抗抑郁药的作用机制2神经再生

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　临床抑郁症是指一种强烈的悲伤、忧郁或绝望
的状态,伴随着兴趣缺乏、睡眠紊乱、食欲和性欲减
退、自我评价过低、内疚和认知障碍。这种状态是慢
性的,在健康时期复发呈散发性;随着时间的推移复
发频率逐渐增加,随每次复发逐渐加重[ 1 ] 。抑郁症
是种复杂的疾病,据世界卫生组织推测截止到2020
年抑郁症将成为导致劳动能力丧失和新生儿死亡的
主要原因之一[ 2 ] 。目前,使用抗抑郁药并不能改善
所有抑郁症患者的症状,抑郁症的治疗往往需要给
药2～6周后才能显示临床疗效。一般认为抗抑郁
药物是通过调节中枢神经递质来治疗抑郁症的,但
是经典的中枢神经递质假说却不能解释抗抑郁药物
的治疗延迟现象。一些研究者提出抑郁症可能存在
成熟海马神经元再生下降从而引起海马结构可塑性
改变,抗抑郁药可能是通过保护海马细胞神经元细
胞受损、促进海马前体细胞的增殖以达到抗抑郁效
应,从细胞水平诠释了抑郁症的发病机制[ 3 ] 。本文
就抗抑郁药的神经再生作用及其机制综述如下。
1　海马神经元再生降低与抑郁症的发生
许多研究表明,应激与遗传易损性一样,是导致
抑郁症的最重要的病因之一。另外,海马神经元对
应激的有害作用是最敏感的。因此,应激引起海马
神经元再生降低可能是抑郁症的一个重要特征。在
应激状态下,大脑接受刺激后对丘脑下部发出信号,
丘脑下部即释放促皮质激素释放激素,促皮质激素
释放激素抵达垂体,刺激垂体释放促肾上腺皮质激
素,进入肾上腺,肾上腺释放皮质醇[ 4 ] 。糖皮质激素
受体在脑内海马区分布最为丰
富,该受体可以负反馈地调节下
丘脑2垂体2肾上腺轴的功能[ 5 ] 。
糖皮质激素能够调节新陈代谢、
认知过程、情感,特别是恐惧和
焦虑,长期慢性应激使糖皮质激
素水平升高,海马神经元内糖皮
质激素受体受损、密度下调,下
丘脑2垂体2肾上腺轴呈脱抑制状
态,从而使皮质酮水平持续性升
高,这种高皮质酮血症可能促进
抑郁症的发生[ 6 ] 。这些资料表明糖皮质激素参与了
应激对海马神经再生的影响。应激能增加海马谷氨
酸盐的释放,而证据表明增加的兴奋性传播能减少
细胞增殖[ 7 ] 。N2甲基2D2天冬氨酸受体的激活抑制
了细胞增殖,而阻止N2甲基2D 2天冬氨酸受体的激活
却能增加细胞增殖[ 8 ] 。N2甲基2D2天冬氨酸受体拮
抗剂能阻止外生性皮质酮引起的增殖细胞的减
少[ 9 ] 。应激可以减少大脑的营养支持,这可能促成了
海马神经再生的减少。应激和脑源性神经生长因子
( brain2derived neurotrophic factor, BDNF)的相互作用
是非常紧密的。研究发现许多不同的应激刺激,无
论是急性的还是慢性的都可以减少海马BDNF的表
达[ 10 ] 。应激引起BDNF减少部分原因是由于皮质酮
的升高引起的,因为肾上腺切除能增加BDNF 的表
达[ 11 ] ,而慢性给予皮质酮减少BDNF 的表达和蛋白
水平[ 12 ] 。另外,应激能减少影响神经再生的其他营
养因子的表达。长期制动应激可以减少神经生长因
子和神经营养蛋白的表达[ 13 ] 。慢性不可预知性应激
减少海马血管内皮生长因子其受体的表达[ 14 ] 。
2　促进神经元再生与抑郁症治疗之间的直接联系
如果已知的抗抑郁治疗方法不能刺激神经再
生,那么反映基于神经再生的海马干细胞和抑郁症
之间的联系的任何尝试注定要失败。但是最鼓舞人
心的是,许多研究表明抗抑郁治疗能增加神经再生,
特别是在海马。Jacobs等[ 15 ]提出:神经再生的减少
是抑郁症的主要致病因素。他们发现52羟色胺在控
制神经再生中起主要作用,慢性抑郁患者海马有不
同程度的变小。同时发现氟西汀通过增加脑内52羟
色胺的水平促进齿状回的神经再生。Warner2
Schmidt等[ 16 ]对大鼠给予一次或是一连串的10次电
痉挛治疗后发现:单次电痉挛治疗后可以增加齿状
回新生细胞的数目,连续的电痉挛治疗后能进一步
增加神经再生, 提示存在剂量依赖性。此外,
Vaidya[ 17 ]发现电刺激治疗增加大鼠海马的树突萌
芽,这种反应的衰减与脑内BDNF的减少相一致。
研究发现,慢性应激导致大鼠海马BDNF表达明显
降低,且BDNF的下调可能加速海马神经元受应激
反应后的坏死过程。而长期服用抗抑郁药物帕罗西
丁可以通过增加BDNF的基因表达逆转这类神经元
坏死[ 18 ] 。综上所述,可以认为海马神经再生是抗抑
郁药作用的一个关键因素。
3　抗抑郁药增加神经再生的可能机制
