大脑生理学（二）（抑郁、焦虑、强迫、双相）

eutgoeru

抑郁症



        研究发现，在CNS 5-羟色胺和睡眠、消化、记忆、学习、体温调节、心境、性行为、进食和攻击有关，已知也对神经系统有一定的抑制作用，可以使人心情娴静、稳定情绪并产生一般性的满意和满足感。并且，5-羟色胺的吲哚结构与LSD和其它诱发精神障碍的吲哚胺类物质相似，有理由让研究者相信5-羟色胺和精神病性障碍包括抑郁症和精神分裂症有一定关联。



        迄今为止，科学家仍未弄清楚重症抑郁症的病因，但多数认为5-羟色胺能系统机能失调与此关系密切(Tsai, 2004)，它们所依据的理由是对抑郁症病人进行研究，发现他们脑内的5-羟色胺浓度是减低的，同样5-hydrozyindoleacetic在脑脊髓内的浓度也是减低的。选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRIs）的疗效也对严重的抑郁性障碍（MDD）5-羟色胺不足假说提供了支持性依据。5-羟色胺自身受体被认为在MDD的发病机理中起着相当重要的作用(Tsai, 2004)，是SSRIs药物起到抗抑郁疗效的核心所在。自身受体5-HT 1A 和5-HT 1B分别控制和调节5-羟色胺的释放。SSRIs通过阻滞5-羟色胺载体而发挥功能(Gardier, 1996)。SSRIs通过抑制突触处5-羟色胺的再摄取而导致其浓度增高(Schatzberg, 1987)。SSRIs类药物主要包括西酞普兰（喜普妙）、氟西汀（百忧解，盐酸氟西汀）、氟伏沙明（三氟戊肟胺,马来酸氟戊肟胺,氟甲沙明）、帕罗西汀（赛乐特）和舍曲林，还有别的。



      虽然已有诸多资料显示SSRIs对于MDD的治疗是有效的，但也有证据刚好相反。例如，在自杀者脑内发现5-羟色胺浓度正常或偏低(Asberg, 1976)。有人宣称5-羟色胺的前体物质色氨酸有一定的抗抑郁作用，但遭到了其他人的否定(Asberg, 1976)。尽管有大量的证据能证明SSRIs对于MDD的治疗是有效的，但也有一些人根本不相信这类药物的有效性，也根本不相信抑郁症的发病机理中包括5-羟色胺机能障碍。



      2004年5月《科学》杂志发表了一篇文章，对于大脑结构的重点研究得出了关于抑郁症令人震惊的新信息。位于路易斯街的华盛顿大学的一位学者被允许取走10位抑郁症女性病人的脑扫描结果，紧接著研究后她发现所有病人的海马区比正常人的要小，最高可达15%。另外她也发现海马大小缩小的程度与女性病人体验到抑郁性症状时间的量相一致。为了解释她的发现，这位名叫Yvette Sheline的学者，在斯坦福大学进行了重复性研究，发现动物海马的缩减和慢性压力有关(Farley, 2004)。面对应激，肾上腺受到刺激释放甾族(化合物)皮质醇，时间一长，皮质醇通过降解树突末梢或完全杀死细胞而对大脑产生实质性损伤(Farley, 2004)。



    抑郁症病人的皮质醇水平是增高的，这可以解释海马为什么会萎缩，但是海马主要是参与学习和记忆过程，但这并非是抑郁症的主要问题。然而，海马也与大脑主管心境和情绪的区域相联，但是学者们并不认为单独的海马损害会导致在抑郁症病人身上所见的症状。当在寻找这个问题的答案时，学者们发现大脑的另外一个区域，额前皮质在抑郁症病人也出现异常。额前皮质被认为对抑郁症病人出现消极思维症状有一定作用。额前皮质较之正常大脑结构神经元数量非常少，神经胶质细胞也相对较少。杏仁核实大脑主管恐惧和焦虑的区域，抑郁症病人显示是增大的(Farley, 2004)。



    然而，这些理论并没有让抑郁症的5-HT学说因此打折扣或遭到质疑，实际上，SSRIs药物如百忧解，可以增加大脑海马区的脑源性神经营养因子（BDNF）浓度，BDNF的作用是保护大脑神经元。临风外一个发现是神经元通过一个被称之为神经发生的过程而再生。通过这个发现，进一步研究得知SSRIs实际上可以诱发神经再生。事实上，服用SSRIs能起到抗抑郁效果的时间（3-4周）就是药物诱发神经再生所需的时间(Farley, 2004)。



    如此一来，SSRIs治疗不再是一个过时的治疗方式，但它发挥作用的过程也不再是一个前卫的思想。提升体内的5-HT浓度，研究发现可以增高一种被称之为CREB（cAMP反应元件结合蛋白）的浓度，它可以增高BDNF水平由此而诱发神经再生。这些对于抑郁症病人大脑生理的新发现给抑郁症病人的治疗选择带来了新的希望。新的治疗手段，被认为将直接针对细胞内的化学级联过程，而不是对单纯的神经递质的调控(Farley, 2004)。



