儿童和青少年患者的新临床治疗方法：与Kiki Chang医学博士会谈 Ver 2.0

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儿童和青少年患者的新临床治疗方法：与Kiki Chang医学博士会谈

06/18/2008

Kiki Chang ，MD

编者按

由于最新试验结果的出现，围绕着诊断、治疗和儿童与青少年双相患者（BD）疾病控制（译者注：management）的旷日持久的争论已经成为历史。《医景》科学主任 Elizabeth Samander博士，就这些试验的预期结果和这些结果的研究涉及的内容可能对临床实践和未来儿童和青少年双相患者的疾病控制的影响问题会见了Kiki Chang 博士。

《医景》：成人双相情感障碍的诊断标准已经在DSM-IV中有了明确的定义，尽管有着与日俱增的大量诊断为精神障碍的儿童和青少年患者，但是这些诊断标准却没有清楚的在儿科和青少年患者中得到充分体现。那么辨别和诊断这个人群双相情感障碍的难处是什么呢？

Kiki Chang博士：关于儿童群体中诊双相情感障碍的诊断问题，我相信存在着大量的争论，而且我也明白这些混乱来自于何处。我认为混乱源于两件事：其一，小孩和大人是很不一样的，因此就像你提到的，还从没开发过专为儿童设计的标准。但是，诊断标准应该出台，而且很快出台是有希望的。其二，人们似乎弄错了我们如何诊断双相情感障碍。他们似乎认为我们已经确切知道双相情感障碍的表现是什么、我们了解那是一种障碍，能分辨一个人是否有病。

《医景》：那么，这真的是一种谱系障碍？

Chang 博士：根据DSM-IV标准并且根据症状，它确实被定义为谱系障碍。因此，那就是我们定义它的方式。因为诊断的核心是症状，所以双相与人们用一些测试宣称他们能诊断注意缺陷多动症，但却不能那样做很相似。你可以根据测验诊断认知损伤或特定的工作记忆缺陷，但是你不能诊断注意缺陷多动症（ADHD）因为这种疾病是由一组症状组成的综合征。那就是双相情感障碍也采纳的诊断方法。当在一定时间段中，这组症状发生，我们便叫做双相情感障碍。直到今天都和成人标准一样，只要那些孩子符合所有这些标准，因而根据定义，他们就有双相情感障碍。现在，是不是那就意味着儿童就和成人得的病一样呢？可能不是，但也有可能是。是不是那就意味着因为儿童和青少年符合所有诊断标准，那么我们就直接用治疗成人的方法尽心治疗呢？不，我不认为它意味着这些。人们常问：“你怎么确信小孩有双相情感障碍呢？”我回答这是因为他们符合诊断标准，因此按常例，他们罹患了双相。除非我们能用别的方法定义双相情感障碍，如靠脑部成像或遗传学，否则这将不会改观。

说到这，诊断儿童和青少年双相患者的主要困难在于双相的周期性上。

小孩和大人是很不同的，因为他们通常有更快速的情绪变化，这是困难的根源。如果你考虑把4岁或5岁的小孩和32岁的大人做比较，正常的儿童的发展阶段的表现会指出这是很有道理的，越小你就有越明显的情绪上的快速转换，随着成长，情绪将变得更平稳。并且这在青春期中会出现一些尖峰，在那儿，一会儿快速情绪转换，一会儿又变得很平静。这些都是正常的发展。你会发现如果一个小孩，除了正常的发展之外，还有情绪问题，那么他们的情绪转换会更频繁，但是这和发展的方向还是一致的。因此当他们更大一些时，这些情绪问题开始变得更拖沓。从而，许多成年人更容易诊断躁狂发作的原因是你会在更长的时期里经历躁狂引致的非常明显的症状与损害。

但是，儿童可能只有一或两小时的这种躁狂活动的爆发，从而你怎么能说它持续一周呢？因此，下一步让我们退回去考虑，是否曾有一个星期，所有这些症状同时出现并且比平时更猛烈，这些又是否影响了小孩呢？如果是的，那么你可以把这个星期算作躁期。因为对成人这也是再清楚不过的了，人们不是每天24小时都有躁狂症状，尤其是在躁狂发作的中间过程。这表明，在那段时间，不仅有一些必要的躁狂症状，还有情绪上明显的转换。

