脑乐静抗抑郁症的治疗学基础
张 明 发 上 海 美 优 制 药 有 限 公 司 ， 上 海 市 201423
中图分类号: R28 文献标志码: B 文章编号: 2002－ 06－ 0366－ 02
近 年 来 ， 面 对 紧 张 的 生 活 节 奏 、 复 杂 的 人 际 关 系 以 及 社 会 变 革 带 来 的 激 烈 竞 争 ， 抑 郁 症 发 病 率 在 不 断 地 增 高 。 从 某 种 意 义 上 讲 ， 抑 郁 症 也 是 “ 现 代 病 ” 、 “ 文 明 病 ” 和 “ 都 市 病 ” 的 一 种 。 据 世 界 卫 生 组 织 估 计 ， 全 球 约 有 2亿 人 患 有 抑 郁 症 。 我 国 初 步 估 计 ， 约 有 5％ 的 人 患 有 不 同 程 度 的 抑 郁 症 ， 因 此 有 人 称 抑 郁 症 是 心 理 疾 患 中 的 “ 感 冒 ” 。 法 国 研 究 抑 郁 症 的 专 家 认 为 ， 在 现 代 人 群 中 大 约 有 1/5的 人 一 生 中 曾 经 患 过 抑 郁 症 。 除 少 数 极 严 重 的 抑 郁 症 患 者 有 幻 觉 、 妄 想 等 精 神 病 症 状 外 ， 大 多 数 抑 郁 症 患 者 是 “ 非 精 神 病 性 ” 的 ， 属 轻 、 中 度 抑 郁 症 ， 接 受 心 理 治 疗 或 合 理 的 药 物 治 疗 ， 绝 大 多 数 患 者 能 完 全 康 复 。 近 年 来 ， 人 们 对 抑 郁 症 的 自 然 进 程 进 行 了 研 究 ， 发 现 大 多 数 患 者 往 往 会 多 次 发 作 ， 而 且 有 10％ ～ 20％ 的 患 者 迁 移 难 治 ， 成 为 慢 性 。 第 1次 发 作 疗 程 需 0? 5y～ 1y， 第 2次 发 作 疗 程 则 延 长 至 4y～ 5y， 如 第 3次 发 作 ， 应 终 身 服 药 。 抗 抑 郁 西 药 疗 效 确 实 不 错 ， 然 而 长 期 持 续 应 用 ， 则 不 良 反 应 频 频 ， 少 数 患 者 甚 至 因 难 以 忍 受 而 停 药 。
面 对 如 此 庞 大 的 又 需 长 期 用 药 的 抑 郁 症 群 体 ， 医 药 界 的 注 意 力 也 集 中 到 了 中 医 药 、 植 物 药 （ 绿 色 药 品 ） 的 开 发 上 ， 导 致 脑 乐 静 开 始 走 俏 。 脑 乐 静 ， 原 名 甘 麦 大 枣 汤 ， 源 自 汉 代 医 圣 张 仲 景 的 《 金 匮 要 略 》 这 部 经 典 著 作 ， 系 治 疗 脏 躁 之 名 方 。 经 考 证 ， 脏 躁 之 病 与 现 代 的 抑 郁 性 疾 病 如 抑 郁 症 、 抑 郁 性 神 经 症 、 产 后 抑 郁 症 相 接 近 。 近 代 医 家 陆 渊 雷 在 《 金 匮 要 略 今 释 》 中 誉 称 其 为 治 脏 躁 病 的 “ 特 效 ” 方 。 清 代 名 医 叶 天 士 谓 “ 本 方 药 似 平 淡 ， 可 愈 疑 难 大 症 ” 。 现 代 的 蒲 辅 周 、 金 寿 山 等 名 中 医 备 赞 “ 用 之 灵 活 适 当 ， 能 治 不 少 病 ， 不 可 轻 视 ” 。 脑 乐 静 由 甘 草 、 小 麦 、 大 枣 3味 药 食 两 用 之 品 组 成 ， 可 谓 绿 色 药 （ 食 ） 品 ， 已 被 《 中 国 药 典 》 收 载 ， 也 被 列 为 国 家 基 本 药 物 和 OTC药 品 ， 日 本 也 将 其 列 为 OTC药 品 。
脑 乐 静 具 有 养 心 、 健 脑 、 安 神 作 用 ， 用 于 治 疗 精 神 忧 郁 、 易 惊 失 眠 、 烦 躁 及 小 儿 夜 不 安 寐 ， 相 当 于 治 疗 西 医 的 轻 、 中 度 抑 郁 综 合 征 。 抑 郁 症 常 表 现 为 情 绪 低 落 、 沮 丧 、 兴 趣 丧 失 、 精 神 缺 乏 、 言 语 及 动 作 减 少 或 易 激 动 、 自 我 评 价 降 低 、 内 疚 自 责 、 能 力 下 降 、 思 考 和 记 忆 困 难 ， 并 常 伴 有 失 眠 、 早 醒 、 厌 食 或 多 食 、 体 重 下 降 、 便 秘 、 性 欲 减 退 等 躯 体 症 状 ， 部 分 患 者 有 疼 痛 不 适 、 焦 虑 、 疑 病 、 心 跳 、 胸 闷 等 神 经 官 能 症 或 神 经 衰 弱 症 状 。 面 对 抑 郁 症 复 杂 多 变 的 精 神 神 经 症 状 ， 近 年 来 ， 中 、 日 药 学 工 作 者 对 脑 乐 静 进 行 了 一 系 列 相 关 的 治 疗 学 基 础 研 究 。
1 镇 静 、 抗 焦 虑 作 用
脑 乐 静 本 身 无 促 睡 眠 作 用 ， 但 具 有 镇 静 作 用 ， 从 而 导 致 催 眠 的 作 用 。 如 ， 能 抑 制 大 、 小 鼠 的 自 发 活 动 （ 见 表 1） ， 也 能 对 抗 苯 丙 胺 增 强 小 鼠 自 发 活 动 ， 能 使 环 己 烯 巴 比 妥 钠 、 戊 巴 比 妥 钠 、 硫 喷 妥 钠 、 氯 丙 嗪 或 乙 醚 诱 导 大 、 小 鼠 睡 眠 时 间 的 延 长 ， 加 速 入 睡 及 增 加 入 睡 动 物 数 （ 见 表 2） 。
