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睡眠障碍
⒈流行性:美国在1987~1996年期间,曲唑酮用于抑郁下降,用于失眠稳步上升,直至作为治疗失眠的最常用药物。到2001年,唑吡坦代替该药,曲唑酮退居到治疗失眠的次常用药物,曲唑酮常用于失眠的原因是:⑴医生不理解该药的危险性;⑵该药作为非注册药物使用;⑶开药持续时间不受限制。
⒉睡眠结构:曲唑酮(50~100mg/d)阻断α1和H1受体,通过拟五羟色胺(5-HT)能而增加γ-氨基丁酸(GABA)能,在正常人增加3、4相慢波睡眠,减少1、2相慢波睡眠,对快眼动(Rapid Eye Move, REM)睡眠影响相对较小。在重性抑郁症病人,曲唑酮100mg/d增加慢波睡眠,对REM睡眠几无影响,改善睡眠质量[2671],停药后无反跳性REM睡眠增加。
⒊原发性失眠: Walsh等给306例原发性失眠病人晚服曲唑酮50mg/d、唑吡坦10mg和安慰剂2周,治疗头1周时曲唑酮和唑吡坦比安慰剂缩短睡眠潜伏期,延长睡眠持续时间,减少睡后醒来时间,改善睡眠质量,但曲唑酮的睡眠潜伏期比唑吡坦长。治疗第2周时唑吡坦比安慰剂缩短睡眠潜伏期(P=0.037),延长睡眠持续时间(P<0.02),但曲唑酮与安慰剂无显著差异。说明曲唑酮改善睡眠效应易发生耐受 。
⒋继发性失眠:是指抑郁、心境恶劣、其他疾病或药物(如氟西汀)引起的失眠。
短期效应。3个试验给继发性失眠病人夜间顿服曲唑酮150mg或50mg一日三次,治疗6周改善了“易于入睡”和“睡眠质量”,但有“易醒”和“醒后感觉不良”, 治疗2~3周后,后两种效应发生衰减。
长期效应。van Bemmel等报告,继发性失眠病人服曲唑酮的总睡眠时间在第4周(389.4分钟)和第5周(396.4分钟)比第3周的改善峰值(401.8分钟)略有减少。与之相似,Moon和Davey表明,继发性失眠病人服曲唑酮4周时为改善峰值, 6周时稳定下降,但未降至基线水平。说明睡眠效应虽有耐受,但不完全。
儿童失眠。眼斜视性阵挛-肌阵挛性综合征(OMS)儿童常有睡眠差和暴怒发作。Pranzatelh等(2005)描述了51例OMS儿童,其中32例儿童有睡眠障碍,25例常有暴怒发作,用曲唑酮(3.0±0.4mg/kg/d)治疗后,95%的儿童睡眠和行为改善,总睡眠时间增加72%,醒来次数减少76%,暴怒发作次数下降33%。
⒌适应证:曲唑酮改善睡眠的强度优于舒乐安定,可用于伴严重失眠的焦虑症和抑郁症,改善溴法罗明(brofaromine)、氟西汀或萘法唑酮引起的失眠。
[剂量与用法]
曲唑酮起始量50~100mg/d,每3~4天增加50mg/d。一般来说,改善睡眠需50~100mg/d;改善焦虑需50~150mg/d;改善抑郁需150~400mg/d。最高剂量不超过400mg/d,剂量稍大则分次服用。病情缓解后,尽可能降至最低有效量,并维持数月以上。
二. 睡眠障碍
睡眠障碍有两层含义:(1)夜间睡眠不好(包括入睡困难、夜间频醒和早醒后不能再睡);(2)次日疲乏和思睡。BZDs通过激动GABAA受体而提高GABA能传导,抑制大脑皮质,治疗睡眠障碍。
㈠按病程分类
