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创伤后应激障碍（PTSD）最先由美国精神病协会于1980 年在DSMIII进行首次定义。DSMIV（Amercian Psychiatric Association,1994）的定义是：经历过严重的创伤事件并具有以下的特征性症状持续1个月以上者：（1）重新体验创伤事件（包括梦境中重现全部或部分）。（2）回避与事件有关的任何刺激并出现广泛的麻木反应（表现为感觉麻木，情绪麻痹）。（3）多种形式的情绪性及生理性唤起（各种形式的睡眠障碍最常见，也表现为作业困难，易激惹及紧张；灾难性事件的滞后和或延长反应导致稳态失衡和心身障碍）。[1]常见于残酷的战争、灾难事故、暴力伤害的身受或目击着；表现的症状为反复出现创伤体验，持续地警觉性增高或回避，也可表现为普遍性的反应麻木。
从PTSD的定义可以得出PTSD的特点：①长时间不能从创伤中恢复。②部分混乱的感官印象和凌乱片段的回忆，表现为反复“闪回”。③分离（dissociation）症状以及躯体化。很明显这些现象是因为中枢神经系统对应激信息的记忆过程出现了障碍，使条件化的恐惧反应难于抑制或过分抑制所致。目前关于其产生机制包括以下方面：
一、脑内的记忆系统紊乱
在讨论PTSD的神经生物学基础时，我们先回顾正常的脑内记忆系统和其工作模式。神经生理学和神经心理学的研究指出，高等哺乳动物脑内至少有两个主要的与记忆相关的系统[2]：一个系统与边缘系统为主要环节，与认知性记忆有关；另一个系统以基底神经节为主要环节，与习惯的获得和适应性反应的记忆有关。前者是陈述性记忆的神经回路，后者是非陈述性的神经回路。这两个系统要进入运作状态均需要来自大脑皮层的输入，被感觉刺激激活的大脑皮层感觉区通常充当触发记忆启始的角色，从初级感觉投射区出发至少形成两条通路：一条通向背侧，与额叶的运动系统相连接，另一条通向腹侧，与颞叶的边缘系统相连接。陈述性记忆的神经回路是视觉信号从视网膜经外膝体到达视皮层，在皮层视觉信号需经多级神经元的处理加工才能被识别。除初级皮层 V1外，还要经V2,V3和V4等高级的视皮层的整合，再到颞叶以完成更为复杂的视觉信号的识别。然后经颞下回与边缘系统连接进入回忆回路。边缘系统主要包括外嗅和内嗅皮层、杏仁复合体、海马结构和旁海马回。这些内侧颞边缘结构直接发出投射到丘脑内侧核团（包括背内侧核和前部核团的巨细胞部分），同时也可以经终纹的床核和乳头体间接投射到上述丘脑内侧核团。丘脑内侧核团再投射到额叶的腹内侧部分，包括眶额皮层，内侧前额叶以及扣带皮层。边缘系统的这三个部分即内侧颞叶、内侧丘脑和腹内侧额叶是认知性记忆（也就是陈述性记忆）回路中三个关键性环节。在猿猴上的试验结果证明，损坏其中一个环节，动物即不能完成带有认知性记忆的任务操作[3]。边缘系统的这三个部分又是通向基底前脑胆碱能系统的闸门，而基底前脑胆碱能系统被认为是另一个对认知性记忆十分重要的脑结构[4]。胆碱能系统与边缘系统有双向的联系，并可投射到大脑皮层的广泛区域，这样就形成了一个陈述性记忆的神经回路。在这个记忆回路中，丘脑是外界感知信息进入大脑的闸口；杏仁体是边缘系统的一部分，与情绪的加工处理和回忆有关。在这里，信息的“重要性”将被评估，并由此激发焦虑、逃跑、抗争等等情绪和行为；海马也是边缘系统的一部分，负责与时间和空间有关信息的摄取和回忆。可以认为它是大脑的资料库，其信息分门别类排列，不带情绪色彩，装载“实质性信息”。额叶主要负责多种信息的整合，以及对未来行为的计划。由于它同时能够提供对过去信息的回忆，因此也是对未来进行计划的平台。