强 烈 的 应 激 负 荷 ， 可 引 起 动 物 强 烈 的 情 绪 反 应 ， 如 焦 虑 、 紧 张 等 ， 造 成 神 经 内 分 泌 系 统 功 能 紊 乱 ， 其 中 胃 集 合 微 静 脉 呈 星 芒 状 扩 张 是 植 物 神 经 紊 乱 的 一 种 表 现 。 脑 乐 静 抑 制 水 浸 应 激 性 大 鼠 的 情 绪 反 应 ， 阻 止 胃 集 合 微 静 脉 的 扩 张 。 在 小 鼠 转 棒 试 验 或 爬 杆 试 验 中 人 们 发 现 ， 脑 乐 静 并 不 影 响 动 物 运 动 的 平 衡 、 协 调 性 和 肌 力 ， 表 明 其 镇 静 、 抗 焦 虑 作 用 具 有 一 定 的 选 择 性 。
2 抗 惊 厥 作 用
脑 乐 静 也 用 于 惊 厥 性 疾 病 ， 尤 其 是 用 于 小 儿 惊 厥 与 癫 痫 。 4家 实 验 室 用 多 种 指 标 （ 惊 厥 率 、 死 亡 率 、 阈 电 流 等 ） 都 证 明 脑 乐 静 无 抗 电 休 克 惊 厥 作 用 ， 对 硫 代 氨 基 脲 （ γ － 氨 基 丁 酸 合 成 酶 抑 制 剂 ） 或 印 防 己 毒 素 （ γ － 氨 基 丁 酸 受 体 阻 断 剂 ） 引 起 的 惊 厥 也 无 对 抗 作 用 。 脑 乐 静 虽 不 能 降 低 戊 四 氮 的 惊 厥 率 ， 但 能 延 长 惊 厥 小 鼠 的 存 活 时 间 和 降 低 死 亡 率 。 脑 乐 静 具 有 较 好 的 抗 士 的 宁 （ 抑 制 性 递 质 甘 氨 酸 拮 抗 剂 ） 惊 厥 作 用 （ 见 表 3） ， 也 能 拮 抗 回 苏 灵 引 起 的 小 鼠 惊 厥 。 离 体 实 验 发 现 ， 4％ 浓 度 的 脑 乐 静 能 可 逆 地 抑 制 蜗 牛 神 经 元 的 跨 膜 离 子 流 （ Ca2＋ 流 、 Na＋ 流 、 K＋ 流 ） 和 动 作 电 位 ， 使 神 经 元 轻 度 超 极 化 并 阻 止 点 燃 ， 也 能 阻 止 戊 四 氮 引 起 蜗 牛 神 经 元 突 然 发 作 活 动 。 脑 乐 静 抑 制 神 经 膜 的 过 度 兴 奋 性 ， 是 其 发 挥 镇 静 、 抗 惊 厥 的 主 要 原 因 。
3 纠 正 情 感 性 精 神 障 碍 作 用
躁 狂 抑 郁 症 是 一 种 以 情 感 活 动 呈 病 态 的 过 分 高 涨 或 过 分 低 落 为 基 本 症 状 的 精 神 障 碍 ， 可 仅 有 躁 动 状 态 或 抑 郁 状 态 的 发 作 ， 也 可 两 者 兼 有 交 替 出 现 （ 双 相 情 感 障 碍 ） 。 一 般 认 为 ， 躁 狂 症 和 抑 郁 症 的 共 同 基 础 是 中 枢 5－ 羟 色 胺 （ 5－ HT） 缺 乏 ， 如 再 有 儿 茶 酚 胺 （ CA） 减 少 就 产 生 抑 郁 症 状 ， 如 CA（ 主 要 为 α － 肾 上 腺 素 受 体 兴 奋 ） 增 多 就 产 生 躁 狂 症 。 长 时 间 隔 离 引 起 的 动 物 互 相 攻 击 与 5－ HT系 统 功 能 下 降 有 关 ， 电 刺 激 产 生 的 攻 击 行 为 与 CA系 统 激 动 有 关 。 有 人 认 为 ， 5－ HT系 统 与 CA系 统 在 攻 击 行 为 上 是 互 相 制 约 的 ， CA系 统 兴 奋 或 5－ HT系 统 功 能 下 降 ， 促 进 攻 击 行 为 ， 反 之 抑 制 攻 击 行 为 。 脑 乐 静 能 延 长 隔 离 性 小 鼠 间 的 格 斗 潜 伏 期 ， 减 少 格 斗 （ 攻 击 ） 行 为 的 发 生 率 （ 见 表 4） ， 提 高 小 鼠 被 激 怒 产 生 攻 击 行 为 的 阈 电 压 （ 见 表 5） ， 显 示 出 明 显 的 抗 情 感 性 精 神 障 碍 之 作 用 ， 似 乎 有 5－ HT系 统 样 和 抗 α － 受 体 系 统 样 作 用 。
5－ HT受 体 、 β － 肾 上 腺 素 受 体 和 D1－ 多 巴 胺 受 体 兴 奋 ， 激 活 腺 苷 酸 环 化 酶 （ AC） ， 促 进 第 二 信 使 环 磷 酸 腺 苷 （ cAMP） 生 成 ； 而 环 核 苷 酸 磷 酸 二 酯 酶 （ PDE） 则 降 解 cAMP， 使 cAMP灭 活 。 5－ HT1受 体 、 α － 肾 上 腺 素 受 体 和 D2－ 多 巴 胺 受 体 兴 奋，抑 制 AC活 性 、 减 少 cAMP生 成 。 现 已 发 现 ， 增 加 脑 内 cAMP含 量 ， 可 产 生 抗 抑 郁 作 用 。 脑 乐 静 的 组 成 药 大 枣 含 有 极 丰 富 的 cAMP（ 100～ 500nmol/g鲜 重 ） ， 为 其 它 生 药 的 1 000倍 。 人 口 服 大 枣 后 血 浆 和 白 细 胞 内 cAMP显 著 升 高 ， 说 明 大 枣 中 cAMP可 透 过 生 物 膜 进 入 细 胞 发 挥 包 括 治 疗 躁 狂 和 抑 郁 在 内 的 药 理 作 用 。
抑 制 PDE， 减 少 cAMP降 解 ， 同 样 能 增 加 细 胞 内 cAMP含 量 。 二 阶 堂 保 等 发 现 ， 脑 乐 静 及 其 3味 组 成 药 物 都 有 抑 制 cAMP PDE活 性 的 作 用 ， 见 表 6。
