双相心境障碍的药物治疗进展

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双相心境障碍的药物治疗进展

张伟

【摘要】 双相心境障碍( BPD) 是一种常见的精神障碍，临床的情感障碍中约 50% 是 BPD，BPD 的发 作性、复发性特点尤为明显，长期的反复发作，导致患者疾病慢性化、人格改变和社会功能受损。加强双相 心境障碍的药物治疗受到普遍重视。该疾病的药物治疗，除要求安全有效外，还需要不致促发情感转相， 并能预防反复发作。本文就近年来临床上双相心境障碍药物治疗进展做一综述。

【关键词】 双相心境障碍;   药物治疗
双相心境障碍( BPD) 是一种常见的精神障碍，临床上心 境障碍中约 50% 是 BPD，是当今全球主要精神疾病问题，也 是 15 ～ 44 岁青壮年疾病占第 9 位的疾病。根据中国精神障 碍分类及诊断标准( CCMD-3) 与美国精神障碍诊断与统计手 册( DSM-IV) ，BPD 一般分为两个亚型: Ⅰ型为抑郁发作 + 躁 狂发作; Ⅱ型为抑郁发作 + 轻躁狂发作。西方 10 国跨国流行 病学调查研究显示，双相心境障碍的终生患病率为 0． 3% ～ 1． 5%［1］。( BPD) 是既有躁狂又有抑郁发作的一种疾病，为持 续一周以上躁狂发作和持续两周以上抑郁发作交替或循环或 同时出现。BPD 的发作性，复发性特点尤为明显，其致残率， 死亡率相对高，常导致患者疾病慢性化、人格改变和社会功能 受损，双相心境障碍的药物治疗，除要求安全有效外，还需要 不致促发情感转相，并能预防反复发作，因此加强双相障碍的 临床治疗研究十分重要。本文就近年来临床上双相心境障碍 药物治疗进展做一综述。

一、一线治疗

单药治疗 BPD 的一线药物碳酸锂已被国内外防治指南 收录，国内外达成共识。近年来，拉莫三嗪、奥氮平和阿立哌 唑也相继被 FDA 批准用于 BPD 的维持治疗。

1．碳酸锂: 锂盐双相心境障碍的药物治疗其目的是通过 阻止情绪的环性变化以维持情感于良好状态。碳酸锂是目前 公认的心境稳定剂，具有治疗和预防躁狂和抑郁症的作用，而 且不会导致他们发作的频繁。有文献报道［2］，锂盐对于预防 躁狂发作的有效率为 82． 1% ，预 防抑郁发做的有效率为 55． 4% 。碳酸锂的副作用有消化道反应和神经系统损害，可出 现细震颤、嗜睡，共济失调，甚至昏迷，也可以危及生命。有研 究表明［3］，在碳酸锂治疗中 25% ～ 30% 患者由于副反应而退 出治疗，对于快速循环型及混合状态，用锂盐 20% ～ 30% 无 效。因锂盐治疗量接近中毒量，其安全性受限，需动态监测血
锂浓度，故在临床应用受限［4］。在对锂盐与拉莫三嗪随机双 盲单独治疗急性双相抑郁发作，结果表明锂盐具有明显的抗
，        ，        ［5-6］
抑郁作用 但副作用比较多 并可能与脱落率有关   。

2．丙戊酸盐: 大量研究表明，丙戊酸盐对于躁狂的显效率 为 67． 6% ～ 93． 2% ，与锂盐疗效相当。它是治疗混合状态的 首选药物。与锂盐相比，它副作用少，是锂盐的重要替代药。 丙戊酸钠是传统药物中较好的一种，且对快速循环性疗效好， 这在许多研究中得到了证实［7-8］。丙戊酸钠不仅有抗轻躁狂 作用，而且也有抗抑郁作用。对于丙戊酸钠的双盲研究显示， 仍有待于进一步验证治疗急性双相抑郁效果。还有研究显 示，丙戊酸钠与抗抑郁药联用更好地用于缓解期的维持治疗， 可以有效减少双相抑郁复发。

3．卡马西平( CBZ) : 对躁狂发作有效，但副作用大，抗抑 郁作用弱，预防复发作用也不强，对混合状态和快速循环的疗 效优于锂盐。CBZ 与锂盐合用时，患者会出现严重的神经毒 性反应。卡马西平在临床应用有下降趋势。该药治疗双相障 碍躁狂相较抑郁相疗效显著。

