中国癌症姑息治疗基本药品处方目录

精神分裂20年

关于制定中国癌症姑息治疗基本药品处方目录的建议
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会
　　
WHO提出制定国家基本药品目录，是为了合理利用有限的卫生资源，实现人人享有初级卫生保健的国家公共卫生政策战略目标。然而，对于晚期癌症及不可治愈性疾病患者的姑息治疗， WHO基本药品目录1及我国的基本药品目录2，都欠缺针对癌症姑息治疗的基本药品目录。因此，WHO委托国际临终关怀及姑息治疗协会（the International Association for Hospice and Palliative Care，IAHPC）制定姑息治疗基本药品目录。经过严谨调查研究，IAHPC于2007年正式颁布姑息治疗基本药品目录3。本文将介绍国际制定姑息治疗基本药品的进展，并提出制定我国癌症姑息治疗基本药品目录的建议。

一、癌症姑息治疗基本药品概念
1、基本药品目录概念
世界卫生组织（WHO）1977年提出制定基本药品（essential medicines，BM）。基本药品是指能够满足人群最主要健康需求的药品，即用于初级医疗保健的基础推荐用药。WHO遴选基本药品的基本条件：一是常见疾病，二是有证据表明入选药品有效、安全、费效比合理。WHO已经制定了基本药物的示范目录，并且每两年更新一次。基本药品示范目录适于所有国家临床应用，尤其适用于那些资源较贫乏的地区。WHO还提出，推行基本药品目录时, 国家应保证基本药品的生产和供应, 还应高度重视合理用药, 即推行基本药物还必须与推行合理用药相结合。蒙特利尔宣言（2005年）指出，保障基本药品政策的实施，是确保人人享有初级卫生保健的基本人权。
目前大多数国家都依据WHO 推荐的基本药品示范目录, 结合本国的经济、技术、疾病谱, 以及临床用药习惯制定了基本药品目录4。基本药物的推广不仅保障全世界大多数人口可获得基本药物, 缓解经济欠发达地区居民缺医少药问题, 而且随着基本药品推行工作的深入, 使得基本药物品应用更安全有效，药品生产质量更可靠，价格合理，药品供应更有保障。中国2004年劳动和社会保障部正式发布国家基本医疗保险和工伤保险药品目录基本药品2。中国基本药品目录分西药、中成药和中药饮片三部分，其中基本医疗保险基金准予支付费用的西药品种为1027个，中成药品种823个，民族药品种47个。

2、癌症姑息治疗基本概念
癌症姑息治疗是WHO的全球癌症预防和控制策略的四大战略目标之一。WHO指出：姑息治疗不仅涉及缓解癌症疼痛，而且涉及从癌症诊断、癌症整个病程到生命结束丧亡的全过程，对患者及家庭给予精神和社会心理支持；无论患者的癌症治愈可能性如何，合理的姑息治疗都可以提高癌症患者及家庭的生活质量；姑息治疗可以提供既简便又经济的医疗服务；应该确保抗癌治疗只用于可受益阶段，防止资源滥用；对于预期疗效好的癌症，可通过治愈或延长生命而让癌症患者受益，而大多数癌症患者需要姑息治疗。WHO在决议中还举例指出姑息治疗中的基本用药问题：例如，口服吗啡治疗中重癌症疼痛有效价廉,但因知识教育不足及阿片过度管制，致即使资源充裕，患者仍难获得足够止痛及姑息治疗。WHO关于癌症的10个事实宣传中指出，如果应用目前关于疼痛控制和姑息治疗的知识，可帮助需要缓解疼痛的所有患者。
针对无法治愈的晚期癌症患者给予以缓解症状、改善生活质量为主要目标的姑息治疗，不仅能有效缓解晚期癌症患者的实际痛苦，而且还避免因过度治疗所致的痛苦，同时还能合理利用有限的医疗资源。因此，癌症姑息治疗应视为让晚期癌症患者人人享有初级卫生保健的基本医疗。

3、癌症姑息治疗基本药品目录概念
WHO的基本药品示范目录未包括所有的姑息治疗基本药物。为弥补这一缺陷，WHO请求IAHPC制定姑息治疗基本药品目录。IAHPC组织全球姑息治疗专家，经过下列五个步骤工作，达成专家共识并制定出姑息治疗基本药品目录3。第一步：制定基本药品目录的指导原则及伦理学指南，目标是制定适合于各国应用的基本药品目录；第二步：确定姑息治疗面临的最常见临床症状，共21种常见症状；第三步：对治疗这些常见症状的药品进行一级筛选，从147种常用药品中筛选出120种；第四步：156名专家参与二级筛选，其中92名专家来自发展中国家，从21种症状中的120种药品中筛选出治疗18种症状的48种药品，并达到专家共识；第五步，召开全球28国家地区专家工作会议，最终确定33种姑息治疗基本药品。WHO建议各国政府制定姑息治疗基本药品目录，并将该目录列入国家基本药品目录。

