值得警惕：五羟色胺综合征

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值得警惕：五羟色胺综合征

病例1

一位50岁左右的男人因为多汗、恶心、上吐下泻而住院治疗。他曾服用氟西汀（120mg/d），眠尔通（400mg/d），醋异丙嗪（13.55mg/d）。氟西汀的剂量恰好刚做增加的调整，病人表现坐立不安，出现失眠和反射亢进，但是没有局灶性神经病学所见。他的血压为155/80 mm Hg，心率96次/分，呼吸频率为20次/分，体温为37.2°C。全血细胞计数，血钾，血糖，肝、肾功能测试，血沉的检查所见都是正常的，血液酒精测试呈现阴性。超声心动图、胸片、血气分析和头颅CT平扫均未显示异常。

病例2

一位50岁的女性抑郁症患者因为精神激动、失眠和震颤入院。她曾服用西酞普兰（20mg/d），普拉西泮（10mg/d），眠尔通（400mg/d）和醋异丙嗪（13.55mg/d）。她的血压为135/70 mm Hg，心率130次/分，呼吸频率为32次/分，体温为37.0°C。病人表现烦躁，多汗，和肌阵挛，但是没有局灶性神经病学所见。她的血液电解质是正常的，白细胞计数为13.3 x 109/L，肌酸激酶总计为494 U/L（MB同功酶成分为6%）。醛缩酶水平，肝功能测试，肌酐，血红蛋白，血小板和纤维蛋白原均为正常水平。酒精、氨基甲酸酯、水杨酸盐、对乙酰氨基酚、巴比妥、地西泮三环类抗抑郁药的血浆定性测试均呈阴性。超声心动图提示窦性心动过速，头颅CT扫描无异常发现。

5-HT是位于脊核的神经元的一种神经传递介质。5-HT神经元对睡眠-醒觉周期、心境、情绪、摄食行为和体温调节有影响[1]。5-HT综合征是选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂和其他5-HT能药物过度刺激5-HT1A受体的结果（图1）[2，3，4，5]。SSRIs的使用也综合征出现的频率有关[2，3]。无论年龄与性别，随着投药或者5-HT能药物的超高剂量使用24小时内就可以观察到发病[2，4]。5-HT综合征具有精神、自主性和精神病学障碍三联征的特征[2，3，4，6，7，8]，出现4个主要症状和3和主要症状加上2个次级症状就可以确诊[3，9]。5-HT综合征是致命性的，但在众多的报道中当药物治疗停止均有良好的预后[2，4]。据报道随着投药以赛庚啶或冬眠灵病情即有改善[3]。进一步研究5-HT1A受体阻滞药物心得安和齐拉西酮的疗效尚有待于确证。

5-HT综合 征 的机制：（1）增加L-色氨酸剂量能按比数增加5-羟基色胺（5-HT，或血清素）的生成；（2）苯异丙胺和其他药物增加了储存的5-羟色胺的释放；（3）单胺氧化酶抑制剂所致的5-羟色胺代谢抑制能增加突触前5-HT的浓度；（4）由再摄取抑制剂（如选择性5-HT再摄取抑制剂，三环类抗抑郁药）所致的突触前神经元内5-HT受体的减少能增加突触的5-HT浓度；（5）直接的5-HT激动剂能刺激突触后5-HT受体；（6）锂盐能增强突触后受体的反应性，

病理生理学

5-HT综合 征 是过度刺激中枢灰质和脊核内5-HT1A受体，也或许是5-HT2受体的结果[2，3，4，10]。与西酞普兰相关的案例报道少见[2，11]，在使用氟西汀的病例中，高剂量使用增加了出现5-HT综合 征 的风险[4，7，9]，药物联用也参与其中。眠尔通，通过羟基化作用和葡萄糖醛酸苷结合作用在肝脏内进行代谢，通过竞争(性)抑制减低了SSRIs的代谢。异丙嗪，作为5-HT2受体的竞争性抑制剂[12]，SSRIs使用时可导致5-HT1A受体的过分活跃。

许多情况可以提示5-HT1A受体的过度刺激：5-羟色胺前体或其激动剂剩余过多，释放增加，再摄取减低，或5-羟色胺代谢减低（表1）[2，3，8]。金丝桃属的贯叶连翘是活体外5-HT再摄取抑制剂，服用病人联用SSRIs，某些病例可出现轻度的5-HT综合 征 [13]。