4．拉莫三嗪( LTG) : 拉莫三嗪大样本研究显示与锂盐及 安慰剂对照，18 个月治疗后，预防抑郁复发的疗效拉莫三嗪 显著优于安慰剂，而锂盐预防躁狂的疗效也优于安慰剂。 LTG 治疗及预防双相心境障碍的作用机理有: 能抑制神经元 突触前钠、钙通道，继而能稳定神经膜有关。LTG 能抑制兴奋 性神经递质谷氨酰胺、天门冬氨酸，有抗燃点作用，因而缓解 双相环的作用; LTG 能增强 DA 效应，并抑制 5-HT3 受体而产 生抑郁作用，此外它还可以下调 β-肾上腺素受体，与抗抑郁 的作用有关; LTG 对肾上腺素、多巴胺、鸦片及毒蕈碱能、腺 嘌、呤核苷很少有亲和力，但对 5-HT 有结合力; LTG 对、精神 运动、及记忆功能影响很少，亦少有镇静作用，也不会增加体 重。拉莫三嗪对难治性情感障碍病人治疗有效，汉米尔顿量 表记分降低率为 42% ，躁狂量表记分降低率为 74% 。抑郁症 患者有效率为 68% ，躁 狂症患者有效率为 84% 。文献报道［9］，给躁狂症患者分别使用拉莫三嗪 100 mg / d( n = 15) 、奥 氮平( n = 15) 和碳酸锂 800 mg / d( n = 15) 治疗 4 周，三组均有 效，且无显著差异。LTG 安全性高，不良反应较轻可自行缓 解，可作双相抑郁一线用药。抗抽搐药中，丙戊酸钠和拉莫三 嗪治疗双相障碍效果最明显，其中丙戊酸钠对躁狂效果最好， 双相维持期效果不太好，双相抑郁效果最差; 而拉莫三嗪对双 相维持期效果最好，双相抑郁效果不太好，躁狂效果最差。

5．奥氮平: 是 FDA 唯一认可的用于躁狂症的非典型抗精 神病药物。奥氮平应用多合并应用，如碳酸锂或氟西汀，对躁 狂症状突出的双相障碍应用较多。在对照治疗急性混合性躁 狂，对抑郁和躁狂症状奥氮平高显效。与单一应用锂剂或丙 戊酸钠治疗相比，治疗伴有恶劣心境并处于躁狂急性期的患 者，同时给予奥氮平能显著改善症状并降低自杀率。锂盐或 者丙戊酸盐合并奥氮平对混合躁狂的治疗效果明显优于单用 锂盐或丙戊酸盐的治疗效果。多中心随机双盲安慰剂对照研

究提示［10］，单一使用奥氮平能有效缓解快速循环的双相 I 型 障碍的躁狂症状，并且能够很好地耐受。对双相障碍混合的 发作的治疗，被患者耐受单用奥氮平或联用丙戊酸盐均是有 效，药物不良反应相对较轻，因而治疗时间可较长的持续一段 时间。2004 年，FDA 批准奥氮平可以用于双相情感障碍的治 疗，其他非典型抗精神病仍缺乏样本对照的研究，疗效和安全 性方面都尚未确定。因抗精神病药物奥氮平一直以来具有较 广的作用谱，其作用的受体比较多，显示有抗抑郁的功能，尤 其是和抗抑郁的药物联用，可治疗双相情感障碍重症抑郁的 发作，且对双相抑郁的不增加转躁狂发作的风险。对双相障 碍的躁狂相的治疗也比较安全有效。

6．利培酮: 无论单用还是合并应用均有较好效果，有研究 认为其对以抑郁症状突出的心境稳定作用较好，有研究报 道［11］符合 DSMⅣ双相障碍诊断标准的患者以利培酮合并丙 戊酸盐或者碳酸锂联合治疗，6 月后合并治疗组阳性症状与 阴性症状量表和 CGI 评分均有显著的改善。一些临床研究 资料表明，，躁狂症使用利培酮联合情感稳定剂治疗具有良好 治疗反应。

7．奎硫平: 现研究［12-13］ 较多集中在伴有抑郁的双相障 碍，有报道，奎硫平治疗 4l 例快速循环型双相情感障碍的研 究，其中有 19 例系奎硫平单一用药。CGI． BP 评分显示 2 周 以后躁狂症状和抑郁症状都有改善。但研究结果还需要进行 大样本安慰剂对照、双盲试验来进一步证实。

8．阿立哌唑: 阿立哌唑是第 3 代抗精神病药，是一种喹啉 酮衍生物，具有多巴胺受体及 5-HT 1A 受体的部分激动和 5-HT2 A 受体拮抗作用。由于其独特的多巴胺-5-羟色胺系统 稳定作用。有研究显示，PET 研究发现阿立哌唑在临床剂量 ( 15 mg) 下能够高效率地( 可达 90% 以上) 阻断脑内 D2 受体， 并排除内源性多巴胺对受体的影响; 另一方面，阿立哌唑的激 动作用也能维持一定的多巴胺信号转导。阿立哌唑合并情感 稳定剂或单独治疗情感障碍，虽然均有效，但脱落率较高，不 良反应发生率比较高，因该治疗时间短，研究样本小且缺乏对
，        ［14］
照组 故有待于进一步研究 9．齐拉西酮: 是 5-羟色胺 2A( 5-HT2A) 和多巴胺 D2 受体 的强拮抗剂，同时，齐拉西酮对多巴胺 D3 受体亲和性高，是一 种对去甲肾上腺素( NE) 、5-HT 再摄取具有中度抑制作用的 药物。对精神分裂症阳性症状、阴性症状、情感症状及认知障 碍有确切的疗效，且锥体外系副反应( EPS) 少。该药对抑郁、 焦虑等情感症状可能有较好的疗效，在 BPD 治疗中有良好的 前景。齐拉西酮能快速持久改善双相情感障碍躁狂症状，一 项短期( 3 周) 研究［15］ 表明，与安慰剂相比，齐拉西酮在治疗 第 2 天即可显著改善 BPD 患者的躁狂症状，且疗效稳定，可 持续到研究结束。另一项与安慰剂比较的短期研究表明，齐 拉西酮能有效缓解 BPD 患者的严重躁狂症状，是非典型抗精 神分裂症药物中唯一对 NE 和 5-HT 再摄取具有中度抑制作 用的药物。