二、IAHPC姑息治疗基本药品目录
癌症姑息治疗基本药品主要是用于缓解晚期及终末期癌症患者的症状。严重干扰晚期及终末期癌症患者生活质量及生命的症状包括：疼痛、食欲减退、恶病质、焦虑、便秘、谵妄、抑郁、腹泻、呼吸困难、乏力、呃逆、失眠、口腔问题、恶心、呕吐、多汗、终末期烦乱不安、终末期呼吸问题等5-6。已列入IAHPC姑息治疗基本药品共33种3，主要用于处理上述18种症状，见表1。在这些药品中，有14种药品已被列入WHO的普通基本药品目录。推荐用于缓解症状的姑息治疗基本药品如下：

1、癌症疼痛
疼痛是晚期癌症及终末期癌症患者的常见症状，也是严重影响患者生活质量的原因。药物止痛治疗是缓解癌症疼痛主要方法，甚至可能是患者唯一可能接受并获益的有效治疗方法。IAHPC列入姑息治疗的止痛药符合WHO癌症三阶梯止痛治疗原则，同时也反映了推行WHO三阶梯止痛原则的临床实践的进展。其主要进展：可待因除用于中度疼痛治疗外，还列入轻度疼痛治疗；强阿片类止痛药除用于重度疼痛治疗，还列入中度疼痛治疗；列入增添近年发展的缓释型强阿片类止痛药；列入推荐用于缓解神经病理性疼痛的药物；列入推荐用于治疗内脏疼痛的药物。
推荐姑息治疗用于缓解癌症疼痛的基本药品目录如下：
轻度、中度疼痛：对乙酰氨基酚，布洛芬，双氯芬酸，曲马多，可待因；
中度、重度疼痛：吗啡（即释剂或缓释剂），芬太尼（透皮贴剂），羟考酮，美沙酮（即释剂）；
神经病理性疼痛：阿米替林，卡马西平，地塞米松，加巴喷丁；
内脏疼痛：丁溴东莨菪碱。
特别值得提出的是，IAHPC认为如果政府不能确保吗啡即释口服剂型的临床普遍供药及可获取，则不应该批准缓释吗啡、芬太尼或者奥施康定作为姑息治疗的基本药品。

