抗抑郁药的研究进展

晴空

抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020 年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病，抑郁症正成为一个严重的全球问题。研究认为抑郁与中枢去甲肾上腺素（NA）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、单氨氧化酶（MAO）等的含量过低及其受体功能低下有关。抗抑郁药自从20世纪50年代问世以来，发展很快，特别是近十几年来许多新型抗抑郁药层出不穷，Stahl[Z1将抗抑郁药分为7类，本文对这 7类抗抑郁药的药理作用、临床应用和进展作一综述。

1　5-羟色胺重摄取抑制药（SSRI）

     1988年，美国礼莱公司推出了第一个选择性SSRI氟西汀（fluoxetine），SSRIs的作用机制与传统的抗抑郁药不同，这类药物主要通过选择性抑制神经元突触前膜5-HT泵对5- HT的再摄取，从而增加突触间隙5-HT的浓度，增强5-HT系统功能，起到抗抑郁作用。SSRIs几乎不影响其他神经受体（如组胺受体、乙酰胆碱受体、肾上腺素受体、快速钠通道、 NE再摄取泵等），因此SSRIs的作用位点相对“单一”，这与其安全性高，不良反应少密切相关。研究表明，SSRI类抗抑郁药的作用比安慰剂显效快、作用强；疗效与三环类抗抑郁药（TCA如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、多塞平）相似，但显效快、用药剂量小，副作用明显较低。目前，SSRI已成为欧美国家最广泛的用于治疗抑郁症的一线抗抑郁药物，已达30多种，主要包括氟西汀、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕罗西汀（paroxetine）、舍曲林（sertraline）、齐美定（zimeldine）、西酞普兰（citalopram）和曲唑酮（trazodone），其中尤以氟西汀和舍曲林使用较多。

由于SSRI类药半衰期长、作用时间稳定，因此可用于治疗顽固性的或对TCA疗效不佳的重度抑郁症和强迫症。氟西汀有效率达86.7%；用双盲对照实验观察用氟西汀治疗 416例强迫症患者，结果显示氟西汀明显优于安慰剂，而且耐受性好。另外，这些药物半衰期都较长，可每日给药一次。SSRI类药安全性高，主要是因为它们选择性强，胆碱能副作用小，一般只有恶心、呕吐、消化不良、嗜睡和性功能障碍，其中心血管系统综合征、过敏反应、自杀观念和锥体外系反应等很少见。但齐美定可使患者产生感冒症状，氟伏沙明使用过久会使病人产生依赖性。在用药时应注意此类药物血浆蛋白结合率高，会使其他药物的血药浓度升高，导致毒副作用。例如氟西汀可使卡马西平或其他TCA的血药浓度升高100%～300％。

      此类药物不可与MAGI类药物同时服用，至少必须间隔 14 d的消除期，否则会导致5-HT综合征，临床表现为意识模糊、躁动不安、肌肉痉挛、出汗、寒颤和震颤，临床已有多例死亡报道。SSRI类药物需要长期用药。在剂量允许范围内与TCA或锂盐配伍使用可产生协同作用，提高疗效。新的抗抑郁药左西酰普兰是西酰普兰的分旋体。Sanchez等试验表明它比外消旋体西酰普兰更有效。

2　单胺氧化酶抑制药MAGI

苯乙肼、异唑肼、环苯丙胺是早期的MAOIs，其主要机理是抑制MAO，阻断神经递质的降解，达到抗抑郁作用。传统的MAOIs副作用大，是心血管病和老年患者的禁药，故国内逐渐停用。新型MAOI吗氯贝胺(moclobemide)是第三代具有选择性的MAGI，在人体内可逆性地抑制A型单胺氧化酶MAO-A，而MAO-A为中枢NA和5-HT的主要代谢酶，从而使突触间隙中的神经递质浓度升高，提高情绪、改善抑郁症状。吗氯贝胺在体内通过吗啉环上的碳和氧的氧化以及芳香环的羟基化被代谢。吗氯贝胺对内、外源性抑郁症都有效，在双盲对照试验中证实它的疗效与丙米嗪和阿米替林无差异，明显优于安慰剂。多项非对照性研究结果表明，服用吗氯贝胺的病人有50%～70%获得明显的或中等的临床改善。本品对双相和单相性抑郁症效果较好，特别适用于老年患者。吗氯贝胺比三环类或SSRI更有效。吗氯贝胺不增加体重，也不会使癫痛发作，临床前资料表明吗氯贝胺可能具有抗惊厥作用。