从 表 6可 以 看 出 ， 3味 中 药 组 成 复 方 后 抑 制 活 性 呈 协 同 性 增 强 。 人 们 进 一 步 研 究 发 现 ， 甘 草 与 小 麦 的 配 比 在 1∶ 1～ 1∶ 4之 间 时 ， 抑 制 活 性 最 高 ； 大 枣 与 小 麦 的 配 比 在 1∶ 3～ 1∶ 5之 间 时 ， 抑 制 活 性 也 最 高 ； 甘 草 与 大 枣 的 配 比 在 1∶ 1～ 1∶ 5之 间 时 ， 始 终 保 持 稳 定 的 抑 制 活 性 。 这 充 分 证 明 汉 代 医 圣 张 仲 景 处 方 （ 甘 草 ∶ 大 枣 ∶ 小 麦 =1∶ 1? 2∶ 4） 的 科 学 性 、 合 理 性 。 人 们 发 现 ， 甘 草 中 的 甘 草 次 酸 及 3－ 芳 香 香 豆 素 衍 生 物 GU－ 7（ 化 学 名 为 3— (2,4— 二 羟 苯 基 )— 8— 羟 甲 基 — 5— 甲 氧 基 — 6， 7— 二 氢 — 2H、 8H— 苯 并 二 吡 喃 — 2— 酮 ） 是 cAMP PDE抑 制 剂 ， 可 使 细 胞 内 cAMP含 量 增 多 。
脑 乐 静 既 含 cAMP成 分 ， 又 含 抑 制 PDE的 活 性 成 分 ， 这 样 不 仅 保 证 制 剂 中 的 cAMP在 吸 收 、 分 布 过 程 中 不 受 降 解 灭 活 ， 补 充 细 胞 内 cAMP不 足 ， 而 且 也 抑 制 细 胞 内 原 有 的 cAMP降 解 ， 这 种 双 管 齐 下 的 作 用 ， 能 使 细 胞 内 cAMP的 生 理 活 性 持 续 保 持 ， 发 挥 纠 正 情 感 性 精 神 障 碍 之 作 用 。
4 其 它 药 理 作 用
4? 1 抑 制 呵 欠 和 镇 痛 作 用
张 仲 景 在 《 金 匮 要 略 》 中 指 出 ， 甘 麦 大 枣 汤 对 数 欠 伸 （ 即 频 繁 打 呵 欠 ） 有 效 。 日 本 学 者 木 村 博 发 现 ， 口 服 脑 乐 静 能 减 少 中 枢 D2－ 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 他 利 克 索 （ talipexole， 抗 帕 金 森 氏 症 药 ） 诱 发 的 呵 欠 动 作 数 。 这 也 可 能 与 脑 乐 静 中 所 含 的 cAMP和 PDE抑 制 成 分 补 充 了 D2－ 多 巴 胺 受 体 兴 奋 造 成 的 cAMP减 少 有 关 。
脑 乐 静 尚 有 镇 痛 作 用 ， 能 延 长 热 痛 反 应 的 潜 伏 期 ， 减 少 化 学 刺 激 疼 痛 引 起 的 扭 体 次 数 和 提 高 电 刺 激 痛 阈 ， 但 对 正 常 体 温 无 影 响 ， 这 对 伴 有 疼 痛 不 适 症 状 患 者 有 益 。
4? 2 补 养 强 壮 作 用
环 磷 酰 胺 属 细 胞 毒 抗 癌 药 ， 可 引 起 机 体 各 种 组 织 器 官 衰 弱 。 脑 乐 静 能 增 强 体 质 ， 改 善 环 磷 酰 胺 引 起 的 小 鼠 毒 性 症 状 ， 如 体 重 下 降 、 白 细 胞 减 少 和 肌 力 下 降 。 脑 乐 静 能 延 长 小 鼠 缺 氧 存 活 时 间 ， 减 少 氯 丙 嗪 中 毒 小 鼠 死 亡 数 。 脑 乐 静 在 常 用 量 时 ， 不 影 响 幼 鼠 子 宫 增 重 ， 也 不 能 使 去 卵 巢 小 鼠 阴 道 出 现 角 化 细 胞 ， 但 大 剂 量 应 用 能 使 幼 鼠 子 宫 明 显 增 重 ， 表 现 出 弱 雌 激 素 样 作 用 。 脑 乐 静 尚 有 润 肠 通 便 作 用 ， 治 疗 妊 娠 大 便 不 通 有 效 。 加 上 大 枣 和 小 麦 含 丰 富 营 养 成 分 、 各 种 维 生 素 及 微 量 元 素 ， 脑 乐 静 的 补 养 强 壮 作 用 可 以 改 善 抑 郁 引 起 的 体 质 下 降 。
综 上 所 述 ， 脑 乐 静 是 滋 补 性 的 精 神 、 神 经 活 动 调 节 剂 ， 能 调 控 情 感 ， 消 除 抑 郁 ， 平 衡 心 理 ， 解 除 焦 虑 ， 纠 正 失 眠 ， 且 安 全 无 毒 ， 尤 其 适 用 于 情 感 性 精 神 障 碍 者 的 长 期 治 疗 和 保 养 。
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（ 收 稿 日 期 ： 2002－ 11－ 28）
氯普噻吨
Lüpusaidun
Chlorprothixene
【别名】氯丙硫蒽，氯丙硫新，泰尔登（Tardane），氯丙噻吨，Chlothixen，Tarasan，Taractan。
【适应证】①精神分裂症：伴焦虑或抑郁症状者最适宜。②双相情感障碍。③更年期精神病。④分裂情感性精神病。⑤焦虑性神经症、抑郁性神经症。
【性状】本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。
本品在氯仿中易溶，在水中不溶。
熔点本品的熔点为96～99℃。