2、消化系统症状
晚期癌症及终末期癌症患者常存在不同程度的消化系统症状，包括食欲减退、厌食、恶心、呕吐、便秘、腹泻。推荐用于姑息治疗缓解消化系统症状的基本药品目录如下：
厌食：醋酸甲地孕酮，地塞米松，氢化可的松；
恶心、呕吐：灭吐灵，氟哌啶醇，丁溴东莨菪碱，地塞米松，苯海拉明，奥曲肽（用于恶心与呕吐的基本药品相同，但用药剂量、剂型及给药途径有所差异。）；
便秘：番泻叶，比沙可啶，矿物油灌肠剂；
腹泻：口服补液盐，洛哌丁胺，奥曲肽。
3、精神系统症状
失眠、焦虑、抑郁、谵妄、临终躁动等症状都是晚期及终末期癌症患者常见的痛苦症状。推荐用于姑息治疗缓解精神系统症状的基本药品目录如下：
失眠：劳拉西泮，曲唑酮，唑吡坦
抑郁：阿米替林，西酞普兰，米氮平
焦虑：安定，劳拉西泮，咪达唑仑
谵妄：氟哌啶醇，左美丙嗪
临终躁动：氟哌啶醇，左美丙嗪，咪达唑仑。
缓解上述神经及精神系统症状的药物大多具有一定程度的镇静作用。人们对使用镇静类药物是否符合伦理、是否会缩短患者生存时间等问题常有顾虑。合理使用缓解神经及精神系统症状的药物，尤其是常规用药剂量或低剂量用药时，不应视为姑息性镇静治疗。而姑息性镇静则是指为了治疗难治性症状有目的，诱导和维持患者处于镇静状态，但并非有意导致死亡。姑息性镇静不仅可以缓解患者的焦虑和谵妄等神经精神症状，而且可能减轻经非镇静治疗仍然无法缓解的疼痛、呼吸困难和终末期悲伤等难治性症状。严格掌握镇静剂的用药时机及用药剂量，可以在不缩短患者的生存期的情况下减轻难治性症状对患者的折磨。临床实施姑息性镇静治疗需要考虑的要点问题包括：症状处理无法通过非镇静治疗缓解，最好请有关专家会诊确认是否需要镇静治疗；终末期濒临死亡的患者；治疗的目标缓解症状，而不是促进死亡；镇静治疗间断性或持续性进行；对晚期患者使用镇静剂需要多学科会诊，让患者及家属知情。
4、呼吸系统症状
呼吸困难和临终呼吸道阻塞是晚期及终末期癌症患者呼吸系统常见的严重症状。推荐用于姑息治疗缓解呼吸症状的基本药品目录如下：
呼吸困难：吗啡；        
临终呼吸道阻塞：丁溴东莨菪碱。
呼吸困难是晚期癌症患者的常见症状。终末期癌症患者中有25%会出现不同程度的呼吸困难。呼吸困难是指主观上感到的不同程度、不同性质的呼吸不舒适感觉。肺源性呼吸困难是晚期癌症患者最常见的呼吸困难类型。吗啡等阿片类药物的严重不良反应是呼吸抑制，但是如果吗啡等阿片类药物用药得当还可以有效缓解呼吸困难。吗啡等阿片类药物可以作用于中枢右后脑回阿片受体，调节中枢对呼吸困难的感知，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得到缓解中枢镇静作用，降低新陈代谢，减少氧耗量，从而减少通气量。此外，吗啡等阿片类药物的镇静作用还有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪、扩张外周血管、降低外周阻力，减轻心脏前后负担。因此，对于针对基础疾病治疗无法缓解的呼吸困难，在给氧及支气管舒张药物治疗基础上，可以考虑选择吗啡等阿片类药物治疗。Meta-分析18项双盲随机对照研究阿片药物减轻呼吸困难的临床疗效，结果显示：吗啡可以显著减轻患者呼吸困难(P=0.0008)，口服或者肠道外给药途径缓解呼吸困难的疗效较雾化吸入效果更好 (p=0.02)7。阿片药物治疗呼吸困难时阿片药物的剂量通常低于控制疼痛所需的用药剂量，但是治疗窗(有效/中毒)也更狭窄。因此，对于未使用过阿片类药物的呼吸困难患者，吗啡用药从低剂量开始，用药后密切观察，必要时监测氧饱和度等客观指标。若证实患者对阿片类药物无效，应及时停药。
临终呼吸道阻塞的患者十分痛苦。东莨菪碱等抗胆碱类药物，通过抑制呼吸道腺体分泌的作用，缓解呼吸道平滑肌的痉挛所造成的气道阻力增高，兴奋中枢神经系统的呼吸中枢及对大脑皮质的镇静作用，可能减轻终末期患者的临终呼吸阻塞症状。

三、待解决问题
姑息治疗基本药品目录制定还待完善；中国目前尚未制定姑息治疗基本药品目录；姑息治疗基本药品目录有待推行实施。IAHPC鼓励宣传推行姑息治疗基本药品目录，并欢迎在推行姑息治疗基本药品目录过程中进行争论和讨论。以促进该目录的修正与完善。

