ASCP2014：EPO 或可改善重度心境障碍患者认知功能

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2014-06-29 14:49  
促红细胞生成素（EPO）是机体红细胞生成的主要调节物，主要在肾脏和肝脏中产生，除了有调节红细胞生成的效应之外，因其在全身多器官和组织的表达，还具有保护心血管的作用，此外，近年来，多项研究提示 EPO 具有神经保护作用和抗抑郁作用。
研究发现，EPO 可通过 BBB 特异性大分子转运通过，从而可以从外周进入中枢神经系统，在神经发生损失时该通透性会增加， 此外，EPO 及其受体也在中枢和外周神经系统广范表达，甚至 EPO 在中枢神经系统中可表达于神经元和星形胶质细胞，其受体分布于小胶质细胞等等。
经过一些动物抑郁症模型的回顾性研究发现，常用治疗抑郁症的手段会增加海马部位 EPO 的表达，之后发现 EPO 可以快速改善情绪的效应，产生明显的抗抑郁效应，此外，还能够减弱海马、杏仁核、上颞叶及枕顶部皮层对恐惧面部表情与其他情绪面部表情的对比性神经反应和再认知，与传统抗抑郁药效应相似。
此外，EPO 还常用于提高运动员在竞技场上的成绩，一项呈现于 2014 年的美国临床精神药理学年会上的研究结果表明，针对重度心境障碍患者，EPO 可促进海马生长，改善其认知功能，可能为针对重度心境障碍患者认知受损的一种潜在治疗措施。
来自丹麦哥本哈根大学医院精神病学中心 Kamilla Miskowiak 博士说道，他们的这项关于 EPO 的研究结果，可能会吸引更多的研究人员来参与这一领域。
一般存在心境障碍的患者，经过治疗，减少了其抑郁症状之后，可以间接改善患者的认知功能，但是作为这项研究，EPO 可以直接增强认知功能，而不是间接通过对情绪效应的调节而发生改变，即使是那些处于缓解期或者无症状的患者。
研究方法
该研究为一项随机，双盲，平行的临床试验，该项研究纳入 84 名患者，其中一部分患者患有中度难治性的抑郁症，是由汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分 >17 分确定的；另一部分为处于部分或完全缓解的双相障碍患者，是由 HDRS 及 Young 氏躁狂量表评分 <14 分确定的。
患者被随机分配接受注射 40,000 IU EPO（Eprex，强生 - 希拉克公司，Ortho 生物制剂公司，n=42）或生理盐水 (n=42)，研究持续研究为 8 周，在研究开始时和完成之后的第 6 周（也就是说在研究开始后的第 14 周），研究者评估了患者的 MRI 和言语记忆，以及海马结构的变化。
研究纳入的对象为难治性抑郁症和部分或完全缓解的双相障碍患者，经过注射 EPO 之后发现，促进了其左侧海马的生长，此外，患者的言语记忆也得到了增强。
研究结果
与对照生理盐水组相比，EPO 试验组左侧海马中部和后部亚区的生长增加，EPO 组同样也增强了患者的言语记忆（P = .05）。此外，记忆改善单独的预测因素为海马生长，这可能是使用 EPO 治疗心境障碍患者潜在记忆力改善的重要神经生物学机制。
局限性
1 对于重度抑郁症的患者，因为其本身可能不贫血，但经过反复使用 EPO，可导致其造血能力过度增强，长期、大量用药可导致红细胞（压积）增多、血液粘稠、血栓形成等，因此对非贫血患者需严密监测红细胞压积及凝血功能的变化。
2 目前 EPO 给药途径为经静脉或皮下注射，相对口服用药可能影响患者长期使用的依从性。因 EPO 治疗也较为复杂，所以需要在医院中进行，但是即使如此，这也是一种相对较短的治疗，患者获得持续的认知改善。对于重度抑郁症患者，可以用在短期内使用这种治疗方法。
在试验中的一些患者称，当他们经过 EPO 治疗之后，认为 EPO 的治疗作用可持续很久，让他们可以回归以往的生活轨迹和完成学业，所以对于更为重度的抑郁症患者，患者遭遇真正的认知问题，其心境方面的症状无关，使用 EPO 可受益。
