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药品名称 通用名 产地 规格 单位 参考价
欣百达 盐酸度洛西汀肠溶胶囊 美国礼来公司 60mg*14粒 盒 290
度洛西汀(Duloxetine) 是礼来公司研制的新型选择性5- 羟色胺( 5 - HT) 和去甲肾上腺素(NA) 再摄取抑制剂( SSNRI) , 2004年8月美国食品药品管理局( FDA) 批准上市, 用于治疗抑郁症以及糖尿病患者的周围神经痛。
药理作用
抑郁症是以悲伤、绝望和沮丧等情绪为特征, 患者常有自卑、自责、自罪的感觉, 并有自杀倾向。在美国大约有1800万人患有抑郁症, 估计到2020年抑郁症将会成为影响人类的第二类疾病。一般认为抑郁症与脑内神经递质的异常有关, 最主要的有5 - HT、乙酰胆碱和儿茶酚胺类如多巴胺、NA、肾上腺素等。
度洛西汀对5 - HT和NA再摄取具有很强的抑制作用, 能使大脑和脊髓中的5 - HT和NA浓度升高, 可改善抑郁患者的病情, 并提高5 - HT和NA两种神经递质在调控情感和对疼痛敏感程度方面的作用, 提高机体对疼痛的耐受力。体内和体外实验证明, 度洛西汀阻断了5 - HT及NA的吸收及转运结合过程, 与其他选择性5 - HT再摄取抑制剂如文拉法辛、米氮平相比治疗作用发挥更快, 且更有效。
作用机制
动物实验表明, 度洛西汀对小鼠脑组织匀浆中的5 - HT和NA有高度亲和力( Ki分别为310 nM和118nM) , 其作用比文拉法辛(Ki分别为1260 nM和74 nM) 、典型的选择性5 - HT和NA再摄取抑制剂(氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀) 、三环类抗抑郁药(地昔帕明) 强很多。度洛西汀对神经元5 - HT以及NA的再摄取是一种竞争性抑制, 在人体组织中, 度洛西汀对5 - HT和NA的Ki分别为0.8 nM和7.5 nM。体外实验表明度洛西汀的作用是文拉法辛的100 ～300倍, 同时体内实验也显示其作用是文拉法辛的60～80倍;而且, 文拉法辛与氯米帕明对5 - HT的亲和力更强,度洛西汀对5 - HT和NA的作用较衡, 能显著增加小鼠脑组织中5 - HT和NA水平。
药动学
度洛西汀的清除t1 /2为12 h ( 8～17 h) , 给药3 d后达稳态血药浓度, 其主要通过肝脏中两种P450 酶( CYP2D6、CYP1A2) 代谢。度洛西汀的吸收与大多数抗抑郁药不同,它在酸性介质下迅速水解为萘酚, 但萘酚无抗抑郁作用, 所以度洛西汀应制成肠溶片, 使其到达胃肠道中pH超过5.5的部位溶解, 从而说明度洛西汀给药2 h后才开始吸收, 其高峰浓度(Cmax) 为给药后6 h。食物不会影响该药的Cmax, 但与食物同服会使Cmax延长为10h。
度洛西汀生物转化的途径包括萘环氧化成4 - 羟基度洛西汀, 然后葡萄糖醛酸化, 或者氧化成5 - 羟基- 6 - 甲氧基度洛西汀, 然后硫酸化, 主要在CYP1A2 和CYP2D6 催化下进行, 只有1%的原形药物从尿和粪便中排泄, 同时其代谢物的70%和20%分别从尿和粪便中排泄。度洛西汀的代谢物无生物活性。不同性别的人服用度洛西汀后t1 /2无差别, 老年人( 65～77岁) 较中年人(32～55岁) AUC升高25% ,t1 /2增加4 h;25～75岁者, 每增加1岁度洛西汀清除率大约降低1% , 但是不同年龄不需调整剂量。
吸烟者度洛西汀的生物利用度较不吸烟者减少1 /3, 但无需调整剂量。度洛西汀的代谢物主要从肾脏排泄, 群体药动学研究表明轻～中度肾功能不全(肌酐清除率30～80 ml/min)者可以使用度洛西汀, 但终末期肾病( ESRD) 及严重肾功能损害(肌酐清除率< 30 ml/min) 者不推荐使用本品, 因为终末期肾病患者口服单剂量度洛西汀60 mg后与肾功能正常人相比Cmax会增加100%。