1、姑息治疗基本药品目录待完善
IAHPC制定适用于晚期癌症患者缓解常见症状的姑息治疗的33种基本药品，主要用于上述18种症状的处理。而在晚期癌症患者常见的21种症状中，尚有5种常见症状的处理尚缺乏可推荐药物及相关支持的足够证据，因此建议进一步研究解决该类问题。缺乏基本药品处理的5种症状包括：骨疼痛、口干、乏力、呃逆、多汗。
骨疼痛：恶性肿瘤骨转移是晚期癌症患者发生骨疼痛的主要原因。缓解骨疼痛常常需要给予个体化综合治疗，而非单一药物或单一方法。缓解骨转移的治疗方法多种多样，其中止痛药，即列入基本药品中的非甾体类抗炎镇痛药及阿片类药物是最基本的药物选择。双膦酸盐药也是治疗恶性肿瘤骨转移的常用药物，但未列入姑息治疗基本药品。双膦酸盐类药不仅可减轻骨疼痛，而且可减少骨转移患者发生病理性骨拆等骨相关事件的风险。双膦酸盐药物临床长期用药的费用相对较高。此外，缓解骨疼痛的有效方法还包括非药物治疗方法，即放射治疗、手术治疗、抗肿瘤治疗等。
口干：口干是许多晚期癌症患者的常见症状。引起口干的原因的主要原因较复杂，包括唾液腺分泌减少，口腔粘膜病变、某些药物的不良反应等原因。毛果芸香碱是用于治疗口干的有效药物，其作用是通过刺激唾液腺分泌缓解口干。约50%的口干患者接受毛果芸香碱治疗有效。补充体液、口腔清洁、冰块等非药物疗法，也可能在一定程度上缓解口干症状。
乏力：癌症患者乏力发生率高达70%~100%。尽管癌症相关性乏力的发生率很高，但其病理生理学机制仍尚不明确。可能的机制包括肌肉代谢产物的异常堆积，细胞因子异常产生，神经肌肉功能异常改变，三磷酸腺苷合成异常，5羟色胺调节异常以及迷走神经传入冲动异常。目前对乏力症状的处理尚缺乏有效的治疗方法，因此不少癌症患者认为乏力是癌症及癌症治疗相关的最痛苦症状。为患者制定切实可行的活动计划，改善睡眠、缓解疼痛，抗抑郁、纠正贫血等治疗措施，可能减轻乏力症状。临床应用哌醋甲酯、皮质类固醇等药物，可以改善乏力。但是药物治疗癌症患者乏力的作用有待于大规模临床试验才能做出肯定性结论。
呃逆：呃逆是膈肌异常痉挛，导致吸气时声门突然关闭，气体内流受阻而发出特征性的声音。引进呃逆的病因有脑内疾病直接或间接影响延髓或颈髓的中枢性原因，也有膈神经或迷走神经受刺激所致的反射性原因，还可能是精神性原因所致。长期反复发作的顽固呃逆可能严重困扰癌症患者。对于短暂发生的呃逆，可能通过快速饮水等简单的非药物方法缓解。而对于反复发作的难治性呃逆，则需要针对具体病因个体化治疗。临床常用于呃逆治疗的药物包括东莨菪碱, 胃复安，氯丙嗪，氟哌啶醇，咪达唑仑，苯丙胺，普鲁氯哌嗪，苯巴比妥等。
多汗：恶性肿瘤直接或间接作用产生的内生性致热源、某些药物治疗不良反应、全身衰竭等原因引起多汗。因此，缓解多汗的治疗也应针对相应病因而决策。如果多汗与发热有关，可选择对乙酰氨基酚及非甾体类抗炎药。如果多汗与发热无关，或用非甾体类抗炎药无效时，可以选择抗分泌药物：阿米替林，普鲁本辛，沙利度胺。
总之，未确定推荐用于缓解上述症状基本药品的主要原因包括：缓解上述症状缺乏较简单特效的药物；针对同一症状的不同病因，需要给予不同的方法缓解症状；有些药物的疗效还有待于大规模临床试验做出肯定性结论。

2、中国癌症姑息治疗基本药品目录待制定
随着社会人口老龄化及癌症发病率的增加，姑息治疗将成为越来越受到重视的公众健康问题8。我国尚未制定癌症姑息治疗基本药品目录。对照IAHPC姑息治疗基本药品与我国2004年颁发的国家基本药物品种目录，其中10种药品未列入我国家基本药物品种目录，另有7种药物未列姑息治疗适应证，见表1。
未列入我国基本药品的姑息治疗药品包括：比沙可啶（用于治疗便秘）；的西酞普兰和米氮平（用于治疗抑郁）；羟考酮（用于缓解中重度疼痛）；加巴喷丁（用于神经病理性疼痛治疗）；左美丙嗪和咪达唑仑（用于谵妄和终末期烦躁治疗）；劳拉西泮（用于焦虑和失眠治疗）；唑吡坦和曲唑酮（治疗失眠）。
已列入我国基本药品目录，但未列出癌症姑息治疗适应证的基本药品包括：卡马西平和地塞米松（缓解神经病理性疼痛作用）；苯海拉明（止吐作用）；丁溴东莨菪碱（缓解终末期呼吸阻塞）；醋酸甲地孕酮（治疗厌食作用）；吗啡（缓解呼吸困难）泼尼松龙（治疗厌食）
对上述IAHPC姑息治疗基本药品未涉及的口干、多汗、乏力、呃逆等症状，我国传统中医药已积累辩证疗法的临床经验。例如，对于口干、多汗等症状辩证分为虚证与实证，针对不同症候给予不同的处理。例如，中医关于口干治疗的“滋阴生津”理论及中药。传统中医药是否可能在处理这些难治性症状中发挥独特的作用，值得进一步探索研究。有待临床试验。

