医生张庆彬
抗抑郁药临床应用的新进展(转载)
发布于 2015-10-08 来源：张庆彬医生
抗抑郁药临床应用的新进展
传统的抗抑郁药主要有两大类，即三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。石家庄市第八医院精神科张庆彬
(1)传统抗抑郁药：
①MAOI：MAOI也是较早应用于临床的一类抗抑郁药，通过抑制MAO，减少单胺神经递质的降解，增强中枢神经系统单胺神经递质的功能。由于这类药物不良反应较多，临床应用受到限制。近几年研制出选择性A-MAOI，药物不良反应明显轻于无选择性的MAOI，代表药物为吗氯贝胺。吗氯贝胺口服易吸收，达峰时间为1～2h，消除半衰期为1～2h。该药已用于临床多年，证实其抗抑郁作用与TCA相似，也用于治疗焦虑症、心境恶劣及惊恐症等。MAOI不能与SSRIs同时应用，两药的使用间隔时间至少为2周。
②三环类抗抑郁药(TCA)：TCA主要包括丙米嗪、阿米替林、多塞平、氯米帕明等。TCA为脂溶性，口服后从胃肠道吸收好，存在首过效应，有50%～60%的药物进入体循环。TCA在体内的代谢途径广泛，在肝内进行生物转化，为羟化或脱甲基作用，一般通过肾脏排泄。
TCA为较早应用于临床的去甲肾上腺素及5-HT功能增强剂，用于治疗抑郁症，被认为是一类经典而有效的抗抑郁剂。在新型抗抑郁药未应用于临床之前，TCA常被作为一线抗抑郁药。该类药物引起的不良反应涉及面广、程度重、过量时易中毒致死，而且患者对药物的耐受性及依从性差。
氯米帕明是为美国FDA批准的治疗强迫症的药物，但在许多国家同时用作抗抑郁药。该药对5-HT再摄取的抑制并非是其惟一的作用机制，其代谢产物对去甲肾上腺素的再摄取也有抑制作用，其抗抑郁作用可能是两种作用的共同结果。通过多项临床试验，发现氯米帕明对抑郁症的治疗疗效与标准的TCA相当，其不良反应也相似。其去甲基代谢产物血药浓度与原型药相当。
(2)SSRIs：
①作用机制：目前在临床上应用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)共有5种，即氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、帕罗西汀(Paroxetine)、西酞普兰(Citalopram)及氟伏沙明(Fluvoxamine)。
SSRIs的作用机制与传统的抗抑郁药不同，主要通过选择性抑制神经元突触前膜5-HT泵对5-HT的再摄取，从而增加突触间隙5-HT的浓度，增强5-HT系统功能，起到抗抑郁作用。SSRIs安全性高、不良反应少。
②临床应用：5种SSRIs均具有明确的抗抑郁作用，同时不良反应明显比TCA少而轻，已被作为治疗各型抑郁症的一线药物。在治疗抑郁症中，SSRIs具有一些共同特征：
A.剂量-效应曲线平坦，在常规治疗量可取得较满意疗效，此时若继续增加剂量，疗效的增加并不与之成正比;相反，由于高剂量药物引起的不良反应酷似抑郁症状，反使有效率降低;而且SSRIs起效需一定时间，初期即用高剂量会使患者因不良反应大、疗效差而中断治疗。氟西汀及帕罗西汀通常最小有效剂量为20mg/d，舍曲林及氟伏沙明为50mg/d，西酞普兰为40mg/d。
B.在通常的有效剂量时，抗抑郁疗效相当。
C.用维持量预防复发时疗效相似，1年的随访研究发现维持治疗时的复发率较安慰剂约低30%。
D.在通常最小有效剂量时，各种SSRIs对70%～80%血小板摄取泵产生抑制作用，反映出各种SSRIs在治疗量时可抑制中枢神经系统60%～80%的5-HT摄取。
