双相情感障碍研究进展

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双相情感障碍研究进展
2005-03-14


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复旦大学附属中山医院心理医学科 张红霞 徐俊冕

定义

双相情感障碍是情感障碍的一种类型。各国双相情感障碍涵盖的范围有所差异。我国精神疾病诊断标准(CCMD-3)定义的双相情感障碍必须满足既有躁狂发作，又有抑郁发作，而美国DSM-IV中还包涵了单纯的躁狂发作。根据躁狂发作的程度，可分为双相I型及双相II型情感障碍。通常不伴精神病性症状并且不危及自身或他人的躁狂发作称为轻躁狂。既有轻躁狂发作又有抑郁发作的称为双相II型情感障碍，以区别躁狂、抑郁发作都典型的双相I型情感障碍。

双相情感障碍中的快速循环(rapid cycling, RC)亚型是指一年中情感障碍发作在4次以上。一般认为丙戊酸钠、卡马西平治疗RC的疗效相对较好，但也有对照研究发现，丙戊酸钠治疗这类患者的疗效并不优于锂盐。临床上可观察到某些患者在经历了几年的RC之后，转入非频繁发作阶段，但也有正好相反的病例。

发病率及诊断情况

美国流行病学监测点(ECA)资料显示，双相情感障碍终生患病率为1.2%。而中国7个地区的情感障碍流行病学调查发现，1993年全国情感障碍时点患病率为0.052%，终生患病率为0.083%，较美国低得多，但比较1982年的资料(时点患病率和终生患病率分别为0.018%和0.046%)，发现我国诊断为情感障碍的发生率有增加趋势。由于对躁狂状态尤其是轻度躁狂状态定义的界限不十分明确，双相情感障碍的患病率可能被低估。

一项回顾性研究调查了双相情感障碍患者被误诊为单相抑郁症的情况，发现诊断不确切而使用抗抑郁药治疗的患者中，55%有过躁狂或轻度躁狂发作，23%的患者发展成RC。一项调查发现，综合性医院医学心理门诊97例双相情感障碍患者中，38例曾被误诊为抑郁症，3例曾被误诊为躁狂症，双相情感障碍的漏诊率为42.3%(41例/97例)。这些结果提示，双相情感障碍诊断并不容易，对抑郁症患者仔细追溯躁狂迹象、特别是轻度躁狂或不典型躁狂有助于提高诊断的准确度。

发病机制

>>>遗传

双相情感障碍的遗传性已经被家系研究、双生子研究等所证实。如同卵双生子中双相情感障碍同病率在40%～70%间，远高于单相情感障碍。连锁研究提示，与双相情感障碍相关的染色体片断包括4p16，12q23-q24，16p13，21q22以及Xq24-q26。18号染色体也备受关注，相关片断有3个。另外，还有位于染色体6q以及22q12的编码G-蛋白受体激酶3的基因。有资料表明，编码血清素转移蛋白以及脑衍生神经营养生长因子(brain-derived neurotrophic growth factor)的基因多态性与双相情感障碍的演变有一定关系。所有这些基因位于不同部位，因而更可能的情况是多基因因素结合社会心理因素引起了双相情感障碍的发生。这些因素的某一种特殊组合能引起一种表现形式，而另一种组合则形成双相情感障碍疾病谱中与前一种表现有细微差异的临床表现。

基因也可能与双相情感障碍的发病年龄有关。有一种现象称为遗传早现(genetic anticipation)，指某种疾病在患病者后代中起病更早、病情更严重的现象。一项研究调查了连续2代人首次发生双相情感障碍的年龄，对象分别为1900年至1939年出生以及1940年至1959年出生的个体。结果发现，1940年或以后出生的双相情感障碍患者，首次发病年龄的中位数较对照组小4.5岁。这一发现支持遗传早现的概念。

>>>神经化学

早期主要研究尿液或脑脊液中单胺类神经递质[去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)及多巴胺(DA)]的异常代谢。现在一般认为，双相情感障碍的标志是NE减少出现抑郁症状，NE增高出现躁狂，也有人发现躁狂时脑内 DA水平也升高。而仅有5-HT异常不一定会发病，兼有NE异常才会出现临床症状。

锂盐能治疗双相情感障碍，因而研究锂盐的作用机制有助于进一步了解双相情感障碍的发病机制。对锂盐的作用机制，过去研究比较多的包括：⑴锂盐可能在G-蛋白水平抑制环腺苷酸(cAMP)的聚集，G-蛋白在受体与腺苷酸环化酶间起传递信号作用，因而锂盐可能下调与cAMP关联受体相关的第二信使系统；⑵锂盐抑制单磷酸肌醇酶的活性，导致肌醇的耗竭，从而下调与磷脂酰肌醇循环相关的第二信使系统。近来提出，锂盐可能的作用机制还包括抑制糖原合成酶激酶3b(GSK-3b)，抑制5-HT与5-HT1 B受体的结合，摄取和释放谷氨酸盐以及提高神经保护蛋白bcl-2的水平。

