21世纪的焦虑症：现状，机遇，挑战，与抑郁共病

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21世纪的焦虑症：现状，机遇，挑战，与抑郁共病

胜利油田胜利医院精神科    翻译：刘晓军
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焦虑症在成人非常常见，并且常与抑郁共存。焦虑症病人通常会就诊于初级保健医生，或其他的医疗场所，反映出他们对医疗机构较高的使用频率。因此，在他们最终被确诊为焦虑症之前，他们的主诉通常主要是躯体的症状。治疗的方法包括药物与非药物治疗。药物疗法仍是已确证了的对疗效最有效的保障。常用的有效药物是抗抑郁药，尤其是选择性5羟色胺再吸收抑制剂，通常被作为多数病人的首选。药物的选择主要是依据药物已知的疗效、不良反应少、超剂量服用的先对安全、较好的应对伴发的抑郁症状。系统的管理式医疗对于焦虑症的治疗有多种潜在的优势。这包括维持疗效与预防复发的能力，减少抑郁伴发，通过改善生活质量而促进治疗依从性，减低医疗保健需求等等。这篇关于焦虑症的综述为后期对于管理式医疗的讨论作好了准备，提高了对于保健和治疗使用而做出深思熟虑的机会，尤其是参考医疗保险改革方案，如此将能产生经济收益。
这篇文章描绘出了焦虑症这一当前的社会负担，并对当前科学文献的相关发现做出总结以便帮助管理式医疗决策者更好的了解焦虑症的影响与重要性。作者准备的关于焦虑症综述主要着眼于普通人群有依据的药物处理原则。参考医疗保险改革放案（MMA），对于老年患者的独特治疗尤要注意。在一些大型的管理式医疗场所实施的回顾性数据研究体现出了增补部分的重要意义。这些研究旨在提供给决策者和临床医生真实的数据以助焦虑症和抑郁症治疗之决定，并让我们惊鸿一瞥于在具有可比性的医疗场所究竟会获得怎样的收益。
现状
流行病学
在美国焦虑症的终生患病率大约为28.8%，超过1/4的人在一生中都会经历过至少一次焦虑发作[1]。相应地，焦虑症也给美国的健康保健体系带来了沉重的经济负担。焦虑症的总年度费用据估计大约在423-466亿美元之间，超过75%是花费在发病、死亡、劳动力丧失和一些间接费用上[2，3]。相比较而言，冠状动脉疾病总经济负担高达1332亿美元，而哮喘仅为161亿美元[4]。更令人注目的是，焦虑症的总耗费评估包含了超过30%的精神疾病的总开支。抗焦虑药物治疗的费用占据了精神疾病药物开支的53%[3，5]。
管理医疗保健组织提供的特殊资料显示，大多数经常服用药物的病人有焦虑和/或抑郁症状。Schmitz and Kruse发现单纯性焦虑症病人有56%较之非焦虑症病人更频繁的使用医疗服务，伴有焦虑和其他精神障碍的病人有3倍以上的可能性使用医疗服务[6]。惊人的是，伴有焦虑经常就医的人中只有10%的人就医，大概30%在诊所，超过50%的人会到专科门诊就医，有48%的时间消耗在医院里[7]。已知此病人群会产生如此之高的资源消耗，他们会对健康保健体系产生如此之显著的经济影响，那更进一步的调查研究应该是为伴有明显焦虑的病人或焦虑症病人确保更适合于临床的成本-效应治疗。