W.J.Jacobs and J.Metcalfe[5]运用“热系统/冷系统（Hot system/Cool system）”来解释应激压力状态下的记忆工作模式，“冷整合系统”指海马记忆系统的记录和拷贝是客观的，程序化的以自我传记的形式进行空间和时间的储存；它的整合是完整的、中立的、信息化的，易于控制的程序，且是整体的。相反，热整合系统”指杏仁核则是直接的，快速，非常情绪化且不可逆转，碎片状；其记忆是被刺激驱使且完全是一种重温的迹象，就象简单的回应。(De Kloet et al 1993)[25]研究指出热系统/冷系统对于越来越增加的应激反应是不同的：在低水平的应激反应时，在海马的盐皮质激素受体产生增加适应应激反应，但在高水平的应激反应时，糖皮质激素受体的连续占有盐皮质激素受体的结合点导致海马变得不反应，甚至在更高的应激反应时变得功能紊乱；而热系统对于不断增加应激反应，表现为简单的反应增加。因此，在创伤压力水平下，冷系统变得功能紊乱而此时热系统变的高反应，这就意味着内在编码在这种条件下变得碎片状，而不是空间时间的整合，充实完整和连贯的。但是同时在正常应激反应时对杏仁体起抑制作用的负反馈系统在病理性应激中的变化如何呢？
二、记忆的印痕与中枢神经系统的突触可塑性(LTP)
研究表明，正常的记忆印痕形成和学习与长时程突触增强(LTP)有关[6]。在海马的传人纤维及海马的内部环路主要形成三个兴奋性突触连接系统：来自眶回的前穿质（perforant path,PP）→海马齿状回的CA4颗粒细胞；颗粒细胞发出的苔状纤维(mossy fiber)→CA3锥体细胞； CA3锥体细胞发出的Schaffer侧支→CA1锥体细胞。研究发现；在CA4，CA1和CA3神经原附近记录到按刺激强度分级的诱发电位，形成LTP。诱导LTP的两个主要因素是强直刺激的频率和强度，一定强度的刺激可提高单个刺激引起的EPSP的幅度，而一定频率的刺激可使EPSP产生叠加效应，作用的结果使突触后膜的去极化达到一定程度，使位于NMDA受体通道内阻止Ca2+内流的Mg2+ 移开，这样当递质与NMDA受体结合后，通道打开，Ca2+内流，胞内Ca2+浓度升高，继后触发一系列生化反应，改变膜的性质，导致LTP产生。Ca2+在LTP诱导过程中起着重要作用，在低 Ca2+溶液中不能诱导产生LTP效应，高浓度的 Ca2+可直接诱导LTP及增强诱导的效果。但是过高的Ca2+浓度会造成海马的损伤，分子生物学的动物实验显示[7]：阈下刺激组实验动物电刺激停止后72小时内海马细胞钙超载。细胞内游离Ca2+浓度持续增高，可促使大量Ca2+沉积于线粒体，导致其氧化磷酸化电子传递链脱藕联，ATP合成障碍，致使神经细胞内离子浓度异常而严重影响神经元兴奋性[8]；同时，细胞内游离Ca2+浓度持续增高还可以通过与Ca2+结合蛋白结合而引发多种神经毒性作用，而且在突触后兴奋性传导、Ca2+内流诱发的突触活动性改变以及活动依赖性核基因长时程表达调控中有重要意义[9]。因此，当细胞内Ca2+超载导致CaM-CaMKIIa信号途径调控异常时，可触发神经细胞内这些复杂的信号转导链，启动多级核转录因子，特别是 依赖性反应元件介导的基因调控路径，引发神经细胞长时程基因表达、调控异常，促使CNS神经可塑性改变，最终导致学习、记忆、行为等认知功能障碍与情绪反应异常[10、11]。而患者在强的应激状态下，会导致海马内Ca2+超载，从而引起应激状态下的不易消退的长时效应或突触型态改变，进而导致创伤性记忆的障碍。
三、神经内分泌功能紊乱：