E.和TCA相比，不良反应较温和。另外，SSRIs对强迫症、焦虑症、慢性疼痛、神经性厌食等均有一定疗效。
③安全性：SSRIs的治疗指数大，即使患者过量服用也不会出现严重的毒性反应，如心律失常、血压异常、癫痫发作、昏迷及呼吸抑制等。SSRIs与其他药物的相互作用所致危险性小，但与MAOI合用时可产生5-HT综合征。由于SSRIs抑制5-HT再摄取，MAOI抑制5-HT的降解，两者合用时具有协同作用，造成生理功能的严重失调，可出现高热、多汗、胃肠窘迫、精神状况改变、意识障碍、肌阵挛等症状。由于MAOI作用时间长，此综合征的危险性大，持续时间长，如合用的SSRIs消除半衰期长，两者的协同作用可致死。因此，在MAOI停药2周后方可用SSRIs，反之亦然。
SSRIs的不良反应的严重程度与剂量相关，在治疗剂量时不良反应小，耐受性好，治疗中断的发生率低。SSRIs可产生各种性功能障碍，包括性感缺乏和性欲减退。在常规剂量时，各种SSRIs产生的性功能障碍基本一致。值得注意的是，SSRIs产生的许多与剂量相关的不良反应可被误认为抑郁症状，包括紧张不安、易激惹、焦虑、嗜睡或日间疲劳感、厌食、疲惫、性功能障碍等。这提示以下两个问题：①高剂量时SSRIs的有效率反而会降低;②由于药物蓄积是逐步进行的，在治疗一段时间后才出现上述症状，临床上很可能被误认为药物失去疗效。此时正确的处理方法是减少药物剂量而非增加药物剂量，故临床医师应尽量使用最小的有效剂量。
多年来，用TCA治疗时必须从小剂量开始，经逐步滴定才能达到有效治疗量，这主要是为了给患者一个适应各种不良反应的过程。SSRIs在大多数患者中无须剂量滴定，可直接使用治疗剂量，而且不需要常规进行治疗药物监测。
④各种SSRIs的药代动力学差异及其临床意义
A.蛋白结合率：氟西汀、帕罗西汀和舍曲林与蛋白的结合率高(>95%)，而西酞普兰和氟伏沙明的蛋白结合率相对较低(分别为50%和77%)。但SSRIs主要与α-酸性糖蛋白结合，且结合力弱，与蛋白结合率高的药物合用时，一般不增加这些药物的游离血浓度，因此无显著的临床意义。
B.代谢：在SSRIs的代谢中，CYP酶系起重要作用。
CYP酶的第1部分数字为家系分类编码，同一家系的酶至少有40%的氨基酸序列相同。第2部分字母进一步将CYP酶分成各个亚系，同一亚系的酶至少有55%的氨基酸序列相同。最后一部分数字代表编码特定酶的基因。
所有SSRIs在代谢过程中必须经过氧化代谢，不同的CYP酶参与不同SSRIs的代谢。SSRIs与CYP酶是相互作用的，对CYP酶的抑制作用是这类药物的显著特点之一。
由于SSRIs应用范围广，治疗时间长，常用于伴有其他躯体疾病的患者，故此抑制作用有重要临床意义。CYP 1A2主要受氟伏沙明抑制，故由此酶进行生物转化的药物，其清除受氟伏沙明影响。例如，氟戊沙明与某些TCA(如氯米帕明)合用可增加后者的血药浓度，还可使茶碱和氯氮平的血药浓度升高。地西泮在低浓度时主要由CYP 2C19代谢，氟伏沙明(平均剂量为112mg/d)可使其清除率从0.4mg/(kg min)降至0.14mg/(kg min)，并使消除半衰期延长。