《医景》：你是如何区分正常儿童发展和双相情感障碍的早期症状（prodromal symptom）的呢？

这是个好问题。我觉得在两者之间做一个区分是很重要的。因为我们现在认识到双相情感障碍大多数时候并不是在你18岁或26岁或32岁突然爆发的，那只是有时会发生。但是在大多数案例中，之前会有早期的症状，最终会演变成完整的情感发作。你所要做的是确定是不是这些早期的症状正在影响孩子的功能。因为在正常的儿童期，儿童将经历情绪起伏和一些情绪问题及一些与此类似的问题，但是当发展成真正影响儿童的疾病时，那么你就要寻找其他因素比如双相或心境障碍的家族病史。那将提高你对双相情感障碍早期症状怀疑的准确性。这些特定症状包括ADHD症状如注意缺陷、过度活跃、抑郁症状、易激惹和一般的心境失调。所有这些症状和家族病史的结合将大大提高您对早期病发的双相的怀疑。此刻，那不意味着绝对就是双相，但是它需要引起注意警惕。

《医景》：除了没有识别出儿童和青少年双相情感障碍的早期征兆外，类似于物质滥用的其他问题会使早期辨别和诊断变得复杂吗？

Chang博士：是的，所以这就是为什么我们以前很少发现儿童双相情感障碍的原因。因为在过去我们认为疾病是应该在16-18岁或25-27岁之间首次与躁狂发作一同发作。当然，病人也会突然发作。话说回来，我认为那只是意外而不是常例。我认为这是由于我们忽视了一种可能性，即他们的心境问题可能会演化为物质滥用。比如，物质滥用的青少年，他们的心境症状可能会归咎于物质滥用，那将会导致漏症。现在许多研究报道成年双相患者第一次总是被误诊为其他疾病或是他们有这些症状远早于他们首次能清楚诊断的完整的躁狂发作。但是，人们需要理解，因为如果你还没有经历过完整的躁狂发作，那么你又如何能知道一些迫在眉睫的双相发作的标志呢？当然，甚至是那些有过完整躁狂发作的儿童和青少年有时也会被误诊为其他疾病。就像是ADHD或是药物依赖/滥用问题或行为问题。在大多数案例中，我们在最初症状出现后直到被确诊要花上10年。所以我确实认为现在还有大量误诊在发生。

《医景》：研究者通过家族内发病数已经证明了双相情感障碍的遗传可能性。这表明了双相情感障碍患者的强烈的遗传易病体质。是否有特定的基因或基因区域和双相情感障碍有关呢？

Chang博士：有的。虽然此刻将它们全部列出并不显得很有用，那是由于涉及到确定的染色体区域（包括其上的双相基因）的大部分关联研究还没有重复进行。现在研究者们正在使用基因芯片进行全基因组关联研究。从而，他们能对整个基因组进行扫描以确定哪个区域最有可能与双相情感障碍有关。那种研究的困难在于它要召集数以千计的患者，使大约5名患者和10000名患者形成极大不同。在一次研究中征募如此多的患者是困难的。所以根据我们对双相的了解，另一种研究基因的方法更可能使用。已经有一些被识别出的“候选基因”如脑源神经营养生长因子、血清素转运基因和GRK3基因。这些基因有明确的变种，可能会对增加风险产生效果，但是它们自身并不创造患上双相情感障碍的巨大风险。我们仍在寻找更多基因。很明显，双相就是个多基因的疾病。我们发现它与许多基因有关并且它们以复杂方式互相交互产生了双相情感障碍脆弱的感情。但是，这也让我们认识到我们有越多这些基因及其变异，我们有更高的患病风险是合理的。