【不良反应】与氯丙嗪相似，但稍轻。常见有口干、头晕、嗜睡、无力、心悸、便秘等。
【类别】抗精神病药。
【剂量】口服，一次25～50mg，一日3～4次。
【制剂】①片剂：12.5mg、25mg。②注射液：10mg/1ml、30mg/2mL。
【生产企业】上海第二十制药厂、江苏金坛县制药厂、广东惠阳东江制药厂、上海集成药厂等。
部分老药在临床上的应用
近一两年来部分老药在临床治疗作用方面的一些新的研究进展，其新适应症部分处于研究之中，部分则已获准适用于临床。
1 反应停
又名沙立度胺，于20世纪60年代以镇静安眠药上市，而后因致孕妇畸胎而停用。近年来的研究却不断发现其新作用，如已在美国等国家获准用于治疗麻风结节性红斑（ENL）和节段性回肠炎。另外，在研究中还发现可用于治疗与爱滋病有关的恶病质、口腔溃疡、排斥性反应和炎性皮肤病。
2 硝酸甘油
对于用标准的非手术方法不能治疗的自发性肛裂，可试用硝酸甘油0.2%软膏。在研究中，80名患者质料周（每日次，至少6周）后，治愈率达68%，而安慰剂组只有8%。
3 利福平
因娇形外科植入术引起的葡萄球菌感染，合用利福平与环丙沙星比环丙沙星加用安慰剂的治疗效果更好，前者治愈率可达100%，而后者为58%。
4 辣椒辣素
辣椒辣素原用于治疗带壮疱疹后神经痛和疼痛性糖尿病神经痛，目前在国外已上市软膏制剂用于缓解关节炎疼痛，作用机制是清除与骨关节炎发病机理有关的P物质（可刺激前列腺素和滑膜中胶原酶的产生）的生成。
5 安体舒通
在心衰的标准治疗中加用安体舒通可减少严重心衰病人的发病率和死亡率，机制可能与安体舒通保护心脏作用有关。
6 尼莫地平
尼莫地平不但可用于治疗心绞痛、心律失常、高血压、心肌肥厚和肾衰，近来的研究还发现该药可用于治疗痴呆症，可改善病人的抑郁状态、记忆障碍和认知表现，还有报道对双相情感障碍也有效。
7 新斯的明
作为一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，本品经研究发现用于急性结肠假梗阻有效。在对照研究中，使用本品的病人中大多数能立即发生结肠解压，而安慰剂组中无1例发生。
8 甲氧苄氨嘧啶（TMP）
甲氧苄氨嘧啶本为磺胺类增效剂，现推荐为治疗痤疮三线药，是一中有效、相对较安全、可长期使用的抗菌药物。在研究中使用量为300mg，1日2次，8个月，有66%发生显著改善，抗药性仅为8%。
9 乙酰半胱氨酸
乙酰半胱氨酸原为粘痰溶解药，也可作为扑热息痛过量使用后的解毒剂；而新的研究发现本品治疗鳞癣（干皮病）有效，使用剂型为10%乳剂，每天2次，5周后即发生显著改善，而安慰剂组无变化；机制为乙酰半胱氨酸对人类角化细胞有抗增殖作用，且有过敏性低、副作用少的优点。
10 他汀类药
他汀类药主要为治疗高脂血症和抗动脉粥样硬化症药物，在一项新的研究中发现这类药物有刺激骨形成的作用。在对小鼠的研究中发现使用洛伐他汀和辛伐他汀治疗5天后使新骨形成增加50%，小梁骨体积增加39%-94%。服用这类药物后的妇女骨密度有明显增加，且髋骨骨折率发生更低。
11 二甲双胍
二甲双胍为治疗糖尿病的常用药物，在研究中发现可有效治疗患有多囊性卵巢综合征的肥胖少女；在用药的前3-6周时，剂量从250mg渐增至5g，经6个月治疗后，患者不但体质指数平均下降5%，多数患者的月经状况也发生明显改善。
12 秋水仙碱
服用抗肿瘤药秋水仙碱1mg/天。连续2个月可使对抗生素治疗发生耐药性的痤疮患者症状改善达70%，这是国外新近的一项研究试验的结果。
13 硫代硫酸钠
在使用卡铂后2h静注硫代硫酸钠4-20g/m2可使发生听力丧失的人数显著少于不用硫代硫酸钠的肿瘤患者，机制可能为硫代硫酸钠在发生听力损害之前即与铂结合，因此推荐本品用于预防卡铂引起的听力损害。
14 酚妥拉明
口服酚妥拉明可治疗阴茎勃起功能障碍；服用本品20、40、60mg，成功率为20%-37%，而安慰剂为13.4%，尤其对年龄在45-50岁之间的患者效果最好，且不良反应少。
15 多塞平
抗抑郁药多塞平的5%盐酸盐已上市，用于治疗湿疹引起的瘙痒，因为该药为一种外周H1、H2受体拮抗剂，用药15min后75%的病人其症状得到缓解，2h后有84%缓解。
15 氟西汀
氟西汀商品名为百忧解，为一种治疗忧郁症的有效药物，在研究中发现可减轻皮质激素引起的肥胖症病人体重，每日使用平均剂量29.3mg后可使体重指数平均下降10%，还可改善与肥胖有关的症状如运动障碍、呼吸困难和倦怠。
抑郁症治疗药物研究进展
（摘自《中国医药报》04年6月10日）张骁 束梅英 报道
抑郁症（Depression）是一种常见的精神疾病，具有高患病率、高复发率、高致残率和高致死率等特点，在全球疾病负担排序中名列第5位，被称为“第一心理杀手”。新型抗抑郁药物的研发一直是各国在中枢神经药物研究方面的重点和热点。
新型药物开发