由于许多药物的代谢都依赖CYP 2D6，因此有关该酶与SSRIs之间关系的研究较透彻。在研究SSRIs对CYP 2D6功能的影响时，地昔帕明常被用作标准底物。常规剂量时，氟西汀(20mg/d)使地昔帕明的血药浓度升高380%～640%，帕罗西汀(20mg/d)为327%～421%，西酞普兰(40mg/d)为47%，舍曲林(50mg/d)为37%，氟伏沙明(100mg/d)为14%。因此，在5种SSRIs中，仅氟西汀及帕罗西汀在常规剂量时对CYP 2D6有明显的抑制作用，舍曲林在较高剂量(150mg/d)时对CYP 2D6有较强的抑制作用(使地昔帕明血药浓度升高54%～70%)。尚需注意的是，除了氟伏沙明外，其他4种SSRIs的代谢产物对CYP 2D6也有抑制作用，但在常规临床治疗中只有氟西汀达到了足以抑制此酶的浓度。因此，在停用氟西汀后，由于其代谢产物半衰期长达1周，药物相互作用的危险性将持续数周。
在研究CYP 3A3/4与SSRIs关系时，常采用阿普唑仑作为标准底物。体外研究显示氟伏沙明和去甲基氟西汀对此酶的抑制作用最强，舍曲林及帕罗西汀次之，氟西汀作用最弱。氟伏沙明可使阿普唑仑的血药浓度升高1倍，清除率降低55%;用氟西汀60mg/d，4天后，阿普唑仑血药浓度升高33%。一般来说，轻度抑制(20%～50%)时大多数时间在临床上不会产生明显的药物相互作用。由于酶受抑制后药物清除率降低，产生明显药物相互作用的可能性及其严重性随酶受抑制程度的增加而增加。
药物的活性代谢产物对疗效及安全性产生影响，因此临床用药需考虑该因素。这里所谓的“活性”是指代谢产物对5-HT再摄取泵及CYP酶有作用。氟西汀的代谢产物去甲基氟西汀对5-HT再摄取泵的抑制作用甚至比氟西汀强，选择性高，对CYP 2D6的抑制作用与氟西汀相当或略强一点，对CYP 3A3/4的抑制作用明显比氟西汀强。因此去甲基氟西汀有着重要临床意义，一方面，它对5-HT再摄取泵的抑制作用可增加抗抑郁效应，使临床效应的持续时间延长(因为其半衰期更长);另一方面，它对CYP 3A3/4和CYP 2D6的抑制，可使药物相互作用在停药后一段时间内仍然存在。舍曲林的代谢产物去甲基舍曲林对5-HT再摄取泵的抑制作用是舍曲林的1/10～1/25，在临床常规剂量时，其浓度仅为原型药的1/5，所以在大多数情况下无明显的临床意义，但它对CYP酶的作用和舍曲林一样强，而半衰期比舍曲林长(62～104h)，因此可使临床效应的持续时间延长。其他SSRIs没有足以产生临床影响的活性代谢产物。
C.药代动力学模式：西酞普兰和舍曲林的药代动力学模式为线性，即药物浓度的变化与剂量的变化成正比，因此西酞普兰和舍曲林的疗效与剂量成正比。但当舍曲林剂量达200mg/d时，绝大多数5-HT再摄取泵已被抑制，此时继续增加剂量，不仅不能加强疗效，相反会加大药物不良反应。氟伏沙明、氟西汀和帕罗西汀的药代动力学模式为非线性，分次给药的半衰期明显长于单次给药状态，血药浓度变化与剂量的变化不成比例。因此在临床上，单纯增加这3种药物的剂量并不能使疗效相应增强。
D.消除半衰期：在5种SSRIs中，氟伏沙明的消除半衰期最短，为15～22h，因此临床上一般每天用药2次，西酞普兰、帕罗西汀及舍曲林的消除半衰期均为24h左右，一般每天用药1次。但帕罗西汀的半衰期与血药浓度有关，单次给药20mg，其半衰期仅为10h，只有持续每天20mg给药时，其半衰期才达到20h。这是因为帕罗西汀自身抑制了CYP 2D6的缘故。氟西汀的消除半衰期最长，为2～4天，其活性代谢产物去甲基氟西汀的长达7～15天，所以即使每周给药1次，仍可达稳态血药浓度。需强调的是，氟西汀及其代谢产物的消除半衰期长、清除慢，在停用氟西汀后要间隔较长一段时间后才能使用MAOI。
E.年龄、性别及躯体疾病对SSRIs代谢的影响：健康老年人(65岁以上)与健康年轻人对各种SSRIs的清除是有差异的。西酞普兰、帕罗西汀及氟西汀加去甲基氟西汀在老年人中的血药浓度比年轻人高近100%。氟伏沙明的代谢很少受年龄影响，而男性的血药浓度比女性低40%～50%，低剂量时尤为明显。年龄及性别对舍曲林也有影响，老年女性的血药浓度比年轻男性高35%～40%。