小结：制定癌症姑息治疗基本药品是确保癌症姑息治疗实施的根本保障。而推行癌症姑息治疗基本药品目录及合理应用的宣传教育，则是确保癌症姑息治疗实施的关键性措施。我国癌症姑息治疗基本药品目录尚待制定。建议学习IAHPC姑息治疗基本药品目录，结合中国现状与条件，尽快建立中国癌症姑息治疗基本药品目录。制定我国癌症姑息治疗基本药品目录，将有助于晚期癌症的规范化姑息治疗，有利于保障晚期癌症患者人人得到基本的姑息治疗，也有利于合理使用有限的医疗资源。

表1  IAHPC姑息治疗基本药品目录3：对照WHO及中国基本药品目录
IAHPC－EML        WHO-EML
章节及适应证        中国-EML
药品通用名        剂型        适应证               
阿米替林*        50-150mg 片剂        抑郁        24.2.1-抑郁性疾病        同WHO
                神经病理性疼痛               
比沙可啶        10mg 片剂        便秘        无        无
        10mg 直肠栓剂                        
卡马西平**        100-200mg 片剂        神经病理性疼痛        5-抗惊厥/抗癫痫        同WHO
适应证缺：神经病理性疼痛
                        24.2.2-双向心境障碍        
西酞普兰（或除帕罗西汀和氟伏沙明外的同类SSRI）        20mg 片剂
10mg/5ml 口服液
20-40mg 注射剂        抑郁        无        无
可待因        30mg 片剂        腹泻        2.2-阿片类麻醉药物        阿片类止痛药

                疼痛（轻度至中度）        17.5.3-抗腹泻        镇咳
地塞米松        0.5-4mg 片剂        厌食        3-抗过敏        同WHO
适应证缺：神经病理性疼痛
        4mg/ml 注射剂        恶心        8.3-激素及抗激素        
                神经病理性疼痛               
                呕吐               
安定        2.5-10mg 片剂        抗焦虑        1.3-短小操作术前镇静        同WHO

        5mg/ml注射剂                5-抗惊厥/抗癫痫        
        10mg 直肠栓剂                24.3-普通焦虑，睡眠障碍        
双氯芬酸        25-50mg 片剂        疼痛（轻度至中度）        无        NSAIDs
        50和75mg/3ml注射剂                        
苯海拉明        25mg 片剂        呕吐        无        抗变态反应
适应证缺：呕吐
        50mg/ml 注射剂        恶心               
芬太尼（透皮贴剂）        25ug/h,50ug/h        疼痛（中度至重度）        无        同IAHPC
加巴喷丁        300－或400mg片剂        神经病理性疼痛        无        无
氟哌啶醇        0.5-5mg 片剂        谵妄        24.1-精神类疾病        同WHO
        0.5-5mg 点滴        恶心               
        0.5-5mg/ml 注射剂        呕吐
临终躁动               
丁溴东莨菪碱        20mg/1ml 口服溶液        恶心        无        胃肠解痉药
适应证缺：终末期呼吸阻塞
        10mg 片剂        临终呼吸道阻塞               
                内脏痛               
        10mg/ml 注射剂        呕吐               
布洛芬        200mg 片剂
400mg 片剂        疼痛（轻度至中度）        2.1-非阿片和非甾体抗炎药        同WHO
左美丙嗪        5-50mg 片剂        谵妄        无        无
        25mg/ml 注射剂        临终躁动               
洛哌丁胺        2mg 片剂        腹泻        无        同IAHPC
劳拉西泮***        0.5-2mg 片剂        焦虑        无        无
        2mg/ml 液体/点滴        失眠               
        2-4mg/ml注射剂                        
醋酸甲地孕酮        160mg 片剂        厌食        无        激素调节内分泌功能
适应证缺：厌食
        40mg/ml 溶液                        
美沙酮（即释剂）        5mg 片剂        疼痛（中度至重度）        24.5-药物滥用（戒毒）        镇痛药
        1mg/ml 口服溶液                        
灭吐灵        10mg 片剂        恶心        17.2-止吐药        同WHO
        5mg/ml 注射剂        呕吐               
咪达唑仑        1-5mg/ml注射剂        焦虑        无        无
                临终躁动               
矿物油灌肠剂                便秘        无        泻药
米氮平（或者其它同类药物，有Nassa或SNRI的双重作用）        15-30mg 片剂
7.5-15mg 注射剂        抑郁        无        无
吗啡        即释：10-60mg 片剂        呼吸困难        2.2-阿片类麻醉药。注意：WHO示范目录中,用于呼吸困难仅包括即释剂，而不推荐缓释剂        镇痛药
适应证缺：呼吸困难
        即释：10mg/5ml 口服溶液        疼痛（中度至重度）               
        即释：10mg/ml 注射剂                        
        缓释：10mg 片剂                        
        缓释：30mg 片剂                        
奥曲肽        100ug/ml 注射剂        腹泻        无        消化系统其他类
                恶心               
口服补液盐                腹泻        17.5.1-口服补液        同WHO
羟考酮        5mg 片剂        疼痛（中度至重度）        无        无
对乙酰氨基酚        100－500mg 片剂        疼痛（轻度至中度）        2.1-非阿片和非甾体抗炎药        同WHO
        500mg 直肠栓剂                        
氢化可的松（地塞米松的替代品）        5mg 片剂        厌食        3-抗过敏药物        适应证缺：厌食
                        8.3-激素和抗激素药        
                        21.2-抗炎药        
番泻叶        8.6mg 片剂        便秘        17.4-缓泻药        同WHO
曲马多        50mg 即释片剂/胶囊        疼痛（轻度至中度）        无        镇痛药