表1：导致5-HT1A受体过度刺激的情况

情况                    相关药物

5-HT前体或激动剂过剩   布斯哌隆 L-多巴 锂 LSD L-色氨酸 曲唑酮   

5-HT释放增加           安非他命 可卡因 MDMA（致幻剂）苯氟拉明 蛇根碱

5-HT再摄取减低         SSRI TCA 曲唑酮 万拉法新 哌替啶

5-HT代谢减慢           MAOI 如异唑肼 司来吉兰

LSD：麦角酸二乙基胺；MDMA：亚甲二氧基去氧麻黄碱；SSRI：选择性5羟色胺再吸收抑制剂；TCA：三环抗忧郁药；MAOI：单胺氧化酶抑制剂


诊断

确定5-HT综合征诊断的条件是既往服用5-HE能药物史，公认的体征和症状，并排除其他病况可能[2，8，9]。5-HT综合 征 包括开始治疗或超量服用药物24小时内突发精神、自主性和精神病学障碍[2，3，4，6，7，8，9]。5-HT综合 征 的诊断主要依据Sternbach标准，但在症状初起和神经系统测试正常的情况下诊断仍显困难[3，9，15]。Radomski和同事[9]对此标准进行修订，并分为3类：轻度5-HT相关症状，5-HT综合征（完全型，4个主要症状或3个主要症状加2个次级症状）（提示1）或中毒（昏迷，全身性强直阵挛发作，可能超过40°C的高热）[3，9]。

5-HT综合征修订诊断标准[3，9]*

1.现有治疗基础上加用5-HT能药物（或剂量增加），且表现4个主要症状

或3个主要症状加2个次级症状

l         精神症状（认知和行为）

主要症状：紊乱，心境高涨，昏迷或浅昏迷

次级症状：精神激动，神经过敏，失眠

l         自主症状

主要症状：发热，多汗

次级症状：心动过速，呼吸急促和呼吸困难，腹泻，血压增高或降低

l         神经学症状

主要症状：肌阵挛，震颤，寒战，强直，反射亢进

次级症状：共济失调，瞳孔放大，静坐不能

2.这些症状不符合某一精神障碍或发生在病人服用5-HT能药物之前的病情恶化

3.必须排除感染、代谢、内分泌活中毒因素

4.症状显现之前没有使用安定类药物治疗或剂量无增加

* Radomski等修订 9


5-HT综合征没有特效实验，据报道有总CK，白细胞计数和转氨酶水平增高，碳酸氢盐减低[2，3，8]。弥散性血管内凝血，肾衰竭，酸中毒或急性呼吸窘迫综合征为继发并发症[2，9]。

首要鉴别诊断为 恶性综合征（NMS） [2，3，4，7，8，10，16]（提示2）。共同的标准是意识改变，多汗，自主性不稳定，高热和肌酸激酶水平增高。NMS多见于精神抑制药的快速加量[2，10，17]，

66%的病例7天内表现症状[17]。确定的风险因素（脱水，精神激动，脑器质性病变）短暂暴露后与综合 征 的进展有关[18]。我们报道的病人正在服用酚噻嗪类药物（醋异丙嗪），一种常伴发NMS的抗精神病药物，但是缺乏高热和肌强直与存在腹泻与存在肌阵挛症状提示诊断为5-HT综合征[19，20]。5-HT综合征和NMS最常见的差异见表2。

提示2：主要鉴别诊断

恶性综合征

感染性因素

疱疹性脑炎

发热

心肌梗死

震颤谵妄

肾上腺素能或抗胆碱能药物性脑病




表2：5-HT综合征和NMS最常见的鉴别点

特征       5-HT综合征                         NMS

起病       突然，5-HT药物介入的24小时内      较缓慢，精神抑制药物介入7天内

症状       精神激动，腹泻                      吞咽困难，流涎，尿失禁

体征       瞳孔放大，肌阵挛，反射亢进          发热（>38°C），运动不能，锥体束铅管样强直，横纹肌溶解症

死亡率    至1999*年死亡报道23例               15%-20%

注：NMS：恶性综合征；*：病例数太少，没有百分比的文献报道。


治疗

必须停用5-HT能药物[2，3，9]，住院监测下给与静脉注射（IV）电解质溶液以利尿，尿量大于50–100 mL/h，以避免肌红蛋白尿症的风险[3]，给与地西泮以缓解焦虑。曾报道1例病人治疗应用普萘洛尔后获得部分改善[21]。ß受体阻滞剂，可阻断5-HT1A受体，其使用裨益也为其他研究所支持[16]。病情严重者还需要复苏术（降温，机械通气，抗惊厥药，抗高血压剂）[2，3，22，23]。

虽然他们的疗效尚未得到合乎科学的论证，赛庚啶和氯丙嗪仍被认为可能是5-HT综合征可能合理的治疗[2，3]。赛庚啶是组胺1受体拮抗剂，具有抗胆碱能和抗5-羟色胺能特性，能导致困倦[22，24]。氯丙嗪是5-HT1A 和5-HT2受体拮抗性精神抑制药，具有抗胆碱能作用，可引起低血压、张力障碍或NMS[3，22，25]。赛庚啶，口服给药可引起较少的副作用[3]。在新型抗精神病药物中，齐拉西酮对于阻滞5-HT1A的作用最强[26]。它能缓解锥体外系反应，进一步的研究或许能概括出他的可能优势。