肝功能明显受损的患者可出现药物蓄积的情况。在单剂量研究中，SSRIs在肝硬化患者体内的消除半衰期约为正常人的2倍。肾功能减退可导致有药理活性的极性代谢产物蓄积，使患者对药物的反应明显改变。左心室功能减退可使肝、肾动脉血流减少，从而影响药物清除。
(3)选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂：瑞波西汀(Reboxetine)是第1种去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)，该药通过抑制神经元突触前膜去甲肾上腺素再摄取，增强中枢神经系统去甲肾上腺素功能，从而发挥抗抑郁作用。尽管去甲肾上腺素和5-HT调节情绪的作用有重叠，但5-HT及去甲肾上腺素缺乏所致的症状群不完全相同，不是所有的抑郁症患者都对SSRIs或者NRI有效。部分患者对SSRIs有效，但未得到完全缓解，尚残留因去甲肾上腺素功能缺损所致的症状，即为残留情感淡漠效应。5-HT能抗抑郁药对5-HT缺乏的症状群(例如与抑郁有关的焦虑、惊恐、恐惧、创伤后应激障碍、强迫症状或饮食障碍)疗效较好。而去甲肾上腺素能抗抑郁药则对去甲肾上腺素缺乏所致症状群(例如疲乏、情感淡漠、认知障碍，尤其是注意缺损、信息处理减慢、操作记忆缺损、精神运动性迟滞等)可能具有更好的疗效。NRI的出现无疑是对SSRIs疗效的一种有力补充。
虽然有关该药的临床资料有限，但已有临床研究表明，瑞波西汀治疗抑郁症的疗效相当于TCA或SSRIs。值得一提的是它有利于提高患者社会功能及临床治愈率。总之，瑞波西汀对重性抑郁、用其他抗抑郁药治疗无效的患者疗效较好，而且瑞波西汀可被作为5-HT能药物治疗难治病例的辅助药物。
NRI对去甲肾上腺素再摄取泵的抑制作用既直接与抗抑郁作用有关，同时也与其不良反应密不可分。从蓝斑投射至额叶皮质的去甲肾上腺素能神经元的作用与其治疗作用有关，突触后β1受体为调节抗抑郁作用的关键受体。NRI在认知方面的作用可能与由蓝斑投射至额叶皮质的其他区域去甲肾上腺素能神经元调节有关，可能通过α2受体而作用;而NRI对情感淡漠、疲乏、精神运动迟滞的作用可能与蓝斑至边缘系统的通路调节有关。
NRI所致的不良反应，可引起震颤，血压、心率改变，口干、便秘等症状。瑞波西汀的消除半衰期约为12h，常用剂量为4～8mg/d。
(4)去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂：代表药物为盐酸安非他酮(Bupropion Hydrochloride)。一般认为，它的作用机制主要为抑制去甲肾上腺素、多巴胺的再摄取。在大鼠强迫游泳试验中，盐酸安非他酮腹腔注射的ED50为10mg/kg，与丙米嗪(ED50为10mg/kg)、阿米替林(ED50为12mg/kg)的作用相似。
盐酸安非他酮普通片口服后吸收很快，2h内可达峰浓度。哺乳期妇女不应服用盐酸安非他酮。该药在人体广泛被代谢，只有不到1%的药物以原型药存在。
盐酸安非他酮缓释片平均半衰期约21h，分布相平均半衰期为3～4h。该药的常用治疗剂量为150～450mg/d。
现有的临床研究显示，盐酸安非他酮的抗抑郁作用与TCA及SSRIs相当，而且该药较少引起患者体重增加及性功能障碍。另外，盐酸安非他酮还被作为一种有效的戒烟药。 盐酸安非他酮常见的不良反应为食欲减退、口干、多汗、耳鸣、震颤、激越、失眠等，需注意该药可诱发癫痫。