Neuro Search 公司的NS2389和 荷兰欧加农（Organon）公司的 Ore_32782目前正处于临床前研究阶段。这两种药物是具有阻断DA、NE和5—HT再摄取三重作用的新化合物。德国默可（Merch）公司的EMD68843正处在2/3期临床研究之中。美国礼来（Lilly）公司的另一个五羟色胺再摄取抑制剂（SS-RIs）度洛西汀的扩大临床研究亦已完成。针对其它受体亚型开发的药物有：阿斯利康公司的高度选择性5-HT1A受体抑制剂NAD299；默沙东公司的MK912；Organon公司的5-HT2c受体激动剂Org-12962;赛诺菲圣德拉堡公司的5-HT2受体抑制剂SR4639；SKB公司的5-HT2C受体拮抗剂SB- 243213等。这些药物已进入临床试验研究。美国Synaptic公司发现了一种新的用于治疗抑郁症的潜在药物靶点的—G蛋白偶联受体（GPCR）。该公司现已确定了一些作用于GPCR并在动物实验中产生抗抑郁效果的化合物为候选药物。这些候选药物比目前抑制某些神经递质再摄取的抗抑郁药作用更明确，且起效快，具有与主要的抗抑郁药，如氟西汀类似的效应，且不良反应较少。该公司计划在近期进行候选药物的临床试验。
现有药物的二次开发
西酞普兰已于2002年经FDA批准，用于抑郁症的治疗。艾斯西酞普兰(Escitalopram)为西酞普兰的左旋对映体，是高度选择性的5- HT重摄取抑制剂，其抑制5- HT重摄取能力是外消旋体西酞普兰的两倍，是右旋异构体的100倍，且具有较低的抑制肾上素和多巴受体的活性。与西酞普兰相比，艾斯西酞普兰T1/2稍短，为27-32小时，蛋白结合率较低（56%）。一项多中心、随机、双盲、对照的临床研究纳入了2000例重症抑郁症患者进行了这项 3 期临床研究。研究者每天给予患者本品10毫克即有明显的抗抑郁活性，疗效与西酞普兰相似，强于其它SSRIs。其抗抑郁作用在治疗早期即有效，在开始治疗的一周临床综合印象（CGI）标度及在用药两周内汉密尔顿抑郁级别标度都有明显改善。本品在试验中耐受良好，因发生不良反应中段治疗者仅4.2%，安慰剂组有2.5%。
新剂型
LiLLy公司开发了氟西汀的一周服1次的长效控释制剂，已于2001年在美国获准上市，为90毫克片剂，用于长期治疗抑郁症。这是抗抑郁药中第一个上市的周效剂。2003年初，Lilly公司的新一代百优解---百优解分散片亦新鲜出炉，这是在胶囊剂疗效的基础上，使用更方便，更安全的新剂型。Organon公司采用美国CIMA公司的口溶（Org-Solv）快释技术制备了米氮平的口内崩解片。2001年FDA已批准其在美国上市。与必需整片吞服的其它抗抑郁药片不同，本品置舌上30秒内即可溶解，亦可用水送服或无水吞咽、咀嚼，适用于各年龄组的抑郁患者。
新适应症葛兰素史克（GSK）和美国的帕克戴维（Parke-Davis）公司正在将现有抗癫痫药用于双相情感障碍和其它疾病。GSK公司的抗癫痫药物拉莫三嗪已进入用于抑郁症治疗的3期临床研究。Parke-Davis也正在评估其抗癫痫药物加巴喷丁用于抗抑郁症的疗效。研究发现，SSRIs 的适应症除了抗抑郁外，还能治疗强迫症及神经性贪食症。帕罗西汀可用于治疗惊恐障碍和社交焦虑（恐怖）症，其用于治疗创伤后应激障碍（Post-TraumaticStress Disorder,PTSD）的申请于2001年11月在欧洲已获批准，其治疗恐惧症的申请2002年亦获FDA批准。舍曲林是SSRIS中第一个用于治疗PTSD的药物。氟西汀用于治疗经前综合征（PMDD,Premenstrual Dysphonic Disorder） 也已获FDA批准。
另外，从天然药物中开发抗抑郁新药也是一个值得关注的动向。国外研究人员已经将圣约翰草、贯叶连翘的提取物开发成治疗轻中度抑郁症的药物。目前我国已经研究发现具有抗抑郁、抗焦虑的中草药很多，但开发的深度和广度还待有提高，其开发潜力十分巨大。
治抑郁症新药“达体朗”
治抑郁症新药“达体朗”
通用名称：tianeptine，噻奈普汀
别名：Tatinol
化学名称：N-（3-氯-6，11-二氢－6－甲基－苯二氮卓 噻氮卓－11yl）－7－氨－庚酸－S，S－二氧化物。
药理作用：噻奈普汀（TIA）属于三环类抗抑郁药，其作用机制有别于其他抗抑郁药。Msrinesco等实验发现，TLA可使中枢5-HT的代谢产物5－羟吲哚乙酸（5－HIAA）升高，这可能是由于突触前膜再摄取5-HT增加后，神经元内的5－HT分解代谢相应增多所致。Malagie等研究证明，消旋TIA可促进5－HT再摄取，阻止海马锥体神经元树突的萎缩，增强海马的功能调节。Wilde等研究结果均表明，TIA可使血小板摄取5－HT的量增加。有人认为抑郁症可能与下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的活性增高有关，而本品可作用于下丘脑垂体肾上腺轴（HPA），可使下丘脑皮质激素释放因子（CRF）及垂体前叶肾上腺皮质激素（ACTH）浓度下降。这些均证实TIA主要作用于5-HT系统，促进突触前膜对5－HT的再摄取，增加囊泡中5－HT的贮存，在大脑皮层水平，TIA还可增加海马锥体细胞的活性，增加皮层及海马神经元再摄取5-HT。
药动学：TAI口服吸收快而完全，肝脏首过效应小，生物利用度高，体内分布较快，达峰时间为0.94h，血浆蛋白结合率为95%。消除半衰期（t1/2）2.5h，主要通过β－氧化酶代谢，血浆主要代谢产物为MC5（戊酸），其峰浓度为原型的20%AUC为原药的60%，具有抗抑郁作用。尿液主要代谢产物为MC3（丙酸）。TIA的清除率为14.5L.h-1。抑郁症患者服用TIA后，清除半衰期明显延长（约为6.3h），肝功能损害对TIA的药动学影响较小。
适应证：各种抑郁症（轻度、中度或重度）及与抑郁有关的焦虑症状。