3. 1　神经递质与神经再生　Duman等[ 19 ]描述了抗
抑郁药增加神经再生的可能机制:选择性52羟色胺
再吸收抑制剂或去甲肾上腺素能受体阻滞剂抗抑郁
药能增加52羟色胺和(或)去甲肾上腺素的水平,允
许这些神经递质刺激环腺苷酸通路或钙离子通道,
引起腺苷酸效应元件结合蛋白和脑源性神经生长因
子的增加。研究表明促肾上腺皮质素释放激素受体
拮抗剂能逆转应激大鼠神经再生的减少[ 20 ] 。这就暗
示着神经再生中有多个受体系统和信号转导级联参
与。在神经再生中起重要作用的其他分子有成纤维
细胞生长因子,表皮生长因子,胰岛素样生长因子[ 19 ]
和转化生长因子α等。此外,谷氨酸、氨基丁酸和阿
片制剂被认为是抑制神经再生的药物[ 21 ] 。
在抑郁症和焦虑症的治疗中,证明神经再生的
重要性的最初证据是:个人遭到应激后海马容量的
减少。创伤后应激障碍患者与健康对照组相比右侧
海马容量小8%[ 22 ] 。另一项研究中发现儿童时期遭
受过性虐待的妇女与正常人相比左侧海马容量小
5%[ 23 ] 。与此相反的是,一项研究发现没有给药的抑
郁症患者和正常人相比海马容量没有区别[ 24 ] 。
许多研究已经在抑郁症神经再生和抗抑郁药的
药理学之间建立了联系。Gould 等[ 25 ]证实了皮质激
素对成年大鼠齿状回的神经再生起抑制作用。然而
创伤后应激障碍患者海马容量减小可能是易患抑郁
症的遗传因素,而不是糖皮质激素的神经毒性作用。
Santerelli等[ 26 ]的研究表明抗抑郁药参与了成人海马
的神经再生. ,通过X线照射小鼠海马能阻断抗抑郁
药的神经学和行为学效应。此外, 52羟色胺敲除后的
大鼠经SSR I类药物治疗后未能显示神经再生或行
为学效应,提示这些受体在抗抑郁药介导的神经再
生中起作用。这些研究可以解释为什么抑郁症的治
疗往往需要给药几周后才能显示临床疗效。给予大
鼠氟西汀或文拉法新后,发现有33种蛋白质参与其
中,这些蛋白质涉及到神经再生、神经外向性生长、
神经过程的维持等。尽管有些研究认为环磷腺苷反
应元件结合蛋白参与了神经再生的信号转导通路,
可是有关这方面的资料依然很少[ 20 ] 。
3. 2　神经营养因子与神经再生　研究发现,抗抑郁
治疗能上调神经营养因子的表达而增加神经再生,
这些神经营养因子包括BDNF,成纤维细胞生长因
子,血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子[ 10 ] 。其
机制可能是BDNF,血管内皮生长因子、胰岛素样生
长因子和纤维生长因子结合在一起相互作用激活了
酪氨酸激酶受体,形成了信号转导通路。这些通路
影响许多细胞机能,包括参与调节神经成形术和细
胞健康的基因表达。尸检报告资料显示抑郁症患者
脑内促分裂素原活化蛋白激酶减少可能是严重抑郁
症的病因之一[ 26228 ] 。与这些结果一致的是,临床前
实验证明了慢性抗抑郁治疗自增加了神经营养因子
的表达,激活了促分裂素原活化蛋白激酶信号级联
放大途径[ 29231 ] 。急性和慢性抗抑郁治疗都能增加神
经生长因子介导的PLC磷酯酶γ1 的激活和环磷腺
苷反应元件结合蛋白磷酸化[ 32 ] 。此外,慢性抗抑郁
治疗能增加环磷腺苷反应元件结合蛋白的表达和转
录活性[ 33, 34 ] 。
这些研究表明慢性抗抑郁治疗能增加神经营养
因子介导的信号级联放大途径[ 35 ] 。尽管外源性的神
经营养因子有抗抑郁作用,但是由于在人体内代谢
弱和其不良反应在治疗上仍然有限[ 36 ] 。然而,神经
营养因子介导的信号级联放大途径提供了许多的药
物靶点。例如丝裂原活化蛋白激酶和泛素2特异性蛋
白酶(一种酶,能使ERK和其他丝裂原活化蛋白激
酶的苏氨酸和酪氨酸去磷酸化)灭活[ 37 ] 。慢性抗抑
郁治疗增加海马和额皮质泛素2特异性蛋白酶的表
达,表明一种负反馈机制起作用抵消了BDNF2胞外
信号调节激酶2环磷腺苷反应元件结合蛋白通路[ 38 ] 。
虽然设计有选择性和有效性的激酶小分子激活剂是
相当困难的,但是发展被动调节这些通路的酶的小
分子抑制剂还是一个很好的方法[ 39 ] 。这样抑制,泛
素2特异性蛋白酶,蛋白磷酸酶PP1 或PP2A药物能
通过上调丝裂原活化蛋白激酶途径起到抗抑郁
作用。
综上所述,神经元再生为抑郁症的治疗提供了
诱人的前景,其潜力巨大。深入地理解抗抑郁药增
强神经再生的作用机制,促进了对抑郁症的发病机
制理论的认识,不仅能为抗抑郁药提供新的研发方
向,而且对指导临床用药也具有重要意义。

新生的雪儿

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