Miskowiak 博士还指出，为了降低 EPO 可能潜在的风险，已有研究对 EPO 的改良措施进行探索，新型 EPO 衍生物将应运而生，其具有 EPO 改善认知的作用，又不会影响红细胞。
Miskowiak 博士还希望其他研究者能基于这项研究获得灵感，并进行进一步的试验，来重复试验的结果，来证明这项研究结果（即 EPO 可改善认知）是可靠并具有临床意义的，同时也希望能够更多的研究致力于不会影响红细胞的 EPO 衍生物的研究。
针对 EPO 存在影响红细胞的副作用，目前关于 EPO 衍生物已开发的有去唾液酸红细胞生成素 (asiaIoEPO) 和 CEPO 等，优点为保留 EPO 的作用同时去除了其造血活性，因此更可能成为慢性精神疾病患者长期用药的优选治疗药物。
asiaIoEPO 不表现出造血活性的原因在于其血浆半衰期极短 (<2min)，CEPO 因不与 EPO-R 异源二聚体结合而不引起血液系统相关效应，但仍能发挥对其他组织的保护作用。
CEPO 的另一大优势为给药时间窗更大：动物实验表明，卒中 24h 后给药或脊髓损伤几天后给药均显示出治疗效果；CEPO 给药时间余地远大于局部缺血性卒中常规治疗药物（后者需 3h 内给药）。
此外，针对 EPO 为针剂且长期用药导致患者依从性降低，关于 EPO 用药途径的改良研究亦有进展。已有较多研究证实经鼻腔使用 EPO 能产生明显的神经保护效应。若要产生与静脉内给药相似的神经保护效应，EPO 鼻内给药所需的剂量明显偏少。
因此，给药途径上的改良可避免大剂量使用 EPO 对血液系统造成的风险。EPO 鼻内给药有望在临床研究中推广而成为一种简便、无创的抑郁症治疗方式。
EPO 抗抑郁效应的潜在机制
1 调控单胺类递质
对于 5-HT 神经递质：研究表明使用 5-HT2 受体拮抗剂，可完全消除 EPO 提升慢性肾功能衰竭模型大鼠血液中 5-HT 浓度的效应，提示 EPO 的外周效应与其增多 5-HT 有关。经过 EPO 治疗可以逆转尿毒症患者血中 5-HT 水平及血小板 5-HT 释放的下降。EPO 对小鼠海马神经元具有与 5-HT 相似的作用。EPO 可增强 NE 诱导的兔主动脉环收缩，并升高慢性肾功能衰竭患者血液中 NE 的浓度，及增强血管对 NE 的反应性。
2 调控神经营养因子
研究表明，EPO 可升高大鼠海马细胞 BDNF mRNA 表达，并持续激活其受体，也对提供新生及脑卒中、脑创伤等啮齿类动物模型的脑内 BDNF 水平。可能机制包括升高神经元胞内钙浓度、肌醇三磷酸、磷酸化丝氨酸一苏氨酸激酶、环磷腺苷反应元件结合蛋白及其磷酸化水平等。
3 促发海马神经发生
EPO 可增加海马原代培养细胞的树突长度和棘密度，保护人类胚胎神经祖细胞免受凋亡影响，并促进神经祖细胞增殖与分化，还可促进脑卒中、创伤性脑损害模型及缺血性脑损害新生大鼠受损脑区的神经发生。
4 增强神经可塑性
抑郁症患者的神经可塑性遭到破坏，但抗抑郁治疗之后，可逆转。EPO 具有增强神经可塑性且减轻神经退行性改变的作用，EPO 可增强小鼠海马 LTP、突触可塑性及记忆，且该效应与其对血细胞压积的调控作用无关。
此外，EPO 及其衍生物 CEPO 均可增强创伤性脑损伤大鼠的神经可塑性，从而改善其空间记忆，其潜在机制可能在于升高活性调节细胞骨架蛋白、早期生长反应基因 -1、2 等突触可塑性相关基因的表达等。
5 抑制炎性反应
EPO 可抑制肝内炎症，减轻皮肤缺血性坏死处炎性反应，并对脓毒血症、自身免疫性脑脊髓炎、脑出血等疾病模型动物均有抗炎疗效，其潜在机制可能为直接减少炎症介质和继发于组织保护的间接效应。
北卡罗来纳大学医学院精神病学教授 Bradley Gaynes 博士点评
Gaynes 博士指出（不是该项试验的研究作者），EPO 可能为存在认知功能受损的抑郁患者的潜在治疗手段。这项结果基于最近发表的多项关于 EPO 治疗难治性抑郁患者的研究，发现 EPO 可增加神经可塑性和改善认知功能。