用法与用量；推荐剂量为37.5mg.d-1，po，tid，餐前服用。老年人或存在肾功能损害者，剂量酌减（建议25mg.d-1）。
药物不良反应：国内外临床实验发现，患者不管是短期还是长期服用TIA都有较好的耐受性。Wilde等分析了1858例抑郁症患者服用了TIA常见的不良反应，有口干（12％）、便秘（4%）、失眠/多梦（4%）、头晕（4%）、体重增加（3%）、恶心（3%）等，均为轻中度。施慎逊等对TIA与阿米替林对照研究显示，TIA常见的不良反应发生率低于阿米替林，且口干、烦渴等随着时间的延长，能得到明显缓解，但阿米替林组的口干、便秘、排尿困难、烦渴等症状缓解不明显。
注意事项：①因缺乏本口在儿童中应用的足够资料，所以15岁以下儿童禁用。②妊娠期和哺乳妇女服用是否安全尚不明确，应尽量避免使用。③一些患者会出现注意力下降，需告知患者特别是驾车或操纵机器者，应注意服用本药而致嗜睡的危险性。④不要与MAOI类药物同时服用。⑤不要突然停药，如停药需至少在7～14d逐渐减量停药。
临床评价：自TIA上市以来国内外多宗临床研究资料表明，TIA治疗重症抑郁症的双盲、与安慰剂对照研究中发现，蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）总分显示TIA有效，有效率为58%，显著高于安慰剂（41％）。另对244例重症抑郁症患者接受平行设计的研究，证实TIA对65%以上的患者有效，与SSRI治疗重症抑郁的疗效相当。Loo等对387例抑郁发作、复发性抑郁性疾病或双相情感障碍进行一项多中心、双盲、平等研究，比较TIA和氟西汀的疗效，结果有效率分别为58%和56%，证明TIA和氟西汀对抑郁症均有较好的疗效。施慎逊等研究结果显示，TIA对抑郁症的疗效是肯定的，第6周末汉密尔顿抑郁量表（HAMD）平均减分率为61.8％，治疗抑郁症的总有效率85%，与阿米替林（59.7%，86%）相当。此外结果还显示TIA对焦虑症状也有效，且第6周末HAMD减分率稍高于阿米替林，从量表因子分看TIA对躯体焦虑的改善优于阿米替林。
规格包装：片剂：12.5mg，每盒10片。
生产厂家：法国施维雅国际公司
LAX-101 LAX-101是一种具有抑制caspase作用的磷脂酶A2抑制剂，由Laxdale公司开发。除了帕金森病治疗外，它同时被研究应用于治疗精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症以及罕见病Huntington病。
优路泰（圣·约翰草提取物）
http://www.cma-lilly.com/infor/newsout.asp?ikind=1&iid=1213
泰尔登
【别名】氯丙硫蒽、氯丙硫新、泰尔登（Tardane）、氯丙噻吨、Chlothixen、Tarasan、Taractan。
【类别】抗精神病药。
【作用和用途】
??药理作用与氯丙嗪相似，抗精神病作用不及氯丙嗪，但镇静作用较氯丙嗪强，抗肾上腺素作用及抗胆碱作用弱。
??用于①精神分裂症：伴焦虑或抑郁症状者最适宜。②双相情感障碍。③更年期精神病。④分裂情感性精神病。⑤焦虑性神经症、抑郁性神经症。
【剂量与用法】
??治疗精神病，每日服200-450mg必要时可用至每日600mg。
??对兴奋躁动，不合作者，开始可肌注，一日量为90-150mg分次给予，好转后改为口服。
??治疗神经官能症每次服5-25mg一日3次 。
【不良反应】
??消化系统：口干、便秘。
??神经系统：头晕、嗜睡、无力、锥体外系反应。
??心血管系统：心悸、心动过速、体位性低血压。
??肝功能损伤。
??粒细胞减少。
??皮疹。
??大剂量引起癫痫大发作。
【注意事项】
??休克、中枢抑制药（安眠药、吗啡）引起的急性中毒者忌用。
【制剂】①片剂：12.5mg、25mg。②注射液：10mg/1ml、30mg/2mL。
10、脑生物反馈治疗仪产品
生物反馈治疗技术(Bioedback therapy)，是在行为疗法的基础上发展起来的一种新型心理、生理治疗技术/方法，二十世纪七十年代开始进入临床。运用于生物反馈治疗的设备有：肌电反馈仪、皮肤湿度反馈仪、皮电反馈仪、心电反馈仪、脉搏反馈仪以及脑电反馈仪等。临床治疗和术后康复两方面的适应症有：紧张性头痛、偏头痛型血管性头痛、混合性头痛、 哮喘、雷诺氏病、焦虑症、恐怖性神经症、失眠症、癫痫、高血压、心律紊乱、腰背痛、磨牙症、产妇焦虑、 皮肤病、慢性疼痛、痛经、更年期综合征、糖尿病、类风湿性关节炎、书写痉挛、中风康复、手面瘫康复、 痉挛性斜颈、成瘾及不良习惯、儿童多动征、消化道溃疡、大小便失禁等疾病障碍，还是注意缺陷/多动障碍，广泛性焦虑，创伤后应激反应，恐怖症，强迫症，双相情感障碍，抑郁和心境障碍，自闭症和成瘾性行为的辅助治疗方法
在国外，脑电生物反馈治疗已得到了广泛的应用与认可，在医疗机构，在心理中心，在教育领域，在家庭消费领域，在特殊行业（飞行员、警察、运动员等）同时，由于其不可替代的作用也得到了广泛的认可。
在国内，近二年来，许多知名医疗机构已进行大量的临床工作，如北京精神卫生中心、上海精神卫生中心、南京脑科医院、深圳康宁医院等，特别是近一年来，这方面学术气氛愈加热烈。从2002年3月至2002年6月，仅据我们所知，脑电生物反馈的学术会议就达到6个，这个新兴市场已具备高速成长的前兆。