        100mg/1ml 口服溶液                        
        50mg/ml注射剂                        
曲唑酮        25-75mg 片剂        失眠        无        无
        50mg 注射剂                        
唑吡坦（仍有专利）        5-10mg 片剂        失眠        无        无
注： SSRI=选择性5羟色胺再吸收抑制剂;
NassA=去甲肾上腺素和特异5羟色胺抑制剂;
SNRI =5羟色胺去甲肾上腺素重吸收抑制剂,.
*不良反应限制用药剂量。
**阿米替林和三环类抗抑郁药之外的选择（应该使用除地塞米松外的至少一种药物）
***失眠的短期治疗。
斜体所标的药物是补充的，并在使用前需要特殊的训练和（或）运输方法。
老年患者不宜用非苯二氮卓类药物。
非甾体类抗炎药应该在短时期使用。
如果政府不能确保即释口服吗啡广泛可获取，则不应批准缓释吗啡、芬太尼或者奥施康定的使用。
EML：基本药品目录

精神分裂20年

癌性恶病质是恶性肿瘤患者普遍存在的涉及全身多器官系统的综合征，影响治疗方案的实施，降低化疗敏感性，增加治疗的难度和相关治疗并发症的发生，严重影响癌症患者的生活质量，缩短生存期，是导致癌症患者死亡的主要原因。到目前为止，尽管对癌性恶病质发生机制的认识逐步加深，但临床上针对癌性恶病质的治疗方法仍十分有限。对癌性恶病质的诊断和分期标准的界定将有助于规范恶病质的诊断，提高对恶性肿瘤不同阶段恶病质程度的认识，更好的指导临床治疗。而对恶病质的合理治疗将进一步提高肿瘤患者的生活质量，并延长患者的生存时间。

1诊断

在过去十年里人们对恶病质的认识逐步加深，但无论是在临床试验还是在临床实践中仍然缺少对其准确的定义及诊断和分级标准。癌性恶病质是一种多因素作用的综合征，而不是简单的体重降低。明确癌性恶病质的诊断和分期标准将有利于癌性恶病质的早期治疗，进而改善恶性肿瘤并恶病质患者的预后。最近在Lancet Oncol上发表了8国专家联合推出的关于癌症恶病质诊断和分期标准的国际共识。癌性恶病质被定义为是一种多因素综合征，其临床特征为不能被常规的营养支持治疗而完全逆转，对营养支持部分敏感或不敏感，并伴有进行性发展的骨骼肌量减少（包括或不包括脂肪量减少），进而出现功能性障碍，其病理生理特点为因食物摄入减少和异常高代谢导致的负氮平衡及负能量平衡。大会提议把体重下降5%或体重指数（BMI）＜ 20 kg/m2或已经出现骨骼肌量减少者体重下降2%界定为癌性恶病质的诊断标准。并提出癌性恶病质的分级标准和临床治疗应包含厌食或摄食量减少、分解代谢加强，肌肉量减少进而导致的功能障碍和社会心理精神障碍几方面。此次8国专家联合推出国际共识，将恶病质分为恶病质前期、恶病质期和难治性恶病质期3期。具体分期标准如下：体重下降＜5%，伴有厌食症、代谢改变者为进入恶病质前期；6个月内体重下降＞5%或BMI＜ 20 kg/m2者出现体重下降＞2%，或四肢骨骼肌指数与少肌症相符（男性＜7. 26 kg/m2，女性＜5.45 kg/m2）者出现体重下降＞2%，为开始进入恶病质期；晚期癌症患者出现分解代谢活跃，对抗癌治疗无反应，WHO体能状态评分低（3或4分），生存期不足3个月者为已进入难治性恶病质期。参照此国际共识，将推进癌症所致恶病质的实验研究及临床诊断和治疗的发展。