下丘脑 —垂体—肾上腺（Hypothalamic_pituitary_adrental,HPA）轴系统在应激反应调控中有重要作用。促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor.CRF）是调节哺乳动物应激所致内分泌，自分泌和行为反应最重要的神经调质之一。Bremner[12]等通过对比检验患者与正常对照人群脑脊液CRF含量发现，前者明显高于后者，提示PTSD患者体内存在HPA轴神经内分泌调节功能紊乱。 Yehuda（1998）[13]发现：PTSD与其他应激个体有以下不同：①皮质醇的低水平（PTSD的患者可的松水平在尿液和唾液中明显减低），②糖皮质激素受体的敏感性增加，③较强的负反馈抑制，④下丘脑-垂体轴的各系统变得愈来愈敏感。另外Yehuda（2003）[14]又发现PTSDPTSD患者及其后代的可的松水平均成较低的水平。
糖皮质激素系统在HPA轴调控中亦有重要作用，其中皮质醇可能有明显的抗“应激”效应。Yehuda[13]等研究表明，PTSD患者24 小时尿平均皮质醇含量明显减少，血浆基础皮质醇水平降低，淋巴细胞内糖皮质激素受体数目增加，地塞米松抑制实验显示患者HPA轴负反馈抑制作用增强，推测急性创伤应激后或慢性应激状态时，持续低皮质醇反应和HPA轴负反馈抑制作用增强。皮质醇低水平可延长中枢和外周对NE的利用，这又可能影响对事件的记忆的巩固。因为，动物试验表明[13]，在低皮质醇水平基础上，交感神经活动可促进学习能力；如果这一过程发生于PTSD患者，则对创伤事件的记忆加强巩固，而且伴有强烈的主观痛苦感；这种痛苦可改变人的心理活动（感知、思维尤其对危险相关的感觉以及处理威胁的能力），使得恢复延缓而反应增强，可能通过影响机体整合创伤经历的能力，最终导致PTSD。
在整体的应激心理神经内分泌反应中，肾上腺糖皮质激素是认知状态下一个客观变化指标，在急性应激和慢性应激状态下，糖皮质激素水平都明显提高。海马内比其他脑区集中了更高浓度的肾上腺糖皮质激素受体,即Ⅰ类盐皮质激素受体（MR）和Ⅱ类糖皮质激素受体(MR)，因此也是对应激过程特别敏感的一个脑区。当肾上腺糖皮质激素受体与多数肾上腺糖皮质激素结合，Ⅱ类糖皮质激素受体和极少数结合。而当机体处于应激反应的状态下，肾上腺糖皮质激素的循环浓度提高，Ⅱ类糖皮质激素受体的结合得到加强。电生理研究发现，Ⅰ类盐皮质激素受体可以通过增加长时程增强效验（LTP）而增加海马神经可塑性。而Ⅱ类糖皮质激素受体对LTP起相反作用。因此，长时期应激引起的肾上腺糖皮质激素浓度持续释放，或者长期接受肾上腺糖皮质激素的处理，能导致海马容量减少，海马CA3区树突萎缩，顶突触结构发生改变、大量锥体细胞变薄和脱落，还发现齿状回颗粒细胞的发生受到抑制。一般来说，依赖海马的认知功能失调的量和肾上腺糖皮质激素的急性影响之间呈倒U型关系，慢性应激引起糖皮质激素持续增高引起海马基因表达异常，导致学习和记忆的能力受损。
四、PTSD的神经解剖的改变和易感性；
通过PET[15]研究显示PTSD患者在某些区域脑血流严重减低，包括眶额皮层、前扣带回、前额叶正中皮层（Brodmann＇s areas 2、9）、梭状回/颞叶下皮层，而在后扣带回，左皮层下相关区域及运动皮层的激活性增加，这些区域与记忆环路有关。PET及功能核磁MRI证实，杏仁核和前旁边缘区对创伤性刺激的反应性增强；而前扣带回和视前区的反应性降低（这些区域与恐惧反应有关）。LeDoux（1998）[16]发现，机体的恐惧反应与杏仁核有关，杏仁核 将学习得到的感觉性息结合到适应反应（搏斗或逃跑）中去，使机体作行动的准备（如心输出量从胃肠道转向肌肉，应激激素涌进血流以提供能量）。这些活动发生先于脑的“思维”部分（涉及大脑皮质中的海马）对威胁的估量，说明杏仁核在这里起着“拦路抢劫”（hi-jacked）的作用。