3　苯基哌啶衍生物

萘法唑酮（nefazodone）是苯哌嗪类化合物，结构式与曲唑酮相似，另外也有卤代苯环，哌嗪环，3碳脂肪链烃组成，其化学性质不同于MAGI及TCA。萘法唑酮对5-HT具有双重作用，既有SSRI抑制5-HT的再摄取，又阻断突触后的5-HT2受体，因而具有抗抑郁和抗焦虑的双重作用。蔡法唑酮口服吸收率达80%,tmax为2 h,t1/2为3～6 h,有药物活性代谢物为羟基萘法唑酮、三唑酮和间氯苯哌嗪等，最后由肾脏排出体外。尽管蔡法唑酮上市时间短，临床已用于抑郁症的治疗。有人将蔡法唑酮与多塞平、阿米替林、丙米嗪进行对照研究，结果疗效无明显差异。萘法唑酮在临床上还用于抗焦虑，治疗伴焦虑的抑郁症。

萘法唑酮长期使用会产生依赖性。常见的不良反应有恶心、嗜睡、出汗、震颤、便秘、射精困难。还观察到直立性低血压和晕厥，因此老年病人不宜长期用药。但Einarson 等认为萘法唑酮并不增加孕妇畸胎率。

4　5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂药(SNRI)

SNRI类抗抑郁药在人体内抑制5-HT和NA的重摄取，使它们在突触间隙有足够的浓度，从而改善情绪，发挥抗抑郁的作用，这类抗抑郁药以文拉法辛（venlafaxine）为代表。文拉法辛用于治疗焦虑性抑郁症，对中度和重度抑郁症均有良好的效果。文拉法辛的R和S两种对映体均有活性。主要代谢物O一去甲基文拉法辛（ODV）作用与母药相似。有人将文拉法辛与丙米嗪、氯米帕明、曲唑酮进行对照研究，以汉密尔顿忧郁量表（HAMD）作为评价指标，6周后结果显示NA重吸收抑药剂的效果明显，副作用发生率低。Ben- kert用本品与米氮平作对照性试验，在急性发作期治疗后持续给药，结果用文拉法辛治疗的病人复发率最低。文拉法辛还可用于治疗对TCA无效者，对78例TCA无效者进行治疗，结果48%显效，提示文拉法辛对难治性抑郁症有较好的效果。文拉法辛在治疗剂量范围内副作用轻，一般有恶心、嗜睡、头痛，少见焦虑及性功能障碍。文拉法辛不宜同抑制细胞色素P-450同工酶D6的药物合用，如与奎尼丁合用则会出现中毒反应，也不能与丙米嗪、阿米替林、去甲替林、美沙芬合用。此外对某些易感病人、原有高血压或用药剂量大于150 mg?d-1的病人，文拉法辛可引起高血压，因此在用药期间需要监测血压。BenaZZl报道文拉法辛在与西酞普兰和或米氮平联合使用时要特别注意其引起的出血。

度鲁西汀（duloxetine）是一种新颖的抗抑郁药，能选择性抑制NA和5-HT传递，却缺乏与CNS MAO受体亲和力。有人认为度鲁西汀双重抑制MAO重吸收的过程优于目前使用的其他抗抑郁药。在临床前研究中，度鲁西汀模仿了抗抑郁药的许多生理学效应。与其他抗抑郁药相比，度鲁西汀短期能降低细胞外MAO，但长期试验中并不改变MAO水平。度鲁西汀通过微电离子透入疗法，能抑制神经细胞活动，却比氟西汀更有效的抑制5-HT重摄取。

5　氨基酮类抗抑郁药

安非他酮（amfebutamone）是目前唯一上市的氨基酮类抗抑郁药，是DA递质的选择性抑制药，通过抑制DA的再摄取而达到抗抑郁效果，其作用比其他抗抑郁药强。安非他酮口服吸收达80%以上,tmax1～3 h,t1/26～10 h,在肝脏中代谢转化为羟基安非他酮和苏（赤）-去氢安非他酮，其半衰期较母药长，但药理活性弱，都由肾脏排泄。