此次推出的对癌性恶病质的定义把体重下降作为其突出的临床特征，约半数癌症患者存在有不同程度的体重下降，约86%癌症患者在生命的最后2周内出现体重下降。每个月体重下降＞2.75%已经被作为判断癌症患者预后的重要指标，并提出荷瘤状态下的体重减轻完全不同于慢性饥饿、普通厌食症所引起的体重下降。癌症、AIDS、手术、严重创伤、营养不良和脓毒血症等均可出现恶病质。癌性恶病质与饥饿的体重下降不同，饥饿早期大脑和红细胞即耗竭肝糖原、肌糖原，加快糖异生并很快转为利用脂肪，游离脂肪酸转变为酮体被外周组织甚至为脑组织利用，使肌肉得以保存。神经性厌食症患者体重下降的3/4是由脂肪丢失所致，仅小部分是肌肉丢失所致。但癌性恶病质的体重下降则是以骨骼肌量减少为主，伴或不伴有脂肪量减少。因此，当体重下降相同时，癌性恶病质丢失的肌肉大于神经性厌食。虽然癌性恶病质患者常伴有食欲不振（15%~40%），但不是癌性恶病质的主要原因。营养不良的癌症患者摄食减少的程度与营养不良的程度不符，甚至肌肉和脂肪丢失出现在进食下降之前。额外提供热量不能逆转癌性恶病质机体构成成分的变化，也不能逆转癌性恶病质的发生。胃肠外营养可暂时维持脂肪储备，但不能保持机体无脂体重，不能延长癌性恶病质平均生存时间及远期生存时间。因此，癌性恶病质的发生机制比单纯饥饿复杂。

2治疗

2.1 传统治疗方法：营养支持治疗可以改善癌性恶病质患者的代谢状态，提高机体免疫力，提高患者生活质量，还可以有效地恢复和维护机体各脏器的生理机能，有利于化疗等药物生物利用度的提高。目前，含有精氨酸、谷氨酰胺及各种支链氨基酸等特殊底物的免疫营养制剂已经投入到临床应用中，用于治疗晚期癌症并癌性恶病质患者。但研究表明单纯的营养支持治疗无法逆转恶病质状态，而厌食是恶病质一个主要症状，传统治疗多在恶病质晚期进行营养支持的同时采取如下治疗方法。

2.1.1 食欲刺激药协助进食：甲地孕酮是合成的孕激素衍生物，可以通过直接和间接途径影响代谢并能够通过产生具有异化作用的细胞因子来提高患者的食欲，增加热量摄入。虽然应用甲地孕酮后患者的食欲和体重增加，但骨骼和内脏蛋白的标志分子并没有明显升高。其主要不良反应包括大剂量时的血栓栓塞、头痛、一过性肾上腺皮质功能不全、贫血、昏迷、失眠等。另外，孕激素还会使肌肉比例下降而脂肪比例升高，这些不良反应影响了甲地孕酮作为恶病质常规治疗的应用。

2.1.2抗抑郁药缓解焦虑情绪：米氮平是一种四环类抗抑郁药，主要用于治疗抑郁症，通过改善患者情绪来增进患者食欲和维持体重，但同其他增进食欲的药物一样，虽然能使患者的厌食好转及体重升高，但骨骼肌和内脏的标志蛋白分子并不升高，对恶病质并没有明显作用。

2.1.3止吐药防止呕吐：屈大麻酚是一种来自印度大麻的止吐药，能够提高食欲和情绪。虽然其在艾滋病相关体重下降患者中的增进食欲作用是肯定的，但其药代动力学还没有深入研究。另外，在剂量控制及幻觉、抑郁等不良反应方面控制的不足限制了其在癌性恶病质方面的应用，比较适于在姑息护理的患者中做为一种辅助治疗。

2.2新治疗方法

2.2.1二十碳五烯酸：二十碳五烯酸（eicosapentae-noic acid，EPA）是n-3脂肪酸，不能在哺乳动物体内合成，只能通过饮食获得。这些多不饱和脂肪存在于鳕鱼肝脏、沙丁鱼和鲑鱼的鱼油中。EPA可以抑制白细胞介素（interleukin，IL）-6基因启动子，减少IL-6的产生，在胰腺癌患者中可抑制IL-6的产生及减少肝细胞产生急性反应蛋白，稳定体重。实验室和临床研究表明EPA具有抗肿瘤和恶病质作用。利用动物模型的初步研究表明，核因子-κB（NF-κB）在恶病质患者蛋白水解增加和肌管凋亡的同时上调。而EPA可以通过抑制NF-κB在细胞核的积聚从而阻止蛋白质的分解。n-3脂肪酸和EPA胶囊的应用已被证明对维持晚期胰腺癌患者体重和提高体重降低者的生活质量方面有重要作用。研究表明n-3脂肪酸通过下调NF-κB及调节炎症反应来阻止集成纤维细胞蛋白的破坏，从而使血清蛋白升高及瘦体数量增加，功能好转。