《医景》：除了遗传上的易病体质，还有其他什么条件会诱发罹患双相情感障碍？

Chang博士：我们相信像大多数精神疾病一样，双相情感障碍有着基因-环境交互作用现象。本质上，人们与生俱来就有某些疾病的遗传弱点，说到这种疾病就是心境问题，或者调节心境的问题。最终，随着时间，只要有足够的触发机制，完整的心境疾病发作就指日可待了。现在由于它主要根据回顾性研究，这只是个理论。但是我们相信那些诱发因素主要是环境压力和压力对大脑、荷尔蒙或第二信号系统的影响。所有这一切，将最终导致我们出现心境症状，并最终演化成完整的情感发作。

如今，除了环境压力外，还可能有包括药物滥用、甚至是治疗引起的诱因。我们的其中一个关注点是抗抑郁剂，它可能是对儿童罹患双相情感障碍和首度躁狂发作的一个共通的诱因。

《医景》：这些特定的基因和/或基因群最终能用作生物学标志物来区分不同的精神疾患吗？

Chang 博士：我们也这样认为。我们觉得那将可以帮助准确识别风险、甚至可能用于治疗。这对大部分生物学标志物都通用，不光是基因群，也包括来自脑成像的研究。我们预计如果我们对于诊断的想法是正确的，那么我们将有能力最终用这些信息提高我们的识别能力，也能帮助我们识别双相亚型就像它可能帮助识别ADHD亚型或焦虑症亚型。这些研究可能截取出一些我们临床症状上的异基因，从而得到用于治疗的生物学上的亚型。换句话说，生物检测的最大进步使它最终可以掌控更多特定的治疗并投入首次治疗尝试的使用。

《医景》：当我们谈论亚型是不是我们在谈论双相I型、双相II型和其他双相未定型呢？

Chang 博士说：我个人认为我们就是在谈论那些，但是这些应该在更深的层次上。换言之，最后，我所设想的是亚型是基于脑成像和基因的。每一个亚型会有一个新的自身的分类系统。例如，双相2B6可能是一种特殊疾患，你有一组确定的基因变异导致了一组确定的脑成像发现，同时会出现一组以情感症状为特色的确定的行为模式，这一表现将符合一种最优的治疗或一种确定的环境介入，比如心理疗法。

《医景》：作为治疗一部分的心理社会干预有效吗？

Chang博士：有发表的研究声称自己开始进行严格的验证。研究说无论对成人还是儿童，心理社会干预是基本的治疗管理手段。患者接受这些干预治疗会避免较多的复发，如果药物治疗与心理社会干预双管齐下，那么他们的平稳将更能得以延续。例如，David Miklowitz正在做一些针对青少年双相患者的家庭治疗（FFT）的开拓性工作，他已经准备好出版他相当大规模的接受家庭治疗的青少年患者的研究结果。我们现在正与他合作修改FFT，用于预防那些我们认为有高风险的儿童，如双相的一级亲属以及自身已有一些早期症状并产生了一些功能障碍带给自身和家庭影响的儿童。因此我们当前正准备在这些高危儿童中进行更严格控制研究来了解FFT高风险疗法。

《医景》：在可预见的未来，你是否持有这些诊断工具将提供判断双相情感障碍决定性证据的观点？

Chang博士：我们还没到这一步；那将要耗日持久。但是，在过去的10年间我们确实已经向之迈进了一大步。所以我抱有殷切的希望，我们必将能够做到。

《医景》：儿童双相情感障碍可观察到的发生率可能不仅是早期症状识别的结果，而且也由于遗传预测。那么遗传预测在双相中起作用吗？

Chang博士：遗传预测没有在双相情感障碍中证实。这个概念表示一种确定的疾病或综合症在家族中流行并且每一代，疾病发生年龄上会提前，病情更严重。换句话说，这种疾病也更严重。这种概念已经查明在神经学疾病像小脑共济失调，X染色体脆弱症，亨丁顿氏舞蹈病是存在的，但是这只在一些双相家庭中发生。1993年，Melvin McInnis在他的双相患者群中发现1例首发比上一代早得多的案例。我们也正在寻找相同的案例。在还未出版的研究中，我们发现在病人发作有5-6年的不同。那就是说，父母患有双相情感障碍的儿童会比他们的父母早5-6年首次躁狂发作。我们把开始发作定为躁狂发作是因为这可以区分出双相情感障碍和其他障碍。但是就像先前我们讨论的一样，到底双相情感障碍何时开始呢？它真的事实上在出现有疑问的症状如活动过度或任何种情绪问题或首次抑郁发作后开始发作？因而，准确地确定何时发作是困难的，但是我们仍使用首次躁狂发作是因为那明显是双相情感障碍而不是其他疾患。

