忧郁症治疗前景

green · 发表于 08-9-7 10:45:35

July 5th, 2008 by Jun
忧郁症跟大脑里 serotonin, norepinephrine 的传递固然有推卸不掉的关系，但绝不是这么简单。基因的变异使得很多人“抵抗力”下降，证据越来越多，牵涉面也远远超过跟serotonin有关的receptors。我们一早就怀疑stress hormone 例如肾上腺分泌的一堆 glucocorticosteroids 可能诱发大脑中信号传递故障，长期下来导致焦虑症和忧郁症。制造阻塞 corticosteroid receptor 的药物（例如mifepristone) 的厂家正在研究是否对忧郁症有效。
生理机制不怎么清楚，治疗的研究还得进行下去。最近NIMH 的科学家，发现麻醉药 ketamine 有快速抗忧郁的作用。一针下去，几个钟头内立刻产生明显的效果，两个礼拜内达到的疗效跟六个礼拜普通药物差不多。Ketamine 本身副作用十分严重，所以不能就拿来用，但重要的是，它告诉科学家，glutamate 传递系统，似乎在 mood regulation 的电化学过程中，位于serotonin 的下游，作用更快跟直接。下一步当然就是要寻找类似于ketamine 那样的分子，要么阻断NMDA receptor，要么激活AMPA receptor，看看它效果如何。
即使是ketamine，也跟其他药物类似，对 60% 到 70% 病患有效。为什么总是有一批患者对药物没有反应呢？其实这个现象并不仅限于忧郁症，高血压，高血脂之类的问题，也常见到不同的人对同样的药产生不同反应，有些人药到病除，有些人重剂量下去也效果甚微。原理五花八门，而大多数我们并不知道，只能一个个试验过去。研究表明，跟各人的基因组合差异很有关系。
NIMH 前几年做了一个至今最全面的clinical trial，STAR*D，用实践和数据表明，第一个药没效果，换一个可能会有效，即使是同类型的SSRI，也值得换掉试一试。为什么？去年有德国科学家发现，在某些人当中，药效的差别跟一个管分子出入大脑的蛋白质有关。因为小分子不能直接在脑液跟血液之间自由穿来穿去，很多都得依赖细胞膜上的把门的某些特定蛋白质放它们出入。一个叫做ABCB1 的大门，就直接影响到某些抗忧郁症药物进出大脑的过程。大部分人里，这个门是通的，少数人当中，它就不怎么通，只放过某些药物（mirtazepine)，另一些就过不去（venlafaxine）。过不去当然就没效果。。。
除了化学治疗法以外，物理抗忧郁治疗法的研究也正在如火如荼地进行。电痉挛疗法 (electroconvulsive therapy, ECT) 已经使用了五十年，治愈率仍然高过药片，但它的短期失忆副作用吓退了很多人。其实完全不痛，危险也小，但人们对ECT 仍有偏见和恐惧。ECT是给整个大脑通电，刷地一下暂时抹掉所有的电流传递（十分短暂），等于reboot the brain，不知什么原因，多reboot 几次，大脑线路会adapt，某些线路会重新调整走向，结果是减轻了或者治愈了忧郁症的，疗效有时高达80%。但也需要持续治疗，停止以后，线路会慢慢恢复过去的错误状态，那么症状可能复发。
与其全面reboot，一些科学家在探索定点进行电讯号干扰。一种是从脑壳外面加电磁场干扰特定部位的脑电波活动，叫做 transcranial magnetic stimulation；一种是implanted cortical stimulation，把一个电极插进dorsal, lateral prefrontal cortex，直接对着里面的神经线路放电信号，似乎也有效果；第三种是deep brain stimulation（DBS)，在最严重的病人中进行过几次clinical trials，效果十分神奇。
DBS 是把很小的电极插进大脑深部的某个关键部位，电极通过皮肤下的线路连接到埋在胸前的电池，就像心脏起搏器一样，不停地放电，抑制这个神经交错点的信号传递。这个过程需要十分精确但并不复杂的开颅手术。我听过此项研究的一个专家Helen Mayberg (Emory University) 的讲座，她说，效果很神奇，这些长期患严重忧郁症的病人，吃过六七八种药物，用过ECT，都没有作用，无法工作，正常生活的功能严重破坏。在手术室里，当外科医生把电极放好，通上电流，病人忽然说，“你们开灯了？” 他们在做手术时都是用局部麻醉，病人是清醒的，随时汇报有什么异样感受。最初的几个手术，他们都没有料到，本来麻木呆滞虚弱无力的病人，就在手术台上忽然话多起来，对周围的医务人员产生交流的欲望。并不是每个病人都有效果，但是在参加临床试验病人（注意他们都是其他治疗手段无效的严重病人）中三分之二有显著疗效，而且他们在手术室里的自述有惊人的相似之处：“我感到胸口一块大石落地”，“肩上忽然轻了”，“环境忽然明亮很多”，“四周色彩忽然鲜艳起来”，感官忽然尖锐而不再灰蒙蒙。我听着她的叙述，再次深切感到，忧郁症毫无疑问是生理的病变，而健康人对病患的生理感受，实在是一无所知。
未来十年，我十分期待有效的忧郁症疗法问世，让更多人重新看见明亮的世界，鲜艳的色彩，听见动听的旋律，尝到舌头上陈杂的五位，好奇心大增，享受跟别人谈话，肩上的大石头消失不见。