双相障碍的遗传易感性研究进展 摘自《中华硕博网》

上官珍儿

双相障碍的遗传易感性研究进展

中华硕博网核心提示: 摘要双相障碍（BP）为复杂的多基因遗传性疾病。随着分子生物学技术和遗传学数据分析方法的进步，关于BP易感基因方面的研究也取得了一定的进展。

摘要双相障碍（BP）为复杂的多基因遗传性疾病。随着分子生物学技术和遗传学数据分析方法的进步，关于BP易感基因方面的研究也取得了一定的进展。本文就近年来国内、外关于BP遗传易感性的研究方法和一些研究结果作一综述。

关键词双相障碍易感基因
双相障碍（Bipolardisorder，BP）又称双相情感障碍，是指在疾病过程中既有躁狂发作又有抑郁发作的一类心境障碍。家系、双生子以及寄养子研究表明，遗传因素在该病的发病过程中起着重要作用，其机理涉及多基因的相互共同作用及环境因素［1］。随着分子生物学技术和遗传学数据分析方法的进步，BP的分子遗传学研究已进入到一个新的发展时期。本文就近年来国内、外关于BP遗传易感性的研究方法和一些研究结果作一综述。
1BP分子遗传学研究的基本方法
BP的分子遗传学研究方法主要包括定位克隆法和候选基因法。定位克隆法对大样本量的BP家系或同胞进行全基因组扫描，通过遗传连锁分析将BP相关基因位点定位到某一染色体区域内，采用定位候选克隆策略最终识别出BP的易感基因。全基因组扫描通常会受到样本含量和表型异质性的限制，近年来多采用荟萃分析来克服这一困难。采用候选基因法通常已经获得某些证据说明某基因与BP存在关联，在此基础上直接研究与BP假说有关的候选基因与疾病的关系，主要分析这些候选基因在正常群体和患病群体之间的等位基因和基因型频率的差异。其常用的分析方法是关联研究。关联研究的检出率较连锁分析高，检出距离也较连锁分析准确。因此，在BP等复杂疾病易感基因的研究中，关联研究比连锁分析更具优势。一般多将二者配合使用，这样效果更佳。
2BP分子遗传学研究结果
2?1连锁分析自1993年对BP进行全基因组扫描以来，已发现多个染色体区域与BP有关。Badner等［2］通过荟萃分析发现，13q32和22q12_13区域存在BP的易感位点。Sequardo等［3］也对18个基因组扫描结果进行了荟萃分析，没有发现某个区域达到了基因组范围的统计学意义，但是，却支持9p21_22、10q11_22和14q24_32与BP存在连锁关系。Hayden等［4］研究指出，与BP相关的连锁区域还包括2p、4p、4q、6q、8q、11p、12q、16p、16q、18p、18q、21q和Xq。有人将英国和爱尔兰的资料结合分析发现9p21和10p14_21区域与BP存在连锁关系，这与Sequardo等荟萃分析的结果相吻合。另外，还有学者将西班牙、罗马尼亚和保加利亚几个国家的资料结合分析也发现4q31和6q24存在BP的连锁区域。最大的联合研究是McQueen等［5］将11项基因组范围连锁扫描结果进行综合分析，这项研究涉及1？067个家系的共5？179个样本，结果充分表明6q和8q与BP存在连锁关系。
全基因组扫描结果很少得到重复，这表明BP并非某个单一基因位点所致，很可能是多个易感区域的微效作用以非孟德尔的遗传方式参与了BP的发病。大多数研究BP遗传学的学者认为，BP是多基因相互共同作用，加上环境因素共同作用所致［6］。
2?2关联研究
2?2?1G72/G30G72/G30这两个基因起初是在对精神分裂症（SP）进行连锁分析时发现的，二者相互重叠位于13号染色体，最有可能作为BP的易感基因。G72后来被重命名为D_氨基酸氧化酶激活剂（DAOA），其基因产物能激活D_氨基酸氧化酶，从而氧化D_丝氨酸，D_丝氨酸再激活N_甲基_D_天冬氨酸受体。多项研究表明，G72/G30的变异与BP存在关联。研究表明，G72/G30与SP存在关联，所以G72/G30被认为是BP和SP的重叠基因［7］。Williams等［8］通过对SP和BP大样本的病例_对照研究，发现G72/G30并不增加SP和重性精神病的易感性，但是这一基因复合体的变异对处于BP/SP边界的患者确实影响情感障碍的发作。因此相对于SP而言，G72/G30可能与情感障碍更具相关性。
2?2?2脑源性神经营养因子（Brain_derivedneurotropicfactor，BDNF）BDNF基因是一个功能性候选基因，位于11p13。它是神经营养因子家族中的一个重要成员，参与神经元的生长、分化和突触连接与神经元的修复。这些过程均与情感障碍的突触可塑性假说有关。BDNF基因的研究主要涉及Val66Met多态性和BDNF_LCPR（BDNF_linkedcomplexpolymorphicregion）多态性。Sklar等［9］检测了136个核心家系的76个候选基因，发现BDNF基因与BP存在关联。Sen等［10］发现Val66Met多态性与神经过敏（与抑郁症有关的一种人格特质）存在关联。然而，这些结果在亚洲人群中却没有得到重复。在对高加索BP患者进行病例_对照研究中，总体没有发现等位基因或基因型的关联，但却发现Val66Met多态性与快速循环型的患者存在关联。Green等［11］通过超过5？000例大样本的病例_对照研究发现，Val66Met多态性与快速循环型的BP存在关联，而非BP的所有类型。这表明BDNF基因的变异可能会与BP非凡的临床类型存在关联。