(5)5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂：5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),为既抑制5-HT的再摄取又抑制去甲肾上腺素的再摄取，具有双重作用。SNRI的代表药物为文拉法辛(Venlafaxine)，文拉法辛的剂量―效应曲线较陡，即在较高剂量时，其疗效明显增加。从药理学角度来说，较低剂量时，药物对5-HT的再摄取抑制作用明显，较高剂量时，对5-HT、及去甲肾上腺素的再摄取作用均较强，对DA的再摄取也有轻微的作用，使抗抑郁疗效也可能增加。当治疗剂量达225mg/d时，其抗抑郁作用可能比SSRIs好。该药的起效时间较快，治疗抑郁伴发的焦虑效果良好。文拉法辛与TCA、SSRIs等抗抑郁药比较，它们的抗抑郁作用相当。
缓释制剂的不良反应少于常释制剂。需注意有人认为用文拉法辛治疗后可能出现躁狂症或轻躁狂。
文拉法辛口服后主要从胃肠道吸收，有首过效应，达峰时间约为1.7h，血浆蛋白结合率低，文拉法辛及代谢产物ODV的消除分别为5土2h及11土2h，药物在肝脏广泛代谢，主要经肾脏排泄。文拉法辛常释制剂治疗抑郁症的常用剂量为75～225mg/d，最高不超过375mg/d，一般2～3次/d。缓释制剂的常用治疗剂量为75～150mg/d，最高不超过225mg/d，1次/d。
由于文拉法辛兼有SSRIs及TCA、MAOI的优点，故该药具有一些优势：①剂量一效应曲线较陡，当剂量较高时，疗效可能会增加;②抗抑郁作用起效快;③具有抗焦虑作用;④治疗住院的严重抑郁症疗效好;⑤对CYP2天6酶的作用小;⑥可能获得更高的临床治愈率。它的不足之处在于高剂量时可引起血压升高。在使用时需逐渐增加剂量，不如SSRIs方便。SNRI类新药还包括Milnacipran和Duloxetine。
(6)去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药：去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)类的代表药物为米氮平(Mirtazapine)。米氮平的主要作用机制为拮抗突触前α2自身受体及突触前α2异质受体而增加去甲肾上腺素、5-HT水平，加强去甲肾上腺素能及5-HT能的神经功能，同时特异性阻滞5-HT2A、5-HT2C及5-HT3受体，对组胺受体H1也有一定程度的拮抗作用，这与其具有抗焦虑、镇静作用及避免焦虑、恶心、性功能障碍等不良反应有关。根据其药理作用机制，米氮平也具有双重作用的特点。米氮平对外周肾上腺素能神经α1受体有中等程度的拮抗作用，这与该药有时引起体位性低血压有关。
米氮平口服吸收快，达峰时间约为2h，药物消除半衰期为20～40h，血浆蛋白结合率约为85%。已有多项临床研究比较米氮平与TCA、SSRIs等的疗效，总体来说，米氮平的抗抑郁作用与TCA及SSRIs相当。在一项比较米氮平(15～60mg/d)及西酞普兰(20～60mg/d)的研究中，两种药物均显示了良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用，而米氮平的起效时间更快，对睡眠障碍的改善更明显。在观察米氮平与阿米替林长期治疗(20周)的临床研究中，米氮平组的复发率显著低于阿米替林组。除此以外，米氮平还用于治疗惊恐障碍、广泛性焦虑症及其他焦虑障碍。米氮平常用剂量为15～45mg/d。应用米氮平时，常见的不良反应为嗜睡、头晕、食欲增加、体重增加、口干、血清ALT升高等。NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药，但需进一步积累临床资料。
