性。

        2.影响神经递质：去甲肾上腺素能和5-羟色胺功能异常被认为是抑郁症的病因之一，许多研究表明细胞因子对这两种神经递质的代谢产生影响。

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免疫系统的反应过度可以解释为什么有些人易患抑郁症，根据对老鼠的研究发现，给老鼠注入一种叫白细胞介素-6(Interleukin-6)的抗炎化合物后，免疫系统过度活跃的老鼠更有可能得抑郁症。在抑郁症人群当中，也检测出相同的化合物升高的现象。

“对压力和炎症反应过度敏感的人更容易患有抑郁症”。压力可以被认为是一种过敏原，如宠物皮屑，花粉等。但过度反应的免疫系统会让你沮丧，而不是让你流鼻涕。

其实你的身体不是真的遇到了危险，但你的身体的敏感性却让你有这样大规模的免疫反应。

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抑郁症患者细胞免疫功能低下，即辅助性T细胞处于抑制状态，而抑制性T细胞处于激活状态，这种细胞免疫功能低下，使神经—内分泌—免疫之间的协调性破坏，造成内环境失衡，从而促进抑郁症状的发生。抑郁症病人外周血细胞计数异常，白细胞（主要为中性粒细胞）数目增多，而淋巴细胞总数下降，病人的抑郁严重度越高，细胞免疫功能越差。B淋巴细胞主要通过抗体介导体液免疫，抑郁症病人B淋巴细胞数减少，B淋巴细胞转化率降低，说明抑郁使体液免疫功能受损。

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为了维持机体的生理平衡，抵抗病原微生物的侵袭，防止肿瘤发生，抗体的许多细胞，特别是免疫细胞合成和分泌了许多种微量的多肽类因子。它们在细胞之间传递信息，调节细胞核生理过程，提高机体的免疫力，在异常情况下也有可能引起发烧、炎症、休克等病理过程。这样一大类因子已发现的有上百种，统称为细胞因子，包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核细胞产生的单核因子、各种生长因子等。所谓细胞因子是一组异质性多肽，是有淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞分泌的调节免疫应答的信号分子。细胞因子不但在免疫炎性反应中起着十分重要的作用，而且还具有广泛的生物学功能，是神经系统、内分泌系统和免疫系统之间相互作用的重要信息分子。参与机体的内稳态和许多疾病的病理过程。
        许多细胞因子是根据它们的功能命名的，如白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、红细胞生成素（EPO）等。当机体面对致病因素时，免疫系统往往具有感官的作用，通过免疫来激活使大脑处于警醒状体。从免疫系统到大脑的通路则由细胞因子介导。细胞因子的作用方式有：自分泌作用、旁分泌作用和内分泌作用。细胞因子的作用特点具有多效性、重叠性、协同性、拮抗性和双重性。

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抑郁症的细胞因子水平研究中研究最多的是白细胞介素。白细胞介素是1979年第二届淋巴因子国际会议上命名的，该概念具有细胞间沟通过之意。IL主要是由单核细胞产生的细胞因子，可作用于淋巴细胞、巨噬细胞和其他磁暴，在细胞的激活、增殖和分化中起到沟通信息、相互调节的作用。近年来发现，抑郁症中学生组血清Il-6、IL-2、TNF-α水平比对照组显著降低，提示中学生抑郁症状有免疫抑制现象。抑郁症病人外周血IL-β、IL-6水平与皮质醇水平呈正相关，下丘脑—垂体—肾上腺轴活动过度部分是由于IL-1和IL-6水平身高引起。其机制可能是调节去甲肾上腺素、乙酰胆碱或5-羟色胺功能进而影响促肾上腺素皮质素释放激素分泌，最后引起皮质醇水平升高。下丘脑—垂体—肾上腺轴活动增加反过来对IL-1，IL-6的分泌有抑制作用。

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细胞因子与抑郁症的联系   首先，细胞因子通过血脑屏障缺失的住点（如脉络丛、室周器官和中膈等）或者通过特定的载体蛋白主动转运途径入脑，即可作用于单胺类神经递质的代谢，导致抑郁症发生。研究发现。IL-1等促炎性细胞因子诱发的抑郁症状与脑内情感支配区和意识运动支配区中的5—羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质代谢活动改变有关。其次，许多研究表明，抑郁症的发生常伴一定程度的炎症反应应激，都能使脑内情感调节区的TNFα、IL-1等促炎性细胞因子浓度增加。第三，细胞因子分泌异常性疾病常伴有抑郁症发生，如病原体感染或自身免疫性疾病等。第四，利用细胞因子治疗常导致抑郁症。在临床上，应用细胞因子治疗感染性疾病和肿瘤后，已经成为治疗方法。但是，临床观察发现，患者出现脑功能改变，而且出现了抑郁症的症状表现。部分应用IFNα促炎性细胞因子的诱导剂IFNα，如IL-6、IL-1和TNFα等，治疗感染与肿瘤的患者出现了类似于严重抑郁的行为症状。另一方面，重型抑郁症和难治性抑郁症患者血浆IL-6和Il-1r并不随 症状的改善而改变，因此认为他们可以作为重型抑郁症的特性标志。

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抑制炎性因子可以有助于治疗除了典型的抑郁症外的病，如癌因性疲倦甚至是慢性疲劳综合症。因为尚存在疑问的炎症好像都源于大脑之外——神经末梢——那么新的治疗抑郁症的药物或许不用经过血脑障碍就能产生姑息性治疗作用。

心岸

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抑郁症患者被发现其非特异性免疫细胞——自然杀伤细胞减少,前炎症因子分泌与抑郁的严重程度和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)活动增强的程度正相关,提示了前炎症因子可能作为抑郁症与神经免疫调节反应的共同的分子生物学基础。

mal

即使轻度忧郁也能使人的免疫系统做出强烈反应。从免疫学上讲，白细胞间素-6的持续高位通常与长期炎症有关，而长期炎症又会引起一系列与老龄有关的健康问题，如糖尿病、心血管疾病、骨质疏松症、关节炎、癌症、老年痴呆症和牙周炎等。
忧郁症已不仅仅是一种造成人的精神萎靡不振、对周围事物厌倦的心理表征，而是可以直接影响人免疫系统正常工作的冷杀手。

jsq688

好文章。 支持

bodhiya

人脑是多么复杂的东西啊！什么时候人类的科学家搞清楚它，许多人就不用痛苦了。

jsq688

值得赞扬的转贴.

jsq688

难治性抑郁症可能与炎症（免疫系统）有关(转载)

帅得惊动党中央

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