《医景》：某些药物，比如，抗抑郁剂，可能会促发儿童这种疾病的发作，特别是其遭遇实际的双相情感障碍的诊断。治疗计划是如何制定以帮助双相患儿的呢？

Chang博士：我认为大体上，我们做得还可以。在某些案例中，我们做得很好，在另一些我们本可以做得更好。在此，我说“我们”是意指普遍整个领域。我认为临床医师有些不同，因为他们有诊断疾病面临的困境。医师直接开始治疗症状，这发生得很频繁。但是，如果你发现儿童有抑郁症状或是将表现为抑郁的易敏性，那么一个通常的好想法是让我们用抗抑郁剂治疗。但是诚如我之前所言，将抗抑郁药物开给儿童那确实不见得是最好的策略。

《医景》：儿童双相的争论焦点实际在药物治疗上，问题的症结就像是所有可用的药物治疗，除了非典型抗精神病药物：利培酮和阿立哌唑外，就只有给成人患者的了。因此，是否争论的压力主要来自药物的指向性或缺乏长期效力和安全数据？

Chang博士：我们需要的是更多大规模严格的控制研究来理解这些数据。但不幸，我们获取这些很慢。我们落后于成人双相研究领域，因为我们没有足够的安慰剂标准对照研究参考，但是我们正在迎头赶上。 因此，顺利地话，临床医师依靠这些研究可以更好理解如何对儿童进行诊断和治疗了。

《医景》：双相患儿的首选治疗是什么？

当前，有许多关于非典型抗精神病药物（利培酮和阿立哌唑）的数据，它们已经被核准用于治疗10岁及以上儿童的躁狂症。那些核准可能带来对喹硫平、奥氮平、齐拉西酮政策的放宽。大体上，看上去就像非典型抗精神病药物在治疗躁狂上确实非常有功效。而一些过去使用的抗惊厥药物却没有这样的效果，也不好与安慰去区分。至于锂盐，我们正在等待是否它会如我们预期的那样有效。临床上，我确实这样想，但是这都还没有做大规模的研究。目前，研究正在进行中。

说到这里，我刚提到的所有治疗都是针对躁狂的，而不是针对此病的另一种形式。所以我们需要研究如何治疗抑郁。假设我们不用抗抑郁剂，但我相信我们不太至于，那么我们需要找到另一条治疗途径。所以药理学上，这就产生了我们需要对锂盐、喹硫平、阿立哌唑、拉莫三嗪或其他不是抗抑郁药物的进行更深研究的可能性。这些药物已经被证明或是被认为对成人双相抑郁有效。

另外，我们也需要更多的维持研究来决定长期使用，什么将使儿童获益，而不是只用4个星期（大多数研究的长度）。我们也需要长期用药安全的研究。

我们还需要合作研究，因为在真实世界中，大多数儿童是用多种药物共同治疗的，这是我认为我们尚且欠缺之处。远离真实世界，孩子有时使用复杂的没有经验支持的复合配方。我能理解临床医师和家人为重病儿童寻找药物养生法的需要，但是我也担心我们不知道这些复杂复合配方到底对这些儿童是有利呢还是有害呢。目前，虽然我确实相信大多数临床医师，至少我打交道的那些，是凭良心试图平衡风险和利益的工作着，但是显然，我们需要更多数据来评估这种治疗。大多数双相患儿要吃三种不同的药物。