临床对阿米替林和安非他酮进行双盲交叉试验，结果表明两者效果相同，但安非他酮的耐受性好，安全性高。多项试验证明安非他酮对睡眠过度的单、双相抑郁尤其有效。安非他酮的副作用轻，主要有不安、恶心、呕吐、偏头痛、便秘以及皮肤过敏、精神症状加剧。该药不能与MAGI类药物合用，不宜与肝药酶诱导药或抑制药合用，一日剂量不可一次给予，不宜长期用药，否则会引起癫痫发作。

6　三环类抗抑郁药（TCA）

在SSRI出现以前，TCA是最常用的抗抑郁药。常用的有阿米替林、丙米嗪、多塞平、氯米帕明。TCAs能阻断组胺受体、乙酰胆碱受体、α肾上腺素受体、快速钠通道，抑制突触前膜的5-HT和NA的再吸收。度硫平（dosulepin）作为新开发的TCA类抗抑郁药已在临床应用。度硫平的作用机理与TCA基本相似，但对胆碱能神经系统的副作用轻。度硫平在临床用于维持治疗老年性抑郁。度硫平的副作用轻，常见的有口干、心动过速、视力模糊，与铿盐或氟西汀合用能产生协同作用。度硫平不可用于癫痫和青光眼病人。

7　四环哌嗪氮杂卓类药

四环结构与三环没有什么本质的不同。但它对NA的作用明显大于5-HT，这是其他品种所没有的特点。马普替林（maprotyline）是选择性NA再摄取抑制药，有强大的抗抑郁作用，用于治疗重症抑郁症，疗效良好。米安色林（mian- serin）能选择性阻断突触前膜α-肾上腺素受体，可安全地用于老年和心脏病人，对抑郁性神经症较好。米氮平作用于中枢的突触前α2-肾上腺素能受体拮抗药，增加NA的释放，特别加强5-HT1受体的神经传递，阻断5-HT2、 5-HT3受体，与 SSSI、文拉法新相比，米氮平缺乏选择性和相反的心血管副作用。米氮平的2种旋光对映体都具有抗抑郁活性，左旋体阻断α2和5-HT2受体，右旋体阻断5-HT3受体。尚无资料可用于评价本品与MAOIs之间的相互作用。目前有依据表明米氮平对所有严重程度的抑郁症都有效。

另外，由于以上化学合成药物在长期服用后会出现严重的毒副作用，许多患者被迫停止治疗。因此，传统中药越来越受到人们的关注。近年来，研究发现一些中草药也具有一定的抗抑郁作用。如石菖蒲、刺五加、茯神、巴戟天、柴胡、贯叶金丝桃、白果叶、茶色素、人参、贯叶连翘等。临床上以这些中药的一种或几种中药为主的制剂用于抑郁症的治疗，获得了良好的效果。中药制剂具有作用温和，副作用小的优点，用于抑郁症的治疗或许有某些优势。其中，贯叶连翘提取物因其显著的疗效和良好的安全性已成为治疗轻度和中度抑郁症的首选药。临床结果表明，贯叶连翘提取物的抗抑郁疗效与TCA和SSRI的疗效相似，但贯叶连翘提取物的副作用更小，治疗费用更少，明显优于一般常用抗抑郁药。贯叶金丝桃素是贯叶连翘提取物中具抗抑郁作用的主要活性物质。实验结果表明，贯叶金丝桃素对于突触体对神经递质5-HT、NA和DA的重吸收有显著的抑制作用。

研制作用于5-HT各受体亚型的药物已成为抗抑郁药开发研究的方向。有3种特殊作用于不同的5-HT受体亚型的药物已引起关注；（1）对突触后5-HT受体有选择性的激动药；(2)对树突5-HT自身受体有选择性的拮抗药；(3) 对5-HT1 A或5-HT2 A具有选择性的拮抗药。它们无论单用或者与其他抗抑郁药合用，可加快起效，效果增加。我们对各种药物分子的药理学效果应该不仅要集中在神经传递素路径的不断变换上，也应该关注目前突触水平的不同受体。抗抑郁药的研究进展已经拓展到内分泌领域（下丘脑- 垂体-肾上腺体系，孕激素等性激素，甲状腺体系），相信对于复杂的抑郁症的病理学研究将得到进一步加强。