1）新奇特的边缘性科学、综合性技术，投资该技术领域，有着光明的前景。
涉及的学科有：神经病学、精神病学等临床医学，心理学、教育学等社会科学，电子、计算机、通信等现代科学。
涉及的技术有：微电子技术，生物工程技术，医疗临床技术，计算机软件技术、硬件技术，通信传输及接口技术，光电隔离技术，信号处理技术等。
2）我们已经掌握了核心技术
信号放大：脑电生物信号为μV级，经一级至两级放大百万倍达到V级。
信号采集：屏蔽、隔离、硬件滤波、陷波。
A/D及接口：51单片机、DSP开发、PCI、ASIA总线、COM、USB接口通信。
TCP/IP网络技术。
VC++、汇编等底层开发技术。
算法：信号及波形识别、提取算法，滤波算法，统计学分析算法。
3）技术团队及经验保证
已经组织专门的开发项目小组，有脑电图仪产品的开发经验，建设外部开发资源，以项目负责制进行开发管理。
治疗精神障碍药物：现代进展与合理应用
www.shouxi.net 姜佐宁 2004-7-31 20:06:00 中国新药杂志1999年第8卷第10期
精神障碍是人类常见的病症，其患病率高。进入现代社会，人们愈重视精神障碍的诊治，药物治疗在半个世纪中也取得长足的发展，成为治疗精神障碍的主导方向之一，而且有助于非药物治疗手段的全面开展。治疗精神障碍药物是当前药理学中比较贴切的命名，传统上包括了抗精神病药物、抗抑郁药、抗躁狂药物几个类别。鉴于上述药物所治疗的适应证不断扩展到综合医院与社区医疗，再加上药物类别的日新月异，有关这些药物的进展与合理应用的基本知识，亦应加以推广［1，2］。
1 抗精神病药物［3～6］
1.1 传统抗精神病药物
旧称神经阻断剂，是各种主要作用于脑内多巴胺受体的拮抗剂，其适应证是各型精神分裂症。由于精神分裂症的患病率约占人口1%，而且病程冗长，具反复发作与慢性化倾向，所以此类药物使用非常广泛，使用不当所产生的不良反应也层出不穷，随着时间的推移总结出许多治疗不当的教训。
1.1.1 氯丙嗪和酚噻嗪类抗精神病药物 氯丙嗪是第1个问世的酚噻嗪类抗精神病药，在50年代占首选位置。氯丙嗪的系统治疗可以减轻或消除精神分裂症既往视为顽症的幻觉、妄想、攻击、违拗以及退缩、木僵等症状，取得了突破性的进展，为其后精神药物的理论研究和临床应用打下了基础。当时，为追求疗效而增大剂量，引起了许多不良反应，至今在基层医疗单位仍存在这种治疗过度的倾向。
氯丙嗪治疗过度通常产生锥体外系不良反应，重者进食时噎呛致死，有的使用过量引起排尿困难、过度镇静、直立性虚脱、中毒性肝炎、剥脱性皮炎、粒细胞缺乏或治疗中突然死亡等，产生后救治困难。
1.1.2 酚噻嗪类的其他抗精神病药物 有哌嗪类中的奋乃静、三氟拉嗪和氟奋乃静，可以避免氯丙嗪的若干不良反应，但不具备氯丙嗪镇静的特点。在广泛的应用中又发现这类被称为低用量、高效价的药物都可能出现更多和更强烈的锥体外系不良反应，如急性肌张力障碍(dystonia)，时间长了会出现一种称之为迟发性运动障碍，口-舌-下颏持续难以消褪的多动症。这些不良反应出现的多寡仍然与追求速效和高效而忽视合理用量有关。这一倾向在专科精神病院中现已克服，逐日减少。
另一类哌啶类化合物代表药硫利达嗪，被发现是酚噻嗪类中出现锥体外系反应最少和最轻的一种，而被用于高龄或锥体外系反应出现率高者。但这种药使用剂量大时使出现心电图异常者增多。
1.1.3 非酚噻嗪类抗精神病药物 丁酰苯类化合物的代表药氟哌啶醇，也是传统抗精神病药物中使用最多的一种，属于高效低用量的药物，其优越性在于它属一种非镇静作用的抗精神病药，可以连续注射，使处于高度兴奋状态的患者得到控制而且无内脏并发症。这种疗法被称为快速神经阻断剂治疗，构成临床控制兴奋的常用手段。
神经阻断剂控制兴奋法的广泛应用，有时又加上口服用药，后来引起了一种被称为恶性症状群的急性中毒症状，表现为全身僵住、高热、心动过速、白细胞升高、昏迷、惊厥，这主要是用量不当造成的严重中枢神经毒性反应。
1.1.4 其他类别的抗精神病药物 60年代以来种类繁多的另一些抗精神病的药物相继开发应用，为临床提供了选择用药的余地。具代表性的有硫杂蒽类(Thioxanthen)如氯普噻吨(chlorprethixene),苯酰胺(Benzamide)类如舒必利(sulpiride),二苯氧氮平类(Dibenzoxazepine)的洛沙平(loxapine)和二羟吲哚类(Dihzdroindoline)的吗茚酮(molidone)等，这些药物的疗效大体相同，但可在门诊使用。
1.1.5 长效抗精神病药物 长效抗精神病药物主要适用于精神分裂症病情稳定后的维持治疗，防止复发，也用于口服用药顺从性差者。口服周效的五氟利多20 mg/片，2～4片/周即可奏效；肌注长效药物多为一些抗精神病药物的酯类化合物，2～4周肌注一次。目前通用者有氟奋乃静癸酸酯(fluphenazine decanoate)、哌泊塞嗪棕榈酸酯(pipothiazine palmitate)、氟哌啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)、氯哌噻吨癸酸酯(clopenthixol decanoate)等。
长效药最易出现的是急性肌张力障碍和静坐不能，多与用量超过患者的耐受性有关。近年发现，使用长效又合并使用普通药物，在治疗不久出现僵住或角弓反张、吞咽困难，急诊求治，这种倾向至今仍未杜绝。