(7)5-HT2受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂：5-HT再摄取抑制剂(SSRI)的代表药物为奈法唑酮(Nefazodone)及曲唑酮(Trazodone)。SSRI是一种5-HT增强剂，作用机制较独特，主要通过对5-HT2受体拮抗作用和对5-HT再摄取的抑制作用，最终促进5-HT1a受体调控的神经递质传递。奈法唑酮口服后吸收快而完全，达峰时间约为1h，首过效应明显，消除半衰期为2～4h，与血浆蛋白结合率高，分布容积为0.22L～0.87L/kg。奈法唑酮及其活性代谢产物羟化尼法唑酮(Hydronefazodone)呈非线性药动学。奈法唑酮广泛被代谢，不到1%的药物以原型药从肾脏排泄。
该药对单相抑郁及双相抑郁均有效，疗效与TCA及SSRIs相当。奈法唑酮在改善抑郁症核心症状方面的作用与丙米嗪相当。有报道奈法唑酮组(100～500mg/d)治疗的有效率为66%，丙米嗪组(50～250mg/d)的有效率为58%。当与SSRIs比较时，奈法唑酮的抗抑郁作用与氟西汀、帕罗西汀及舍曲林相当，同时显示奈法唑酮在改善抑郁伴发的焦虑、失眠及性欲下降等症状方面具有一定的优势。另外，该药也适用于抑郁症的维持治疗及老年期抑郁症。与其他抗抑郁药相比，其优势包括：①剂量一效应曲线较陡;②不良反应少而轻;③抗焦虑作用起效快;④不会引起血压升高;⑤较少引起性功能障碍。其不足之处在于该药需2次/d用药，对CYP3A3/4的抑制作用明显，引起药物相互作用的可能性大。常见的不良反应为恶心、便秘、嗜睡、头晕、口干、视力模糊、体位性低血压等。起始剂量为200mg/d，治疗剂量为300～600mg/d，2次/d。
曲唑酮是一种相对选择性SARI，对去甲肾上腺素再摄取的抑制作用较弱。该药已应用于临床多年，其抗抑郁及镇静作用明显，同时具有抗焦虑作用，对性功能影响少(甚至能治疗男性勃起不能)。曲唑酮口服易吸收，达峰时间为1～2h，消除半衰期为5～9h，血浆蛋白结合率为89%～95%。适用于老年患者及伴有焦虑及失眠的患者，但需注意用药早期可能发生直立性低血压。常用治疗剂量为100～300mg/d。
(8)神经肽类抗抑郁药：
A.P物质受体拮抗剂：神经激肽(NK)受体亚型NK1受体拮抗剂被认为是一种有潜力的抗抑郁药，给大鼠短期或较长时间用NK1受体拮抗剂后，能显著增加背缝核5-HT神经元的自发性放电，而且与5-HT1a自身受体反应的减弱有关。这种作用与抗抑郁药相似，提示NK1受体拮抗剂通过增强对前脑5-HT受体的激活而发挥缓解焦虑及抑郁的作用。
RP67580为NK1受体拮抗剂，动物研究显示，给小鼠短期投予RP67580后，5-HT神经放电显著增加。表明5-HT传递功能增强，这与多数抗抑郁药的作用相似。另一方面，给小鼠投予PR67580后，能明显缓解焦虑及与紧张有关的反应，而且小鼠这些行为改变与5-HT神经放电的增加相关。然而这需要进一步研究长期用药的作用。