另一项肝硬化患者与健康志愿者口服度洛西汀后药动学研究表明, 6名中度肝功能损害的肝硬化患者口服单剂量度洛西汀20 mg后AUC增加5倍, 尽管Cmax与正常人近似, 但t1 /2延长了3倍, 所以肝功能不全者不推荐使用度洛西汀。
临床评价
一项试验表明服用60 mg/d度洛西汀可以有效地治疗抑郁症患者的主要症状, 包括抑郁引起的头痛以及全身疼痛, 其一般的不良反应主要有恶心、口干及嗜睡 。众所周知, 大多数抗抑郁药要在服药2～4周后症状才开始改善。一项随机、双盲、安慰剂对照试验中给予度洛西汀60 mg/d, 疗程9周, 结果表明度洛西汀组35%的患者在服药
7d后症状明显改善, 50%的患者14d后症状有显著改善。
药物相互作用
影响度洛西汀代谢的药物
CYP1A2抑制剂 与氟伏沙明合用可使度洛西汀AUC增加6倍, Cmax增加2.5倍, 与一些喹诺酮类抗菌药物如环丙沙星、依诺沙星合用也会引起相似的结果。所以, 度洛西汀与上述药物或西咪替丁合用时应适当调整度洛西汀的剂量。
CYP2D6抑制剂 由于度洛西汀代谢与CYP2D6 酶有关, 所以度洛西汀与强效CYP2D6酶抑制剂合用会引起度洛西汀浓度显著升高, 如: 度洛西汀( 40 mg, 1次/d) 与帕罗西汀(20 mg, 1次/d) 合并会使度洛西汀浓度升高60% , 而且帕罗西汀的剂量越大, 影响程度越高。与其他一些CYP2D6酶抑制剂(如氟西汀、奎尼丁) 合用也会引起相似的结果。
受度洛西汀影响的药物 体外药物相互作用研究显示度洛西汀不引起CYP1A2 酶活性改变, 所以不会引起通过CYP1A2酶代谢的药物代谢的改变。度洛西汀是中等强度CYP2D6酶抑制剂, 当度洛西汀(60mg, 2次/d, ) 与单剂量地昔帕明50 mg (一种CYP2D6酶的底物) 合并时, 可引起地昔帕明的AUC增加3倍。所以, 度洛西汀与其他一些经CYP2D6酶代谢的药物如三环类抗抑郁药去甲替林、阿米替林、米帕明, 酚噻嗪类抗抑郁药以及IC型抗心律失常药普罗帕酮、氟卡尼合用应慎重。另外, 由于度洛西汀与硫利达嗪合用可引起硫利达嗪血药浓度升高, 从而可能引起心律失常以及突然死亡, 所以度洛西汀与硫利达嗪不能合用。
其他 度洛西汀为肠溶片, 当到达pH > 5.5的肠道时才会溶解吸收, 但在酸性很强的条件下, 度洛西汀也可水解成萘酚。临床研究发现, 服用肠溶的度洛西汀可能会减缓胃的排空(尤其是糖尿病患者) , 增加胃肠道pH值的药物可能会促进度洛西汀的释放。度洛西汀与含有铝或镁的抗酸药或与法莫西丁合用不会影响度洛西汀的吸收度。度洛西汀与质子泵抑制剂合用是否影响其吸收目前尚未明了。
安全性与耐受性
7个双盲、安慰剂对照试验对1755名抑郁症患者的研究结果表明, 健康人和患者对度洛西汀具有良好的安全性和耐受性, 因不良反应而中断度洛西汀治疗的患者占14.6% , 不良反应包括恶心、口干、疲劳、眩晕、便秘、嗜睡、食欲减退以及出汗。度洛西汀引起收缩压以及舒张压升高者分别为6.9%和4.4% , 但此药不会引起QT间期延长, 不会引起体重改变。
度洛西汀是一种选择性5 - HT和NA再摄取抑制剂, 体外研究表明, 比同类药物文拉法辛作用强。临床双盲、安慰剂对照试验已经证明度洛西汀用于控制抑郁症状的有效性以及良好的耐受性可以用于治疗抑郁症患者的焦虑和疼痛。现有资料表明,
该药对紧张性尿失禁以及糖尿病引起的周围神经痛也有很好的疗效。 |
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楼主: York
雷达卡
发表于 07-4-22 07:08:35
发表于 07-4-24 10:39:01
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