其他一些情感稳定剂的生物化学作用包括电压控制性钠通道以及g-氨基丁酸，同时也包括一些与锂盐相似的作用，如抑制GSK-3b以及提高bcl-2等。

疾病负担

双相情感障碍可影响患者生活质量，同时可并发躯体症状，患者经常会感到无能，甚至自杀死亡。如果患者在20多岁被诊断为该病又未经治疗，那么估计他将损失12年的健康体质，14年的工作能力，并且期望寿命将减少9年。双相情感障碍常伴较高的致病率及死亡率，25%～50%的患者在某一时刻会尝试自杀，15%～19%的患者自杀死亡。

双相情感障碍的治疗也会造成医源性负担，如部分患者服用锂盐后发胖，约25%达到肥胖程度。双相情感障碍躁狂发作常同时使用的抗精神病药(如奥氮平、氯氮平、氯丙嗪等)会导致患者体重明显增加，从而带来一系列医学问题，如低密度脂蛋白、甘油三酯水平的增高，以及糖尿病、心血管疾病等。

精神疾病相应的病耻感也会延迟疾病的康复。双相情感障碍急性期报告有病耻感的患者，在7个月后与家庭以外成员交往的社会适应能力较差。

双相情感障碍患者的家庭及其照料者亦有负担。在疾病发作期患者与同伴的关系问题突出，并可影响照料者的职业、经济以及社会关系等。一项研究发现，93%的照料者报告至少有1次中或重度的应激反应。除了患者的临床症状外，家庭信仰、对疾病的了解、患者及家庭能控制的比重等因素也会不同程度地影响应激反应的程度。

治疗

>>>急性躁狂发作时的治疗

针对急性躁狂发作有多种公认的有效治疗方法。一线药物有锂盐和丙戊酸盐。有暴力倾向或者伴精神病性症状的患者可联用典型抗精神病药物以控制症状。但考虑到其同时存在的迟发性运动障碍风险，不建议长期预防性应用抗精神病药物。患者出现轻度躁狂状态时对治疗的依从性较好，可联用非典型抗精神病药物治疗，但要考虑到某些不良反应，如体重增加、血脂水平改变及糖耐量异常等。如果患者过去使用典型抗精神病药物疗效较好，当再次出现躁狂发作时，仍可选择原使用的有效药物治疗。

研究发现，对依从性较好的患者，单用锂盐、丙戊酸钠或卡马西平治疗轻度躁狂发作也是有效的。然而对大部分急性躁狂发作患者而言，这些药物起效太慢，因而通常需联用典型或非典型抗精神病药物。

>>>双相抑郁发作的治疗

双相抑郁发作治疗与单相抑郁症治疗不同。认为双相抑郁发作时仅需使用单一抗抑郁药治疗，仅当躁狂发作时才需使用情感稳定剂，这种观点是不正确的。不同地区对双相抑郁发作的治疗方案差异很大，阻碍有效治疗的因素包括未能及时识别双相I型抑郁发作，或无论对单相、双相抑郁发作均常规使用抗抑郁药治疗，忽视了后者更需应用情感稳定剂。

双相抑郁发作时不能单一使用抗抑郁药，这会促使患者转向躁狂或RC发作。通常需用情感稳定剂。在情感稳定剂联合抗抑郁药治疗时还应注意药物之间的相互作用，如氟西汀、帕罗西汀和锂盐联用有可能增加不良反应或引发5-HT综合征。

双相抑郁发作(或称双相抑郁症)的一线治疗药物仍是锂盐和丙戊酸盐。如抑郁症状严重，可选择联用文拉法辛或SSRI类药物或米氮平等。如有精神病性症状，可联用非典型抗精神病药物，如利培酮(维思通)、奥氮平等。

Calabrese等来自不同国家的7位学者曾在2003年讨论了 I 型双相情感障碍抑郁发作的治疗方案，并根据众多的研究数据，将双相抑郁发作的治疗药物作了分类。经对急性双相抑郁发作治疗和对抑郁相和躁狂相长期治疗的随机双盲安慰对照研究证实为有效的药物，列为第1类；经对急性双相抑郁发作治疗或者对抑郁相或躁狂相(两者之一)长期治疗的随机双盲安慰对照研究证实有效的药物，列为第2类；经对双相情感障碍任一阶段治疗的随机对照研究证实为有效的药物，列为第3类。考虑到长期治疗的安全性和有效性，7位学者制定了双相 I 型情感障碍抑郁发作的治疗指南。一线治疗药物为锂盐或拉莫三嗪(第1类)，或是奥氮平单一或合并氟西汀治疗(第2类)。如果患者对一线治疗有效，可长期使用上述治疗方案。如果转为躁狂，需优化一线治疗方案，也可加用锂盐(第1类)、奥氮平、丙戊酸钠、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮(第2类)或氯氮平(第3类)。如果经过一线药物治疗抑郁症状仍未缓解，要考虑是否存在其他临床特征。非RC型患者可选用优化一线治疗方案，或联用2种一线治疗药物，也可加用一种抗抑郁药 (避免使用三环类抗抑郁药或单胺氧化酶抑制剂)；针对RC型患者，可考虑选用2种一线治疗药物联用，或者加用丙戊酸钠或奥氮平；合并精神病性症状者，可加用奥氮平，也可联合电休克治疗。