SR48968是选择性NK2受体拮抗剂，有关其电生理、生化及行为学等方面的研究均显示该拮抗剂具有抗抑郁作用。当给动物投予SR48968(0.3～10mg/kg腹腔注射)会出现抗抑郁剂样作用，可以减少大鼠及小鼠强制性游泳实验的固定性;也会减少猪崽因与母猪分离而引起的叫声(vocalizations)，后一种的作用提示该拮抗剂与应激引起的P物质(SP)释放减少有关，它能减少因幼崽与母猪分离后引起的杏仁核中显示NK1受体作用的神经元增加。另外，给大鼠重复用SR48968(1mg/kg腹腔注射21天)，可增加其海马部位cAMP反应结合蛋白的mRNA。当给动物予以强烈的应激或脑室内注射促皮质素释放因子(CRF)时，可引起蓝斑神经元放电及前额叶皮质去甲肾上腺素的释放，投予SR48968(0.3～1mg/kg腹腔注射)后，可减少动物的这种作用。另外发现SR48968(1mg/kg腹腔注射)能阻滞由NK2受体激动剂神经激肽A(Neurokinin A)引起的皮质去甲肾上腺素释放，这结果提示拮抗NK2受体与抑郁及CRF相关障碍的治疗机制有关。
MK-0869及“化合物A”均是NK1受体拮抗剂。在一项随机、双盲、安慰剂对照的“化合物A”治疗门诊抑郁症的临床研究中，研究组66例，安慰剂组62例，治疗观察6周。结果显示，研究组HAMD总分下降10.7分，安慰剂组下降7.8分，两组比较差异有统计学意义(P<0.009)。而且在整个研究过程中未出现严重不良反应，性功能障碍的发生情况与安慰剂相似。< p="">
B.神经肽Y受体激动剂及拮抗剂：通过小鼠强制性游泳实验来筛选神经肽Y(NPY)受体激动剂及拮抗剂的抗抑郁作用。在小鼠脑室内注射NPY、NPYY1受体激动剂、NPYY2受体激动剂、NPYY1受体拮抗剂BIBP3226及BIBO3304、NPYY2受体拮抗剂BIIE0246，注射剂量为0.03～3nmol。结果发现NPY、NPYY1受体激动剂和Y2受体拮抗剂BIIE0246能明显减少小鼠固定时间，并与剂量有依存关系。而Y2受体激动剂、Y1拮抗剂BIBP3226及BIB03304没有这样的作用。当先给小鼠投予BIBO3304或BIBP3226能明显阻断NPY的抗固定作用，同时发现BIIE0246能增加小鼠的水平移动。上述研究表明NPY具有抗抑郁作用，而且可能主要通过Y1受体发挥此作用。
C.CRF受体拮抗剂：直接给动物的中枢神经系统投予CRF受体拮抗剂，可阻止因应激引起的行为反应。由此CRF受体拮抗剂被认为具有抗抑郁及焦虑的作用。已有研究提示CRF1受体拮抗剂可用于治疗抑郁及焦虑。
CRA1000及CRA1001均为非肽类的CRF1受体拮抗剂，它们对CRF1受体的IC50分别为20.6nmol及22.3nmol。CRA1000和CRA1001可以减少小鼠因应激引起的行为反应。嗅球损伤的大鼠会出现情绪反应(emotional responses)增加，给大鼠投予CRA1000或CRA1001后，损伤嗅球大鼠的情绪反应显著减少。当给大鼠投予CRF后，可致蓝斑神经元放电增加，然后再给大鼠投予CRA1000或CRA1001，可明显抑制这些作用。用较高剂量CRA1000时，可产生抗抑郁样及抗焦虑样作用。
D.其他肽类抗抑郁药：INN00835(Netamiftide)化学结构为4-fluoro-L-phenylalanyl-trans-4-hydroxy-L-prolyl-L-arginylglycyl-L-tr-yptophanamide ditrifluoroacetate，是一种新型的抗抑郁药，属于肽类。目前处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段。在一项双盲安慰剂对照的研究中，共有55例抑郁症患者，分3组：第1组22例，用INN00835治疗10天;第2组11例，先用INN00835治疗5天，后用安慰剂5天;第3组22例，只用安慰剂10天。INN00835均皮下注射，固定剂量为18mg/d。