1. 一过性睡眠障碍:其病程不超过6天。其中一种原因是跨时区高速飞行引起的生物节律障碍,机制是在跨时区高速飞行后光照时间延长,通过视网膜-视束谷氨酸能延长抑制下丘脑交叉上核→颈上神经节功能↓→松果体功能↓,抑制褪黑激素分泌,褪黑激素有催眠性能,其抑制致失眠,用外源性褪黑激素(市场上的“脑白金”)或低剂量3唑仑治疗,几天内迅速改善。
2. 短期睡眠障碍:其病程不超过3周,是由噪音、高温、心理应激、持续性过早或过迟入睡、兴奋剂或酒精所引起的适应性睡眠障碍。这些因素消除后,失眠即缓解,可用3唑仑短期治疗。
3. 长期睡眠障碍:病程超过3周以上,是内科疾病、精神疾病和生活习惯问题引起的睡眠障碍。许多长期失眠者常找不到内科疾病或精神障碍,即使找到,治疗这些疾病也未必能改善失眠,故长期失眠应单独治疗,一些长期失眠者服BZDs有效。有效后难以断药,如果企图断药,随访2年时再服率很高,故没理由阻止BZDs的长期服用。
㈡按病因分类
⒈阻塞性睡眠窒息:以睡眠期间反复发作性呼吸暂停为特征。分为外周性睡眠窒息和中枢性睡眠窒息。外周性睡眠窒息是舌咽组织经常性阻塞上呼吸道引起,有鼾声;中枢性睡眠窒息是呼吸中枢发出的信号周期性暂停所致,无鼾声。通过有无鼾声来鉴别是外周性还是中枢性睡眠窒息。
外周性睡眠窒息。45岁左右多见,常见原因为肥胖,其他原因包括扁桃体肥大、颌骨过小、肢端肥大症和糖尿病性神经病,这些因素导致呼吸道阻塞,不全阻塞时有鼾声,完全阻塞时窒息,病人可因窒息而憋醒。仰卧时舌根后坠,窒息加重;侧卧时舌根侧坠,窒息减轻。治疗应对因,例如:减肥或切除肥大的扁桃体。对症处理可用密封鼻罩正压输氧(0.5-1.5KPA),用以冲开被阻塞的呼吸道,改善窒息,但停用则窒息依旧,不解决根本问题.也可用镇静性三环抗抑郁药(如阿米替林)增加口咽部肌张力;相对禁用酒精和BZDs,因为后两者降低口咽部肌张力,加重睡眠窒息。
中枢性睡眠窒息。其发生率随年龄而增加,原因是呼吸中枢受到破坏,如脑炎、髓质梗塞、延髓空洞症、橄榄体桥脑退化和阿诺尔德-希阿利畸形,少数是特发性的。常与外周性睡眠窒息并存,且比外周性睡眠窒息更易造成睡眠障碍,病人自己未必察觉,只是感到次日疲乏无力、记忆和注意减退、阳痿和抑郁。因为问题出在窒息,故用BZDs有害无益。
⒉抑郁症性睡眠障碍:由于抑郁症白天控制睡眠能力差,导致白天小睡[非快眼动(NREM)睡眠]比常人多1.5小时,从而降低夜间NREM睡眠的张力,引起快波睡眠潜伏期提前或缩短,睡眠功效降低,反复醒来和早醒。如果剥夺抑郁症的白天睡眠,则夜间睡眠恢复正常。治疗这种睡眠障碍主要应抗抑郁,抑郁改善后白天睡眠减少,夜间睡眠正常化。在抑郁未缓解以前,可用BZDs治疗睡眠障碍。
⒊心理生理性睡眠障碍,是在该睡的场合(如躺在床上)习惯于反复思考和烦恼,导致条件反射性唤醒和失眠。相反,在不该睡的场合(如开会时)则无这些精神负担,反而能睡着,这种失眠需要间断服用或长期维持氟安定或硝基安定。Waters等给53例长期失眠成人随机分配用进行性肌肉松弛联合认知注意分散、睡眠限制联合刺激控制、氟安定15mg睡前或睡眠卫生教育,结果发现,氟安定组入睡困难最少,休息最好,生活质量最好。
㈢按现象分类