2.2.2生长素释放肽：生长素释放肽是生长激素天然的配体，主要由胃产生，是惟一能够促进食欲的循环激素，一方面它是一种合成代谢激素，在消耗脂肪的情况下能够把蛋白质储存起来。生长素释放肽能够促进生长激素的分泌，在相同环境下，作用比促生长激素释放激素要强好几倍，而生长激素能够促进脂质分解、脂肪合成、成肌细胞细胞分化和肌肉生长。美国食品和药物管理局已经批准重组生长激素用于消耗性艾滋病、依靠肠外营养的短肠综合征患者、儿科慢性肾病和生长激素缺乏症患者，不良反应有关节痛、腕隧道症候群、胰岛素抵抗、钠潴留和外周水肿等。而通过生长素释放肽刺激生长激素的分泌很少引起这些不良反应。另一方面生长素释放肽能够抑制厌食前炎症因子的产生。在体内和体外均能抑制11-1 B、IL-6、肿瘤坏死因子-α仅等前炎症细胞因子的产生。在临床试验中，应用生长素释放肽能明显降低呼吸系统疾病患者前炎症因子及痰中中性粒细胞水平，相反地，它能够诱导抗炎因子IL-10的产生。在恶病质患者中NF-κB通过基因，蛋白酶体途径引起蛋白质的降解，其活化可能调节骨骼肌蛋白酶体的表达和蛋白质的降解，使两个肌肉特异的基因连接酶泛素连接酶MAFbx和肌肉环指蛋白1（MuRF1）在分解代谢过程中上调，而生长素释放肽能够抑制NF-κB的活化。另外，生长素释放肽能够促进胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）-1的合成，而IGF-1可以通过激活磷膪酰肌醇3激酶-蛋白激酶B通路而抑制叉头框转录因子0，从而阻止MuRF1和MAFbx的表达。因此生长素释放肽通过NF-κB和IGF-1对减轻恶病质患者的炎症反应是非常有效的。

几项研究评估了生长素释放肽在治疗多种疾病引起的恶病质方面的作用，包括充血性心衰、慢性阻塞性肺疾病、癌症、晚期肾病。这些研究将有利于引导生长素释放肽在临床方面的新的应用。在大鼠和人应用生长素释放肽的实验中，重复应用生长素释放肽可使大鼠和慢性阻塞性肺疾病的患者体重明显增加，大鼠中出现肥胖的比率增加，而人中出现肥胖的比率降低，这种差异可能与应用生长素释放肽的剂量和频率有关，每周2次长期注射低剂量的生长素释放肽使成年大鼠脂肪含量明显降低。2.2.3阿拉莫林：阿拉莫林是一种生长素释放肽受体激动剂，应用后出现IGF-1升高，比单纯应用生长素释放肽的效果要好得多，应用12周阿拉莫林后进食量明显增加，治疗后实验组和对照组IGF-1分别为36.5 ng/ml和5.95 ng/ml，对健康志愿者进行6天治疗后，实验组IGF-1达到60 ng/ml，而对照组为0。IGF-1是维持机体能量平衡的主要因子。

3结语

传统的治疗方法（包括营养支持、刺激食欲、抗炎等治疗）往往在恶病质晚期才开始对患者进行治疗，而且以患者体重变化作为治疗效果的标准，这样往往不能改善患者体内细胞因子的变化，因此也不能真正缓解患者的恶病质状态。随着对分子水平的深入研究，人们发现通过EPA及生长素释放肽等药物与传统治疗方法在恶病质早期的联合应用，并通过检测体内NF-κB等分子的变化，可以真正使患者的恶病质得到明显缓解，从而提高患者的生活质量及生存率。

小丁

所谓姑息疗法也不少花钱～也跳不出过度医疗～最黑就是肿瘤医院～明目张胆想方设法榨干病人滴钱～最近一个同事家老婆乳腺癌手术化疗折腾滴死去活来晕头转向～对黑心大夫无可奈何任其宰割～今天大夫叫去聊聊明天大夫叫去撇撇～要钱都是明目张胆哪里是遮遮掩掩～血汗钱跟纸一样～