>>>双相情感障碍的维持治疗

在双相情感障碍的维持治疗期，通常使用情感稳定剂或非典型抗精神病药物，不主张长期单用抗抑郁药治疗，因后者可能诱发躁狂或形成RC，尤其是可能引起的RC，难于识别和治疗。

锂盐是经典的情感稳定剂，过去50年的研究及临床应用发现，锂盐在治疗双相情感障碍时不仅对躁狂有治疗作用，还有预防作用，对双相抑郁发作也有预防作用。但是锂盐的治疗浓度与中毒浓度较接近，必须监测患者的血锂浓度。锂盐经肾脏排泄，肾功能不全或老年患者慎用。

抗癫痫药卡马西平、丙戊酸钠也作为情感稳定剂用于治疗双相情感障碍。1994年美国FDA批准丙戊酸钠用于治疗急性躁狂发作，临床上也用于双相情感障碍维持期的治疗，尤其是用于不能耐受锂盐或锂盐治疗无效者。丙戊酸钠的耐受性较锂盐及卡马西平好，但是偶有胰腺炎、肝毒性、畸胎以及女性患者发生多囊卵巢综合征的报道。卡马西平不会引起体重增加，但有较多广为人知的不良反应，如致畸性、白细胞减少、再生障碍性贫血和不同程度的皮疹。此外，卡马西平是肝酶诱导剂，会导致其他药物疗效降低，这些都限制了卡马西平的应用。
其他新的抗癫痫药中，拉莫三嗪是美国FDA批准(2003年)用于双相情感障碍维持期治疗的第2个药物(29年前，锂盐获得这一批准)。研究发现，除了在双相情感障碍维持期疗效肯定外，拉莫三嗪对急性双相抑郁发作、RC以及难治性情感障碍均有效。在加量时常见的不良反应?B style='color:white;background-color:#880000'>型吠础⑵ふ睢⑼吩巍⒏剐骸⒚西屎宛?鳎??制诔＜?牟涣挤从τ卸裥摹⑹?摺⑹人?⒈惩础⑵７Α⑵ふ詈捅茄住＠???河幸?鹧现仄ふ畹奈Ｏ铡Ｒ幌钫攵郧楦姓习?颊叩目?判匝芯恐校?/SPAN>13.1%(257例/1955列)的患者出现皮疹，其中0.1%(2例/1955例)为严重皮疹，而对照组皮疹的发生率为8.3%(100例/1198例)，无严重病例。拉莫三嗪引起的皮疹大部分发生在开始用药的2～8周，并与加量过快、联用丙戊酸钠、用于16岁以下儿童有关。为了减少这一不良反应的发生，必须严格遵照以下的加量指导，在单一药物治疗时，开始2周剂量为一日25mg，接下来2周加至一日50mg，以后每周加50mg，直至目标剂量一日200mg。通常有效剂量在一日200～400mg。最大的推荐剂量为一日500mg。如果联用丙戊酸钠(可使拉莫三嗪血浓度加倍)，上述剂量减半。如果联用卡马西平(会使拉莫三嗪浓度减半)，上述剂量加倍。如果患者中止治疗5天以上，需重新按上述方案加量使用。如果2周内有过皮疹、水痘等，应避免使用拉莫三嗪。在开始使用本品的3个月内，避免使用其他新的药物、食物、化妆品、去污剂等，并避免在阳光下暴晒。

小结

双相情感障碍是一种需长期治疗的疾病，对患者及其照料者可造成严重影响。双相抑郁发作的治疗与单相抑郁症治疗不同，应考虑长期预防治疗，同时临床上该病的漏诊率较高。这些都应引起临床医务工作者的重视。Calabrese等制定的双相 I 型情感障碍抑郁治疗指南值得借鉴。

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哇，大师好有造诣啊，我也是一位资深的学者，有五年的临床经验，那当然我是一名医生，只不过与大师不同的是，我是一位患了五年躁抑症的内科医生，在这个缺医少药偏远的县城里，我只能自己给自己疗伤了。
我想问大师，我开始吃锂盐，但这个药在当地买不到，我改吃丙戊酸钠，每天1.200克，有三个月吧，我不知是不是这个药起作用了，效果还好吧，但这段时间在事业和家庭双重煎熬下我心情又十分糟糕，不想说话，不想见人，脑子不好使啦，我想问一下，有没有必要加量，换药或是加另外一种药药。

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