二、其它药物 针对使用一线药物正规治疗的情况下，仍疗效欠佳的部
分患者，可选用其它药物方案。

1．托吡酯: 可能是通过刺激受体或抑制代谢或再摄取，从 而提高活性或抑制大脑兴奋性递质谷氨酸活性。有研究表 明［19］，托吡酯 治疗躁狂发作的患者，显示合用组有效率为 64． 3% ，结果提示托吡酯可以作为心境稳定的辅助治疗，并且 可以缓解精神病患者的兴奋冲动行为。托吡酯对于传统治疗 引起的体重增加有减轻或预防的作用。

2．氯氮平: 为首个第二代抗精神药物，氯氮平虽然对躁狂 发作有效并且起效比较快，但是要逐渐增加药物剂量，否则副 作用较大，最严重的是可能会影响骨髓造血功能，需经常监测 血象，大量研究表明［16］，氯氮平作为治疗难治性双相情感障 碍时必需考虑的药物之一。

3．联合治疗: 大量研究都表明，对于双相情感障碍或者单 项发作的病人，联合治疗的效果都优于单一用药，多是非典型 抗精神病药物合并情感稳定剂的治疗，但是在应用的同时，还 应该充分考虑药代谢动力学方面的作用［17］。

4．难治性双相心境障碍治疗的增效剂: 钙离子拮抗剂，多 应用维持治疗。有研究发现［18］ 快速循环性患者有钙离子内 流增加，钙离子拮抗剂可使钙离子内流减少。尼莫地平合用 CBZ 对难治性 BPD 时，能减少 ＲC 患者情绪的反复变化。去 甲肾上腺与躁狂症状有关，钙通道阻滞剂能阻止去甲肾上腺 释放。ω-3 脂肪酸及地西泮等也可作为增效剂。

三、双相心境障碍抗抑郁发作治疗 双相抑郁目前尚无理想的治疗方案，有文献报道［19］情感

稳定剂合用非典型抗精神病用药对双相心境障碍、躁狂发作 可取得满意疗效。双相心境障碍抑郁的患者，过早使用抗抑 郁剂可诱发转向，缩短发作间歇，因此对于情感稳定剂，推荐 将锂盐或拉莫三嗪联合抗抑郁剂作为一线用药。

对于病程较长的双相心境障碍应选择在心境稳定剂基础 上转躁作用小的抗抑郁剂。应用过程中应尽量避免两种抗抑 郁剂合用，以减少转躁及增加循环频率。原心境稳定药不能 预防抑郁发作时，锂盐和拉莫三嗪可作为急性期和维持期的 一线药物; 拉莫三嗪作为一种新型抗癫痫药，同时又可以作为 一种心境稳定药，对双相障碍抑郁发作有效［20］。对单用 MS 疗效不好的患者若心境稳定药剂量或血药浓度达到了有效范 围，可以联合 SSＲI 等新一代抗抑郁药，药物选择应以选用转 躁危险最小者为原则，依次是: 丁胺苯丙酮、SSＲIs、SNＲs、 TCAs。在使用过程中，最好要尽量避免使用转躁作用较为明 显的 TCAs。帕罗西汀出现转躁的风险，比传统的小、耐受性 好等，正逐渐成为第一代抗抑郁药的替代药。但对 ＲC 患者 应单用或联用 MS，而 不要联合抗抑郁药。仍不见疗效者，可 考虑换用另一种抗抑郁药，也可以选用作用机制不同的同种 类药物。或是加用增效剂( 利培酮、甲状腺素、奥氮平、丁螺 环酮、吲哚洛尔等) 。有关研究表明，双相障碍的自杀率可高 达 30% ～ 50% ，维持治疗联用中情感稳定剂具有良好的预防
自杀的效果。

综上所述，BPD 作为一种反复发作、造成社会沉重负担的 疾病，我们在临床实践中进行规范的程序化治疗，以期改善治 疗效果及预后。
参        考  文  献

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红杉树

谢谢  学习了

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