1.2 非典型抗精神病药物
是一类新型抗精神病药，和传统药相比，它具有较高的效能，对精神分裂症的阴性症状如退缩、思维贫乏、情感淡漠和意向缺乏有一定疗效，还能改善患者的认知功能障碍，在用量较低的情况下不产生锥体外系反应，长期使用尚无迟发性运动障碍的报道。90年代以来，非典型抗精神病药物相继问世，被一些国家列为首选药物。
1.2.1 对氯氮平的评估研究 氯氮平对30%的各类传统抗精神病药物治疗无效者可提高疗效，但是氯氮平可使1/2 000受试者产生粒细胞缺乏症，故一向被列为二线药物。据近年发现，氯氮平的药理作用涉及9类受体亚型，即多巴胺受体中的D1，D2，D4，5-羟色胺受体中的5-HT2，5-HT3，5-HT2C，此外还作用于H1，α1和M1受体。后来确认，氯氮平对D2和5-HT2受体的拮抗作用与临床疗效的提高及锥体外系反应的减少有关，由此激发其后血清素与多巴胺双阻断药物(SDAs，serotonin-dopamin antagonists)的研制与开发。
1.2.2 利培酮(risperidone) 是SDAs中的首创药物，为5-HT2，D2受体阻断剂，另对α1，α2和H1受体也具高度亲合力，属于苯丙异恶唑(benzisoxazol)化合物，在2～6 mg/d治疗剂量下对精神分裂症的阳性症状(兴奋、攻击、幻觉、妄想、违拗)和阴性症状皆有效，且可改善认知功能。不良反应轻微，偶可见困倦、乏力或体位性低血压。
1.2.3 其他SDAs 近年在国外上市的有奥氮平(olanzapine)、喹的平(qutiapine)、舍吲哚(sertindole)和ziprasidone等。这些药品所作用的受体部位有所差别，因此疗效各具特色，不良反应也有不同。据报道，奥氮平对精神分裂症伴随情感障碍者奏效，剂量10～15 mg。舍吲哚极少见锥体外系反应，而ziprasidone治疗因无体重增加而深受欢迎。由于这些新药的对比研究较少，故各品种的优异之处，尚难定论。
1.3 抗精神病药物治疗中存在的问题
1.3.1 追求疗效，忽视不良反应 不良反应时常表现为情感或行为异常，因此应注意区别，是原有的病状加剧，还是不良反应自身所造成的行为反常。决策不当将影响选用药物或剂量的增减问题。
1.3.2 追求疗效，忽视了耐受性 老年人用量应远低于一般年龄患者。一般年龄患者耐受差别极大，有许多严重的不良反应，例如肠梗阻、尿闭或进食困难等，均与耐受有关。医生对此应随时有所察觉。
1.3.3 频繁更换药物或重叠给药 这是基层单位最常见的使用抗精神病药治疗倾向。实际上，任何一种药物的起效均需一定时期，这是由于药物的吸收、转化和在中枢部位的利用和受体敏感性所决定的。为此，不应数日一换药或重叠使用数种抗精神病药物。事实上，目前没有研究确证重叠用药会加速起效时间或提高疗效；相反重叠用药或加大剂量是造成毒性反应与严重并发症的常见原因。一般来讲，任何一种抗精神病药物疗效的评估需时4～6周，对于慢性迁延病症的考察时期更应延长。
2 抗抑郁药物
抑郁症是常见的精神障碍，估计终生患病占人口的3%～5%。抑郁症少有严重的行为失常，仅表现为心境恶劣、兴趣丧失、脑力迟缓伴有消化、循环系统等生理功能障碍，因此既往诊断率较低，有15%患者在发病中有自杀举动。现代医疗的发展提高了抑郁症的诊断率，并开发了许多类别的抗抑郁药，使2/3的病例经治疗后好转。
2.1 传统的抗抑郁药
2.1.1 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs) MAOI类药物应用最早，起初使用的多为含肼类(hydrazine)结构的MAOI，如异丙烟肼(iproniazid)、苯乙肼(nardil)和异唑肼(marplan)等药。使用后可抑制MAO降解从而提高脑内5-HT与NE的含量，因而改善抑郁情绪。这类药物的肝毒性大，且疗效低，故现已被其他药物所代替。
2.1.2 三环类抗抑郁药物(TCAs) TCAs是国内外多年来使用最广泛的抗抑郁剂，主要作用机制为其阻断去甲肾上腺素或/和多巴胺的再摄取并提高它们在突触间的含量而产生抗抑郁作用。由于这些药物还作用于α1，H1，M1等受体，故在治疗中易产生许多不良反应。
TCA的首创药为丙米嗪(imipramine),其后国内使用最广泛的是阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)和多赛平(doxepin)。这些药物使用剂量为150～300 mg/d，但由于抗胆碱不良反应，国人平均用量大约不超过250 mg/d，否则可出现谵妄状态；还禁用于青光眼、前列腺增殖患者，由于易加重心内传导阻滞，故禁用于心肌病者。TCA治疗中易引致心动过速和认识功能受累，影响记忆力和思维运转，再加上最常见的口干、便秘和体重增加，均影响了治疗顺从性。
2.1.3 其他杂环类抗抑郁剂 有代表性的药物是四环类的马普替林(maprotiline)和米安色林(mianserin)。前者在国内已广泛使用，剂量为50～100 mg/d，不良反应稍低于TCAs。米安色林为进口药，30 mg/次，qd，少数患者增至60 mg/d，优点是无抗胆碱不良反应，不增加心率，心脏毒性低于TCAs，但有致惊厥倾向，不适用于高龄有惊厥倾向者。