《医景》：那么，由于缺乏长期研究，我们可以这样说，我们仍然只有有限的对长期用药副作用的知识，就像代谢危险？

Chang 博士：绝对的！代谢风险，对器官系统的风险，甚至是对大脑的影响。我们确实认为因为有不错的行为结果，所以药物对大脑是有不错的作用。换句话说，如果躁狂抬头了，我们会认为那是一个对大脑不错的效果，但是，在结构上，化学上，功能上，我们并没有真的证明确实有不错的效果，因为这很难做到。我们能说明大脑中的变化，但是你如何知道变化是和症状的改善有关的呢？有一些研究正在探讨这些。我们有一些数据，例如，我们发布的和拉莫三嗪有关的研究显示一小部分青少年双相患者，确实出现了在某些脑区的功能提高，包括前额皮质和杏仁核。但是我们不确信这种提高仅由于药物作用。所以要证明有益的大脑改善是由于药物的功劳是件棘手的事情，但是，我无比坚信那也是未来研究的课题。

《医景》：有没有证据显示早期干预会减缓病程，降低疾病的严重性，或是使儿童和青少年远离疾病？

Chang 博士：是的，我相信是这样的。当前还没有确切可信的证据支持这点。换言之，我们没有长期对照研究来证明早期干预能降低病程完全爆发的可能性，无论是药物还是心理社会干预，如家庭治疗或个体治疗。有一些开放研究让人想起高风险双相患儿的快速改善，但是目前还没有成功。例如，我们做了双丙戊酸钠研究，希望儿童心境快速改善。Melissa DelBello用喹硫平进行了一项开放研究显示了快速改善。但是Bob Findling用双丙戊酸钠研究做了安慰剂的研究，这是一个高风险儿童维持研究并且是否用了双丙戊酸钠或安慰剂都无所谓；它们最终都需要更几乎同时和同量的更进一步干预。Findling做的药物研究和心理干预研究也是如此。

但是我想要声明一点尽管没有足够的预测数据，但是回溯性临床数据已经显示越早你进入治疗，将来的结果会越好。，我们能够推断，甚至在发生前，假设我们干预并改变环境的某些部分，例如，减小压力，增加家庭内的交流技巧和学习应付儿童的策略，并且在必要的时候，引入药物将立即起效。也同时用某些方法保护自己避免压力和心境障碍的影响，我认为那些事情不会导致神经学上的变化。这些改变可能包括神经元退化或“环路”的其他改变使疾病更糟。如果这些药物或是心理社会干预能够用上并扼杀疾病的苗头，我们觉得我们能使症状和疾病自身不变得更糟或完全发作。想想一些糟糕的事如卡特尼娜飓风，多么狂躁。如果在龙卷风来临之前，那些水坝被仔细检查并恰当的加固，那么它们本可以抵御飓风的压力，洪水也不会泛滥。我把心理社会治疗剂和药理的早期干预当作是加固堤坝。

《医景》：双相情感障碍显示为一种高复发的慢性疾病。如果患者没有依从医嘱，那么是不是疾病会恶化呢？

Chang：那是个大问题。正如你可以想象的，很难设计一个严格的实验回答这个问题。不给儿童用药与给儿童用药的比较观察不是很道德。虽然最终，由于关心药物的副作用，我们将需要这个。我正在考虑回到一项10年前由Michael Strober在UCLA做的重要的研究。在那次研究中，他们检查了青少年患有双相并服用锂盐的结果。在那些自行停药的儿童中，超过90%在18月后的跟踪调查中出现心境障碍复发。然而，在继续锂盐治疗的人当中，三分之一在18个月中只有心境复发，那样，三分之二没有复发。

再来，那虽不是一个很完美的研究，但是它反映了双相情感障碍是有很高复发率的慢性疾病。问题是是否停用锂盐的儿童再用药，也同样起效呢？我们不知道。我的信念是情感发作越多，大脑的变化就越严重，而这些变化又会导致更多的情感发作。那是个无休止的轮回，你将深陷泥潭，通过完全掐断那些周期的源头，我们认为是的，你更可能对药物起反应。同样的，你更可能变得对心理社会干预有反应，但是你经历的发作越多，你的可能性反而就越少。有数据显示多次发作的患者相比单次躁狂发作的患者有更多的脑部变化，比如皮层灰质的缺失和脑室尺寸的增大（另一种方法观察皮质缺失）。人们可以有些跳跃地说那可能就是由于多次情感发作的影响。