    广泛性焦虑症



    SSRIs对于治疗焦虑症是有效的，然而，该治疗却似乎不能被认为是理想的治疗(Goodman, 2004)。GABA和焦虑症之间存在某种关联(Nestoros, 1984)，GABA是脑内主要的抑制性神经递质。苯二氮卓类药物被证明是一类有效的抗焦虑药物，它们可以促进脊髓内的突触前抑制。因为GABA调停脊髓的突触前抑制，因此GABA就被假定为对于治疗焦虑性行为是有效的(Nestoros, 1984)。





    根据检查，苯二氮卓类药物在神经元的突触传递是以GABA作为神经递质的，然而，却不能激发起对对多巴胺和5羟色胺这两种与心境有关的神经递质的抑制性效能。这样一来，GABA通常被认为是作用于GABA而发挥效能（Nestoros ，1984）。药物影响GABA的作用方式有很多种：阻滞GABA的重吸收，引起GABA释放，或直接影响突触后膜（Nestoros ，1984）。经过一些烈的实验学者们终于获证，GABA最有可能的作用位点是在突触后膜，因为在那里发现了苯(并)二氮卓类受体（Nestoros ，1984）。



    构想的作用机制是苯二氮卓类药物作用于GABA受体调节单元，该单元包括一个GABA识别位点，一个苯(并)二氮卓位点，A蛋白调质，和一个氯离子通道（Nestoros ，1984）。基本上，苯二氮卓类药物可引发级联反应，导致突触处GABA浓度增高，减低焦虑水平。



    强迫性(精神)障碍



    目前研究的趋势是找寻和强迫性(精神)障碍（OCD）之间的关联。基于理论，学者们开始评价抑郁和强迫之间的某种关联（Zohar，1987）。最近有一种药物氯丙咪嗪，一种三环类抗抑郁剂（在美国已经不使用），由于具有高效能5-羟色胺重吸收作用，而对OCD行为有一定影响。学者们发现氯丙咪嗪的血浆水平，而不是其初级代谢产物（阻滞5羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收）可减轻OCD行为（Zohar，1987）。OCD症状的减轻和5羟色胺代谢产物5-HIAA与血小板5羟色胺有某种联系。色氨酸也可以减轻OCD症状，这也提示5羟色胺在强迫性行为中有一定作用，因为色氨酸是5羟色胺的前体物质（Zohar，1987）。



    双相情感性疾病



    去甲肾上腺素被认为在双向情感障碍中有一定作用。在实验(性)的研究中，情感障碍的病人较之没有该疾患的人其去甲肾上腺素浓度要高(Leszczynska-Rodziewicz, 2002; Lake, 1982)。躁狂病人的去甲肾上腺素浓度最高。



    锂盐是双向病人处方治疗中最常用的药物，一般认为锂盐是通过突出前神经元阻碍去甲肾上腺素的释放和增强重吸收而发挥作用(Ebadi, 2002)。一些学者还发现锂盐作用的靶目标非常广泛，不仅仅是去甲肾上腺素，对于相当范围内的细胞过程也有阻碍作用(Harwood, 2003)。基于对锂盐的上述两个研究，很难说锂盐的实际作用机制是什么。鉴于此，推出新型的心境稳定剂就显得非常迫切，尤其是对于双向障碍。



    注意缺陷障碍



    多巴胺在一般意义上的注意和注意缺陷障碍中具有重要作用。兴奋剂主要的作用位点就是多巴胺突触。一些用于治疗注意缺陷障碍（ADD/ADHD）的药物刺激多巴胺的释放和/或阻滞多巴胺的重吸收(Swanson, 2000)，这就导致了突触处的多巴胺浓度增高。多巴胺的浓度增高可以减低活动度、注意力不集中和冲动行为。如此一来，多巴胺就成为研究治疗ADHD作用部位的重点对象。



    有证据表明AD在D/ADHD病人额叶和基底神经节活化不足。基底神经节主管精细运动和活动（活动过度）。而额叶主管记忆、冲动控制、决策制定和社会行为（注意力）。从额叶和基底神经节的功能严格地判断，我们似乎可以这样认为，大脑两个区域的任何一个部分出现机能障碍都可以导致出现ADD/ADHD症状。联系基底神经节和额皮质的多巴胺路径被阻断 (Elster, 2000) 。ADD/ADHD的药物治疗，比如哌甲酯（利他林），通过阻断多巴胺重吸收受体而增加突触处的多巴胺浓度(Brookhaven, 2002)。多巴胺浓度增加可以激活基底神经节和额叶，使病人的注意力恢复正常

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