焦虑症的临床描述
焦虑症的临床表现形式变化多端，可以是非特异性躯体症状而至严重的衰弱病症。慢性焦虑症的诊断有一定难度，因为非特异性后模糊的症状可能被其他的共病所掩盖，或者病人的描述或表达不甚恰当。躯体症状，比如胸痛、疲劳、头痛、失眠、呼吸急促、眩晕、恶心、心悸和麻木，经常是非特异性的，活像病人现存的共病病症的临床表现[5]，使焦虑症的诊断变得更为复杂。在其他一些疾病状态下焦虑也可能被触发，比如,甲状旁腺功能减退症，嗜铬细胞瘤，甚至是冠状动脉疾病。在一些药物开始使用或减停期出现焦虑症状是另一个常见的原因，比如抗精神病药物，皮质激素，甲状腺粉和中枢神经兴奋剂[5]。与精神障碍共病颇为常见，尤其是重症抑郁，其它的还包括多发性焦虑障碍（惊恐障碍，社交焦虑障碍（SAD）创伤后精神紧张性(精神)障碍（PTSD），广泛性焦虑障碍（GAD））。慢性焦虑症与由生活事件、压力触发的急性焦虑或来自于其他精神病性条件下的焦虑相鉴别是至关重要的。
大多数焦虑症病人（83%）只对他们的医生主诉有躯体症状，已有研究显示如果单纯示以躯体症状，医生能识别出精神疾病的可能性很低[5，8]。然而，病人主诉的一定数量的躯体症状可能是焦虑症的一个指征，症状越多焦虑症的可能性就越高[5]。别的线索也有可能有助于鉴别在其他疾病条件下的焦虑症。比方说，35岁以后一直身体健康并且既往没有焦虑症的病人突然出现新发焦虑症状应该对其潜在的健康状况进行评估。通常，成年焦虑症患者极有可能会有童年焦虑或青春期焦虑[8]。如果病人不向他的医生主诉与焦虑有关的症状，则焦虑症的诊断非常复杂。当病人感觉到精神障碍诊断将会使自己负上耻辱之名之时，这种情况通常就会发生。
正因为焦虑症难以识别和正确诊断，流行病学现患率可能低估了罹患焦虑症人口的正确数字，对于老年患者显然要真实一些。例如，Mulsant等进行了一项回顾性分类研究并发现有1/3至一半的老年住院患者有严重的焦虑症状，然而只有8%的病人被诊断为焦虑症（第四版精神障碍诊断和统计手册，DSM-IV）。
焦虑症的分类
焦虑症这个名词由国立精神卫生所定义主要包括5种主要病症：广泛性焦虑（GAD），强制性障碍（OCD），惊恐性障碍，恐怖症，包括社交焦虑症，和创伤后应激障碍（PTSD）[12]。另外的亚型由DSM-IV鉴定[13]。最常见的焦虑症是SAD（终生患病率为12.1%），PTSD (6.8%), and GAD (5.7%)[1，14]。5种主要焦虑症的简要描述见表1。
表1  NIMH定义的焦虑症的主要类型  
焦虑症             终生患病率﹡        疾病特征
社交焦虑症      12.1%±0.4%       源于对社会和情境错误评价而产生的恐
                                                        惧，导致功能受损的不良应激，可以是
                                                        广泛性的或特殊针对性。＃