如今，患者多次情感发作有更多物质滥用或脑部变化的问题，变化是有可能的！但是，在我们的模型中我们认为越多的情感发作，你将越有可能有这些长期的神经影响。因此，你可能不太容易对药物起反应并且你会有更多与快速循环一致的症状。例如，如果由于你缺少神经元细胞、神经胶质细胞或一般的灰质并缺少联接以帮助控制你的心境和你的次皮质系统，随着时间最终你的前额皮质会变得越来越缺乏功能，然后你会没有能力很好调节并且再然后作用于你前额皮质的药物也不起反应。到此，你甚至没有足够健康的前额皮质对药物起反应。所以理论上和模型里，都很讲得通。只是证明这些理论着实困难，但是我们还是正在做着。

《医景》：作为一种持续的疾病，有没有证据显示儿童青少年早期的双相药理学治疗会演变成进入成年期后的治疗抵抗呢？

Chang 博士：虽然，我们治疗幼儿的领域仍有争议，并且我理解人们对副作用很焦虑，另一方面时间流逝，到底这些孩子身上发生什么了呢？我们尚且不知。如果我们较早的介入治疗，那么我们有可能逆转或阻止一些开始时的脑部变化，到了26或27岁时可能他们将不再有心境失调。要么他们将不再有双相情感障碍并有能力成功。这些是可能的。在过去的20-30年间，还没有这样的案例。你几乎看不到有能力停药而且过得相当平稳、开朗和高功能的患者。有非常小比例的患者能做到。但是，早期干预是有潜力的，我们介入得能足够早，那么当我们跟踪这些儿童到成年期，我们将看到更多做得好，不需要药物的父母。

Robert Post写过一本很出色的教科书，Gabrielle Leverich有许多个案历史和生活史图表。它们揭示了他们疾病的精确发展历程以及服用恰当药物与服用对他们循环周期不恰当药物的关系。从那些历史中，很明显未治疗或错治的双相情感障碍导致更多的治疗抵抗结果。同时，这也很难证明。但是这是本出色的值得借鉴的书，只要他们拖得越久不进行治疗，那种患者如何变得更可能经历快速循环和治疗抵抗的印象就会产生。

《医景》：你是否有些结束语要说？

Chang博士：我认为如今我们已经有了足够的数据以至于我们能够做出一些临床上的推荐了。我常常告诉在治疗儿童及成人双相第一线的精神健康专家，如果你治疗一名46岁的成年患者，问问看他们是不是有小孩，观察下他们的小孩以及他们的亲属身上发生些什么并了解他们在精神上都如何。是否他们有早期的情绪和行为问题并且是否这些正在影响儿童的功能和家庭的功能？他们是否有见过那些鉴定儿童正常与否的专家以及什么是他们双相情感障碍的风险因素？我认为注意它很重要，但不是那种疑病症、咒骂疾病和当不是双相时却称为双相。一定程度上，患者要接受教导，愿意接受这些症状可以监控的观点。如果处于温和状态，那么首先做做心理社会干预。我认为这可能对于临床医师很重要。

如果临床医师对这种方法或诊断感到不舒服，那么继续求助于儿童精神病医师或治疗师或某个懂得儿童发展的人，这样一来，他们能够帮助家庭免于即将来临的双相灾难。我与许多双相患者都谈过。他们说他们会竭尽全力避免双相在他们子女身上重演，但是，他们却看见他们的子女正在忍受一些他们曾经历过的早期症状。那就是驱动我们研究的力量：最终让我们有能力说我们可以介入并阻止这种毁灭性的疾病在数以万计的儿童中发生。

这项活动是由Bristol-Myers Squibb公司和Otsuka美国制药公司的自由教育基金会支持。

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