采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、Montgomery-Asberg抑郁量表及Carroll抑郁自评量表等量表评定疗效。结果发现药物浓度与疗效相关，当平均峰浓度(Cmax)≥45.7ng/ml时，有效率为89%;而Cmax<45.7ng/ml时，有效率为40%。起效时间在用药后48h内，约治疗1周时，疗效最显著，并且其疗效可持续4周，未发现明显不良反应。Feighner等(2001)的临床研究也证实INN00835具有肯定的抗抑郁作用。根据疗效及安全性的结果，可以认为INN00835是一种起效快、安全性高、有潜力的抗抑郁药。
另外还有一些作用于HPA轴、可能也具有潜力的抗抑郁药处于临床研发阶段，例如退黑激素受体激动及选择性5-HT2c受体拮抗剂(melatonin agonist and selective 5-HT2c antagonist，MASSA)。它能通过重新调整人体生物钟，发挥抗抑郁作用。选择性糖皮质激素受体拮抗剂(selective glucocorticoid receptor antagonist)也是正在研究的一种新型的抗抑郁药，它通过对受体的选择性拮抗作用，调节糖皮质激素及HPA轴的功能，发挥抗抑郁作用。
综上所述，作用于神经肽受体或肽类的新型抗抑郁药已初见端倪，这类药物的研发有利于进一步探索抑郁症的病理机制，有利于更好、更广泛地治疗抑郁。然而，这类药物仅处于动物研究及小范围临床研究阶段，尚需大量的临床研究以证明其治疗抑郁的疗效及安全性。
(9)其他抗抑郁药：其他抗抑郁药包括噻奈普汀及草药等。噻奈普汀的作用机制不同于其他抗抑郁药，该药增加5-HT能神经突触前膜5-HT的再摄取，增加海马锥体细胞的放电，还可抑制由应激引起的下丘脑―垂体―肾上腺轴的激活。噻奈普汀已应用于临床多年，有多项临床研究表明它具有明确的抗抑郁作用。在与丙米嗪、氟西汀等的双盲对照研究中，噻奈普汀的疗效与这些药物相当，但噻奈普汀合用抗焦虑药的比例较低。噻奈普汀的达峰时间约为1h，血浆蛋白结合率为95%，消除半衰期约为2.5h。常用剂量为25～50mg/d。
圣.约翰草(St.John Wort)提取物为一种天然药物，其主要活性成分为金丝桃素，其药理作用机制复杂，对中枢5-HT及去甲肾上腺素均有作用。动物研究显示该药对大鼠脑细胞的5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺的再摄取作用有明显的抑制作用，并且对以上3个系统的再摄取抑制作用具有相似的效价，这在已知的抗抑郁药中很少发现。其对MAO-A和MAO-B的抑制作用只有在较高的药物浓度下才能出现。金丝桃素对脑内的γ-氨基丁酸(GABA)和L-谷氨酸的再摄取具有抑制作用，对后者的作用更强。金丝桃素可以提高大脑皮质5-HT2受体的密度，这和电休克治疗后皮质5-HT2受体的密度增加有相似之处。从多年积累的临床资料来看，圣.约翰草提取物对轻中度抑郁确有良好疗效，同时能改善失眠及焦虑。由于该药为天然药物，不良反应相当轻，但在临床应用时需注意光敏反应。在欧洲及美国，该药作为非处方药，常用治疗剂量为900mg/d，3次/d。
张庆彬主治医师
石家庄市第八医院 精神科
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雷达卡
发表于 16-11-29 20:23:29
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