创伤后应激障碍  6.8%±0.4%     明显创伤或生活刺激事件之后产生的持
                                                        续性焦虑症状，至少持续4周，病人经
                                                         常再次体验触发事件。※


广泛性焦虑症     5.7%±0.3%      广泛且难以控制的苦恼和焦虑体验，至少
                                                       持续6个月，至少伴有以下症状中的3项：
                                                        
                                                   坐立不安，注意困难，容易疲劳，易激惹，
                                                    肌肉紧张，睡眠紊乱。§


惊恐性障碍         4.7%±0.2%   复发性惊恐障碍（突然或无原因恐惧或不舒
                                                    适发作），可能以躯体症状为主诉，比如心
                                                      悸、心率增快、胸痛、恶心、战悚、呼吸急促或大汗。▲


强制性障碍             1.6%±0.3%    难以自控的强迫性思维（强迫观念）和感觉，
                                                   导致仪式动作（强迫行为），由此可缓解焦虑症状。◆

NIMH是指国立精神卫生研究所。
﹡源于：参考文献1
＃源于：参考文献14
※源于：参考文献15
§源于：参考文献5
◆源于：参考文献16
▲源于：参考文献17
焦虑和抑郁共病
焦虑症和重性抑郁症（抑郁）同时发生而共病在临床上颇为常见。估计有85%的抑郁病人伴有焦虑症状，有58%的病人一生都带有焦虑症的诊断[11]。GAD和抑郁共病是最常见的病症组合，GAD患者社区人口据报道其患病率可高达60%-90%[9]。焦虑和抑郁共病在老年患者尤为常见，相对于单纯性老年抑郁患者来说这类患者常伴有极为严重的躯体症状，并且社会功能明显减低[11]。这类患者往往全面评定量表得分较低，抑郁症状也更严重[11]。另外，正如Sheehan等在此增补内容中或其他人指出的一样，存在共病的患者会更频繁的使用医学资源[6，19]。
治疗方法
药物和非药物治疗
一般而言，焦虑症治疗通常有2种形式-心理治疗和药物治疗。根据对一些特殊焦虑症治疗经验，一或两种治疗方法均能奏效。心理疗法包括认知-行为治疗（CBT）和协同治疗，对一些特异性恐怖是有效的。然而，单独的药物疗法或联合心理治疗通常被认为是治疗多数焦虑症的治疗标准。CBT主要是训练病人识别与焦虑体验有关的内部或外界的刺激，改变对这些刺激不正当的反应模式。协同治疗，包括增进病人间合作，提供基本治疗与护理，专科医生进行行为治疗，虽研究结果不一，但已显示可以提高治疗质量和某种焦虑症的临床结果，比如惊恐障碍。
焦虑症的药物治疗规范根据特殊诊断而变动。以地西泮和顶螺环酮为主要代表的抗焦虑药在限定阶段可用作缓解急性焦虑症状[8]，但是通常慢性焦虑症病人开始治疗应以抗抑郁药物为主（或选择性5羟色胺再吸收抑制剂[SSRIs]，或多重作用机制的抗抑郁药物）。最近得到普遍认可的焦虑症治疗指导方案摘要信息见表2：
表2：焦虑症最新治疗指导方案摘要
焦虑症            专家组         推荐方案摘要                 推荐最低治疗期限  
惊恐障碍          APA            CBT和药物治疗               12-18个月
                         ICGDA          SSRIs                                12-24个月
GAD                 ICGDA         SSRIs，SNRIs，TCA和CBT      12个月-终生*
SAD                 ICGDA          SSRIs                                  12个月
PTSD                ICGDA          SSRIs，CBT                       12-24个月
OCD               OCD专家共识   CBT或SSRIs±氯丙咪嗪        12-24个月
                       AACAP         CBT±SSRIs                           12-18个月
APA：美国精神病学协会；ICGDA：抑郁和焦虑国际标准组织；AACAP：美国儿童和青少年精神病学学会；GAD：广泛性焦虑症；SAD：社交焦虑症；PTSD：创伤后应激障碍；OCD：强制性障碍（强迫症）；CBT：认知-行为疗法；SSRIs：选择性5羟色胺再吸收抑制剂；SNRIs：5-羟色胺去甲腺上腺素再摄取抑制剂；TCA：三环类抗抑郁药；*：参考文献10。
抗焦虑药  抗焦虑药物有史以来就是焦虑症治疗的主力。因为它们相对高的副作用负担，在减轻症状和促进痊愈方面的结果并非一致，这类药物不再被推荐作为治疗的首选。