⒈间歇性肢体运动障碍,以睡眠期间腿不自主轻度抽动为特征,抽动时大拇趾呈巴彬斯基样上翘,伴踝、膝、髋轻度屈曲,每夜发作数百次,间歇期为20~40秒,可破坏睡眠连续性,引起次日白天疲乏,可用小量硝基安定控制,但禁用三环抗抑郁药,因为后者能加重该障碍。
⒉腿不宁综合征:多年来推荐用氯硝西泮,但氯硝西泮不改变腿运动频度,只是因为镇静效应,病人主观有减轻感。2005年美国食品药品管理局正式批准D2受体激动剂罗匹克罗(ropinirole)治疗腿不宁综合征,多巴胺激动剂普拉克索(pramipexole)、卡比多巴-左旋多巴、溴隐亭和培高利特(pergolide)可能对某些难治性腿不宁综合征有效。阿片类物质如可待因、氢化可待因、羟考酮、丙氧芬和美沙酮已用于治疗难治性腿不宁综合征。某些病人的铁/铁蛋白不足,可补铁治疗 。
⒊非快眼动睡眠倒错:属于唤醒障碍,包括睡行症、夜惊、意识模糊性唤醒,倾向在慢波睡眠时发生,一般在入睡后1~2小时出现,很少在小睡期出现。可用氯硝安定0.5~2.0mg睡前,或氯羟安定1~2mg睡前。一般不需逐步增量。由于在睡眠后1~2小时发生,故也可选短效BZDs,如3唑仑0.125~0.25mg睡前,但3唑仑本身就有致睡行症样行为 。
⒋快眼动睡眠行为障碍:首选氯硝西泮0.5~2mg,次选氯羟安定1~2mg,如伴物质滥用,可选褪黑激素3~15mg或普拉克索0.5~1mg。
⒌睡眠有关进食障碍:如有心境、焦虑和进食障碍史,可用SSRIs治疗;如伴暴食性障碍,可用托吡酯50~600mg/d治疗;如伴腿不宁综合征,可用多巴胺激动剂治疗;如伴睡行症,可用BZDs治疗。
⒍睡眠有关节律运动障碍:包括头躯体摇晃和猛撞,是一种睡眠-觉醒移行障碍,多见于婴儿(60%的是9个月大)将入睡时、小睡时间或正常夜间唤醒后,当儿童提高四肢时,从一边摇摆到另一边,或前后摇摆;或头对枕头猛撞,典型持续5~15分钟,长则几小时。一般为良性,随着生长发育而自发缓解,也有少数持续到青少年和成人。发作时主要要保证儿童安全,防止自伤,当引起自伤或影响他人(如借宿过夜)时,可用BZDs治疗,当症状较重或持续3年以上时,应认真排除孤独症、广泛性发育障碍或催眠性肌张力障碍。
㈣用法
⒈选择种类:入睡困难宜用短效BZD受体激动剂(如咪达唑仑)或雷美尔通(雷美替胺,ramelteon);夜间频醒或广泛性焦虑宜用长效BZD受体激动剂(氯硝西泮);当伴有物质滥用时,可选雷美尔通 。
⒉服用剂量:开始服低剂量,如效果不满意,几天后渐增量,以达最低有效剂量。如果失眠或白天痛苦太严重,需要立即缓解,开始可用稍大剂量。某些精神疾病病人需用比推荐剂量高的BZD受体激动剂才有效。
⒊服用时间:应睡前或睡前几分钟服BZD受体激动剂。如服用距睡前时间过长,可增加不良反应危险性。雷美尔通说明书上说明,可在睡前30分钟内服用。
⒋服用期限:对一过性失眠和短期失眠,临床医生喜欢用短效BZD受体激动剂,如唑吡坦或扎来普隆,持续治疗时间为4周之内。一些长期失眠者服BZD受体激动剂有效后,难以断药,如果企图断药,随访2年时再服率很高 。故没理由阻止该药长期服用。
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