专家视点：如何增强抗抑郁剂的疗效？

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专家视点：如何增强抗抑郁剂的疗效？

医脉通 2014-07-29 发表评论(2人参与) 分享
作者：Steve Balt, MD, MS

先前的研究为我们揭露了两个赤裸裸的事实。首先，就疗效方面，抗抑郁剂之间似乎并无显著差异。尽管未来的研究可能为我们揭示某些患者特异性的生物标记，借由这些标记，我们有能力判断某种药物在这一类人中优于另一种药物，但目前尚无下文。其次，抗抑郁剂的疗效其实很低，这一点可能会令人感到惊讶。尚无数据指导我们如何为患者选择最好的抗抑郁剂。在这种情况下，增强抗抑郁剂的疗效似乎是最好的治疗策略。

我们需要重新考虑，我们正在治疗的究竟是什么。这一策略与抗抑郁剂本身无关。难治性抑郁也许应该被更好地定义为“对目前现有的治疗手段应答不佳的抑郁”，而非“治不好的抑郁”。很多难治性抑郁患者事实上身处双相障碍谱系之中。研究显示，尽管“极性”（bipolarity）这一概念引来了不少争议，但双相抑郁对抗抑郁剂应答不佳也是事实。

抑郁可能是一种包含多种成分的临床状况，每一种需要自己独特的治疗手段。研究显示，轻到中度抑郁患者对抗抑郁剂的应答很大程度上应归功于安慰剂效应。存在创伤史的抑郁患者对心理治疗的应答可能优于药物治疗，而存在显著焦虑症状的患者同样可能对抗抑郁剂应答不佳，因为他们的抑郁可能属于“神经症性”亚型。

联合其他抗抑郁剂或增效药物。尽管从直觉出发，联合用药颇具吸引力，也很灵活，但现有的文献并不总是支持这种用法。在联合用药改善抑郁预后（CO-MED）研究中，665名抑郁患者被随机给予安非他酮+艾司西酞普兰，文拉法辛缓释剂型+米氮平，或单用艾司西酞普兰。在治疗12周和7个月后，各组间疗效并无显著差异。与之类似，尽管有证据支持多种多样的增效方案，其他分析显示，对患者而言，这些方法中有一些疗效相对较低，费用过高，或者副作用过大。

明确“我们在治疗谁”。最近时兴的概念“个体化治疗”即旨在通过使用新的工具更好地鉴别“我们在治疗谁”，以实现改进抑郁治疗的目标。数据显示，人们对抗抑郁剂的应答中有42%可被遗传差异所解释。这一现象提示，个体近一半的应答由遗传因素所决定。然而事实上，两项纳入了全基因组分析的meta分析研究显示，在预测治疗应答方面，多态性只能解释其中的1.2%，甚至完全不具有预测价值。

确定患者细胞色素P-450酶系的功能变异。通过判定患者属于所谓的“代谢不良”或“快代谢”，医生可以更好地选择药物及剂量。遗憾的是，这些方法的应用同样受到了限制：除极少数例外情况，没有证据显示血药浓度可影响抗抑郁剂治疗的预后；同时，有很多非遗传学因素可影响血药浓度，包括饮食、其他药物及服药依从性。现存针对药理遗传学检查收益的研究效力有限，原因在于，这些研究采用的是非盲法设计，随机化步骤也存在缺陷，鉴于抗抑郁治疗中较高的安慰剂效应发生率，这一事实令人纠结。

利用患者的喜好。这一点并不令人惊讶。当患者在临床试验中接受到他们想要的治疗时，应答率显著高于被随机分入不喜欢的治疗组时。即使当患者的喜好对预后没有上述影响时，针对其偏好匹配治疗也可增强他们参与治疗的意愿，进而提高治疗依从性。

医患接触。临床试验常常饱受批评，其中一个原因是，在持续进行的研究中，医患之间存在常规性的接触，如频繁的复诊、过多的个人注意等，这些都可能放大安慰剂效应所导致的应答率。事实上，与医务人员的接触本身即具有治疗效应，正如患者自己所期待的那样。临床试验中，与知道自己可能被分入安慰剂组时相比，当患者知道自己将接受1-2种活性治疗药物时，治疗应答率升高三分之一。

治疗联盟的质量有时可以更好地预测患者的预后。有时甚至比药物更具预测效力。一项研究显示，在“有效”的治疗者+安慰剂的情况下，患者的预后甚至好于“无效”的治疗者+抗抑郁剂。与询问“哪种药”相比，药物治疗对于临床医师和患者的意义似乎更为重要。开药者与患者之间沟通的特征，患者是否觉察到到自己对预后有控制感，以及主宰其他因素，这些可能比究竟开了哪种药更重要。

结论

各种抗抑郁剂疗效基本等同，这一观点是合理的。因此在现阶段，选择抗抑郁剂时更多的考虑集中在副作用及药物的可获得性（如医保），或基于对抑郁表型的重新定义（如内源性抑郁、非典型抑郁）。最近针对个体化治疗的强调看似是有必要的，但与其采用联合治疗或使用其他药理学方法选择药物，临床医师应更多地聚焦于个体化治疗途径，设定现实意义和希望并存的治疗期望值，以及利用患者本人的喜好及信念，使预后达到最佳。