因此LeDoux[16]（1998）⑤提出杏仁核是躯体的表达，陈述部位，它对任何与创伤匹配的远隔问题，不需要经过大脑皮质察觉和作出决定，就可激活恐惧反应。海马负责长期的陈述记忆，并将新的记忆归档(filing away)。海马与杏仁核有联系，故可以对其进行控制。但有两个问题要注意：1.从杏仁核到海马的是快速度通道，而返回的另一条通道提示海马对杏仁核的制服并不是经常可能的；同样额叶前正中皮层（一个可以抑制杏仁核功能的结构）的减少，加强了杏仁核的表达，也就增加了创伤记忆的集中和频发。PTSD病人海马体积减少(Yehuda)[17],可以解释患者的陈述性记忆的缺乏。但是不知这是否发生在遭遇创伤以前？但就是PTSD的易感因素。另外，（Linda Carroll,2003.7）[18]发现PTSD患者的前扣带回区（Anterior Cingulate Cortex ACC）明显小于正常人群，ACC在脑的情感调制过程中起到帮助患者注意到自身或环境的作用，而PTSD患者的ACC功能被削弱，但是不能表明PTSD遭遇创伤前ACC就较小，但是一但发生为PTSD，ACC部分就被侵袭了，这可以帮助我们了解PTSD 的患者的临床症状。另外脑电图研究也表明[19]：PTSD患者alpha波减少而beta波增加,betaI兴奋增加超过额叶正中皮层平面和左枕部的区域，betaII兴奋增加表现在额叶，theta波范围超过额叶正中区，表明皮层的过度兴奋，延长觉醒时间，额叶对激活的调节失调，增加theta波兴奋可以帮助解释海马体积的改变，说明PTSD患者发生神经生物学的改变。
另外研究表明[20]：早期严重的应激反应和治疗处理不当可以产生一连串的神经生物学改变潜在的影响持续的脑发育。这些改变表现在多重水平上，神经激素（下丘脑 —垂体—肾上腺（Hypothalamic_pituitary_adrental,HPA）轴系统）的结构和功能；白质并质体的中央部分和左侧新大脑皮层，海马及杏仁体发育变得稀疏，减低了额叶肢的电激惹能力和小脑蚓部的兴奋能力。由于眶额回的稀疏，以及前扣带回的稀疏，最后延及杏仁体的功能紊乱[21]，既在一定的刺激阈时，额叶不能执行较高级的对低层面调节功能，导致了右侧杏仁体的激活。缺乏对最先激活的神经系统层面的抑制，维持了高反应（负面的症状），也就减少了灵活的，更自动的调节功能（正面的症状）[22]。另外眶额回，前扣带回及杏仁体系统也与自主神经系统相联系[23]，上述系统的紊乱也导致自主神经系统的功能紊乱，它将在一段长时间内显示一对非相关联的事物的自动控制模式，既交感神经和副交感神经成分共同增加或减少，或不成对非相关事物的自动控制模式，既表现自主神经系统的反应部分分离：一部分改变缺失。也就是说，自主神经系统太容易被一种自动平衡壮态代替，一旦代替，就很难再建立平衡，既对从心理应激所表现的迷走神经的回缩和恢复的调节无能[24]。由于早期损害导致神经生物学改变，使这些个体更容易在成年易患PTSD。
目前的研究已经显示早期的精神创伤可以使个体发生神经生物学改变从而成为PTSD的易感者；也探讨了精神应激过于强烈或持久会导致有关记忆环路的损伤和调节中枢兴奋和抑制过程中的神经递质的表达改变，导致形成PTSD。但是其整个完整的病理机制的脑图谱尚未完全清楚，但是沿着精神应激记忆印痕的产生过程的探讨，特别是对其神经生物学和神经病理生理学的探讨，也许可以最终揭示其机制。 |
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雷达卡
发表于 06-5-16 09:14:24
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