第2期邓秀良等。双相障碍的遗传易感性研究进展2?2?35_HT转运体（SertonionTransporter，5_HTT）5_HTT基因启动子区域有短版（SV）和长版（LV）2个不同结构。研究表明，SV与BP存在关联，但很多研究却没有发现类似的结果。也有研究表明，SV与BP的自杀企图和自杀死亡有关。Mansour等［12］对135个BP的核心家系以及另外1？000多例病例_对照样本进行连锁分析和关联研究，分析5_HTT基因以及启动子区域的多态性，也没有发现符合统计学意义的结果。另外，在转基因大鼠模型中发现，5_HTT基因的第2内含子的重复会影响其基因的表达，然而却没有得到稳定重复的结果［5］。高树贵等［13］对汉族人群进行分析，结果发现第2内含子VNTR位点多态性在情感性精神障碍疾病的发病中可能没有重要作用。
2?2?4单胺氧化酶A（MonoamineoxidaseA，MAOA）MAOA基因位于Xpl1?23，编码位于线粒体外膜的单胺代谢酶。最初对该基因感爱好是因为其位于可能与BP连锁的染色体区。早期研究发现，该基因与BP呈阳性相关，并且认为血小板MAO活性降低是BP的生化指标。但后来的研究不支持这些结果，并且血小板仅含有MAOB。还有人发现在白种人BP患者中第2内含子的一个微卫星等位基因的变异是普通人群的1?55倍，同一区域的另一变异在日本人群中为普通人群2?65倍［6］。
2?2?5儿茶酚_O_甲基转移酶（Catechol_O_methyltransferase，COMT）COMT基因是一个功能性候选基因，也是一个定位性候选基因，因为它位于22q11连锁区域［14］。关于这一基因研究较多的是Val108/158Met多态性，它对COMT的活性水平会产生影响。一些研究表明该多态性可能与BP的临床特征（如快速循环型）有关。另外还发现，该基因的一个独立的单核苷酸多态性与BP和SP均存在关联［15］。
2?2?6神经调节蛋白（Neuregulin，NRG1）NRG1基因是最早证实的SP的易感基因之一，起初是在对冰岛的家系研究发现的，并在后来对苏格兰人、威尔士人以及中国人群家系中的研究都得到了证实。Green等［16］研究发现，NRG1基因与BP也存在同SP相类似的关联，并且在那些伴有情感不协调的BP患者中更加明显。Cassidy等［17］对92个爱尔兰家系进行分析，却没有得到类似的结果。
2?2?7N_甲基_D_天冬氨酸受体（N_methyl_D_aspartatereceptor，NMDAR）NMDAR为兴奋性氨基酸谷氨酸的亲离子型受体之一，广泛分布于中枢神经系统，由3类亚单位组成：NMDAR1、NMDAR2（NMDAR2A～2D）及NMDAR3（3A，3B）。Mundo等［18］对NMDAR1受体基因的三个多态性位点1001G/C、1970A/G和6608A/G与BPD进行了传递不平衡检验和单体型分析，以288个核心家系作为研究对象，结果显示：两个位点1001G/C和6608A/G均存在传递不平衡，杂合子父母将G过度传递给患者；单体型分析显示，两种单体型1001G_1970A_6608A和1001G_1970A_6608G与BP存在明显的关联。Livia等［19］以SP和BP患者为研究对象，对NMDAR2B基因的3个基因多态性位点（G_200T、A5806C和T5988C）进行了研究，结果显示，T5988C位点与BP存在关联，A5806C位点与伴有精神症状的BP存在关联。另外还发现，T_C_C单倍体的传递在双相情感障碍中比精神分裂症更频繁，而G_C_T单倍体的传递在精神分裂症中传递则更加频繁。上述研究表明，NMDAR1、NMDAR2基因可能为BP的易感基因。
2?3环境因素
近年来，人们开始关注基因_环境的相互作用对BP的影响，认为生活应激事件与遗传易感性相互作用共同参与了BP的发病。Caspi等［20］对一群同龄人进行了前瞻性研究，检测了5_HTT基因启动子区域的多态性与一些应激事件（如人际关系、就业、住房、健康和经济问题等）的关系。结果发现，5_HTT基因多态性与应激事件对抑郁症的介导有关。这一研究为基因_环境相互作用提供了研究证据，也告诉我们在将来的BP遗传学研究中我们应该考虑到环境因素的作用。
3小结
BP的遗传机理非常复杂，很可能是多基因的微效作用累积所致？①不同家族的遗传基础均不相同，而且不同基因的突变或变异也会出现相同的临床表型；②环境因素对BP的发生发展作用机制也需进一步探讨。连锁分析的结果不尽人意，具有统计学意义的一些研究只局限于较少的区域，而且大多研究没有得到重复。关联研究的较多结果表明，G72/G30和BDNF基因可能与BP存在关联。
进一步的研究需要统一表型定义、降低遗传异质性、扩大样本数量，也依靠于遗传学统计分析方法的不断改进。临床分型将有助于降低样本的遗传异质性，从而提高连锁分析的效度。加强国际合作可以有效扩大样本含量，从而有助于发现更小的易感基因，也有助于研究基因间以及基因_环境之间的相互作用机制。
近年来，在对BP进行连锁分析和关联研究时，越来越多的研究发现，一些BP的易感基因与SP也存在相关性。这对于精神疾病分类的传统二分法提出了挑战。所以，越来越多的学者在研究时开始注重BP和SP共有的疾病特征，如情感症状，而不再是仅仅根据临床诊断对患者进行分类。
随着分子生物学技术的进步和遗传学统计分析方法的提高，相信在接下来的数年内，将会有更多的易感基因被发现。另外，引入全球化的研究技术（临床因素和环境因素）将会把BP的遗传学研究引入一个全新时期，这必然会让精神科医生、患者以及家属都受益匪浅。

（编辑：邓秀良）