病程

多数病人治疗后24小时内病情可获完全缓解，此个案报道病例使用为赛庚啶和氯丙嗪[2]。40%的病人一些症状持续时间更长一些。5-羟色胺能药物的效价越高，剂量越高，症状就越严重。持续时间似乎和药物的半衰期有关[4，27]。给以止吐药甲氧氯普胺能延长百忧解的半衰期（4-6天）[28]。

病例回顾

例1

考虑到突然增加百忧解的剂量，并表现有3项主要症状（心境高涨，多汗，反射亢进）和2项次级症状（失眠，腹泻），已达到完全型5-HT综合 征 的诊断。病人的药物治疗被停止，每24小时补充3L电解质溶液，每8小时静脉给以10mg甲氧氯普胺和卡匹帕明，每12小时口服给以20mg氯卓酸钾。恶心，呕吐，多汗和腹泻在72小时内消除，病人的焦虑消退较为缓慢。病人于5天后出院。

例2

因为病人服用西酞普兰，可能自动超剂量服用，并表现出5种主要症状（紊乱，肌阵挛，震颤，反射亢进，多汗），已达到完全型5-HT综合 征 的诊断。药物治疗停止，每24小时补充3L电解质溶液。病人的紊乱、自主性和神经病学症状获得有效改善并于24小时后出院。

讨论

这2例病人表现出典型的精神、神经和自主性三联征体征和症状，而被直接诊断为5-HT综合征。2例5-HT综合征诊断依据为修订版Radomski标准见诸报道尚属首次。这种兼顾到对病情的严重程度进行快速评定的分类有助于诊断。停用致病性药物和对症治疗是有效的。通过教育病人避免自我药疗，限制药物联用，和改善药物假期的顺应性，此综合征即可预防。

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一旦出现撤药综合征，应及时采取措施减少或控制撤药反应。

　　据《大众健康》报道，临床上，医生经常会遇到一些病情稳定的抑郁症病人突然出现恶心、呕吐、厌食、腹泻、腹部不适等症状，或者发热、肌痛、疲劳、寒战、头昏、头痛、眩晕等流感样症状；或者失眠、多梦、生动梦境、昏睡，肌张力障碍、协调障碍、步态障碍、震颤等，记忆和注意集中困难、身体不适、虚弱、坐立不安、精神错乱、出汗、心律失常……这常常弄得医生疑惑难解，详细询问才知病人自行停用抗抑郁药物，是抗抑郁药物的撤药综合征所致。

　　骤然停药易产生撤药综合征

　　抗抑郁药主要用于对抑郁症的治疗，抗抑郁药物有三类，即三环类、四环类和单胺氧化酶类，包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、氯丙咪嗪、三甲丙咪嗪、阿米替林和多虑平等三环类抗抑郁药；马普替林等四环类抗抑郁药以及氟西汀、帕罗西汀等选择性五羟色胺再摄取抑制剂等，所有抗抑郁药物突然停药都可能出现撤药综合征。在治疗抑郁症时，三环类药物应用最为广泛，也最易因骤然停药而出现撤药综合征。

　　人体对抗抑郁药物一般不会产生依赖，但骤然停药可引起撤药综合征。轻者表现为躯体症状和胃肠道症状，重者伴有较为明显的运动障碍及精神障碍症状和特征。躯体症状为全身不适、头痛、头晕、肌痛、疲乏、无力；胃肠道症状为恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻等。三环类抗抑郁药为胆碱拮抗剂，具有较强的抗胆碱作用，长期用药会使胆碱能受体被阻滞，一旦骤然停药，有可能引起胆碱能系统反弹，导致中枢神经系统和外周胆碱能出现亢进的症状和体征。运动障碍主要表现为运动迟缓、齿轮样强直、不能静坐等锥体外系反应表现；神经障碍症状常为失眠、多梦、焦虑、烦躁和惊恐发作、谵妄等。

　　如想停药需逐步减量

　　大多数撤药反应较轻，持续时间较短，但仍有少数是严重的或存在时间长，给病人带来痛苦和不适。医生和患者应充分认识抗抑郁药撤药综合征，采取积极的预防措施，不骤然停药，而应缓慢撤停，即采取逐步减量法，这样就可以达到有效预防撤药综合征的目的。一旦出现撤药综合征，应该及时发现并采取措施减少或控制撤药反应，这样会减少或消除病人的痛苦；倘若缺乏相应的认识，将抗抑郁药撤药反应误认为是病情的反复，就可能导致不必要的重新使用抗抑郁药；而且抗抑郁药戒断反应会使病人药物治疗依从性下降，影响治疗效果。为了减少抗抑郁药撤药反应发生的可能性，有人推荐，抗抑郁药在连续使用8周或更长时间后不应突然停药，应在4周左右逐渐减量。

　　对患者出现的撤药综合征，可做如下处理：轻者无需特殊治疗，只要症状不加重，可暂时不用药对抗，加强观察即可，一般2～7天症状可自行消失。若为重者，应赶快就医