苯二氮卓类药物是研究最为广泛，抗焦虑药物中利用度最高的药物之一，多年以来均被作为治疗的选择[15，16]。已经证明对躯体症状的缓解是有效的，但对焦虑症的心理症状改善甚微，长期治疗是否有效备受质疑，研究证明在Hamilton焦虑量表减分方面与安慰剂相似[23]。另外，与其他的治疗选择项比较，苯二氮卓类药物多见中枢神经系统副反应，比如认知缺损、精神性运动减低、日间镇静作用。除此之外还有形成依赖的风险与停药综合征[22，24]。
苯二氮卓类药物对认知的影响在老年患者显著增加。老年患者已被证明对多种药物药代动力学均易受损[25]，此类人群的药物代谢相对于年轻成人缓慢，主要是因为促进这些药物代谢的肝脏细胞色素P450酶的活性减低所致[26]。苯二氮卓类药物，比如地西泮的消除半衰期增加了4-5倍，增加了药物副作用的严重度和持续时间[27]。虽然存在着一些争论，但苯二氮卓类药物再三被重申是引发老年患者髋骨骨折的风险因素[28，29]。老年患者较之不使用者长期服用苯二氮卓类药物超过4年其认知功能测试减低的风险大为增加[30]。例如，苯二氮卓类药物已被证明是老年患者认知缺损的风险因素之一，在全部认知功能测试中长期使用较之非使用者认知功能减退的风险大为增加（简易精神状态检查）[30]。
因为这些风险，苯二氮卓类药物不再被推荐为主要治疗选择，被限制仅在焦虑治疗的急性期最多2-4周使用，或在抗抑郁药治疗的初期，或其它的长期治疗中用来处理急性症状[31]。2周治疗没有疗效的病人再连续使用苯二氮卓类药物是属于禁忌的[31]。
5-HT1A部分激动剂丁螺环酮， 是另一个由来已久的抗焦虑常用药物。丁螺环酮仅被证明对GAD是有效的，在急性焦虑症和惊恐障碍中与安慰剂疗效相当，但是与苯二氮卓类药物相比较具有良好耐受性的优点并减低药物相互作用[5，15]。然而，像苯二氮卓类药物一样，丁螺环酮对于处理在GAD病人常伴发的抑郁症状通常是无效的[9]。丁螺环酮相对复杂的服用方法（每日多次给药）增加了病人不依从的风险，使之不适于作为主要治疗药物。
抗抑郁药物
近来，临床实践治疗焦虑症最常见的处方已经转换为抗抑郁药物为主，这主要是因为如同对并发的抑郁症状一样，已经证明对焦虑的治疗是有效的。虽然SSRIs和三环类抗抑郁药物（TCAs）的疗效相当，但SSRIs更具有良好安全性和耐受性的优点，使之成为所有焦虑症的首选药物[22]。因为副反应较多，有可能产生抗胆碱谵妄，促发跌倒和髋骨骨折， TCAs尤其不适合于老年患者，并不再被推荐使用。
SSRIs已被证明可以减轻焦虑症如GAD，SAD，惊恐障碍，OCD和PTSD的众多焦虑和/或抑郁症状。它们疗效确定，耐受性良好，超剂量服用相对安全，使之成为抗焦虑治疗的理想选择，尤其是对于老年患者[32，33]。虽然SSRIs的大多数已被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于治疗重性抑郁症，但他们在焦虑症的治疗中是不能互换的，因为每一种SSRI在焦虑症治疗中均有不同类型的FDA认可标准（表3）。例如，近来依他普仑请求扩展为SAD和惊恐障碍的治疗药物被FDA否决[34]，有证据证明其疗效欠佳。除了疗效差异之外，耐受性的不同已被关注并且有可能成为治疗改变和服用快速释放型SSRIs导致病人治疗不依从的主要原因，尤其是伴或不伴有抑郁的焦虑症病人。
表3：SSRI由FDA批准的焦虑症适应症
SSRI药物                                FDA批准的焦虑适应征
氟西汀/氟西汀长效剂（每周一次）          OCD，PD（长效剂尚未批准）
舍曲林                                                                             OCD，PD，SAD，PTSD
帕罗西汀快释片（IR）/控释片（CR）*                OCD，PD，SAD*，GAD*，PTSD
西酞普兰                                                                       未被批准适用于焦虑症
草酸依地普仑                                                               GAD
氟伏沙明                                                                       OCD
*：帕罗西汀控释片被批准的适应症；SSRIs：选择性5羟色胺再吸收抑制剂；FDA：美国食品与药品管理局；GAD：广泛性焦虑症；SAD：社交焦虑症；PTSD：创伤后应激障碍；OCD：强制性障碍（强迫症）；IR：快释片；CR：控释片。
其他药物    文拉法辛和延长释放型文拉法辛已被证明是有效治疗焦虑症的抗抑郁药物，被归类为5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，通常耐受性良好，可有效治疗GAD、惊恐障碍和SAD[5]，长期治疗过程中其疗效稳定。文拉法辛主要的副作用有恶心、头晕、嗜睡和口干，然而，这些不良反应通常会随着药物的长期使用而逐渐减退 [36]。
单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）已被证明对于缓解一些病人的焦虑症状是有效的，然而，这些药物有显著的药物相互作用，并且副反应较多。口服MAOI必须要有饮食限制，使这类药物治疗的可选择性很低，有时是对于老年患者[5]。
正如在表2所见，无论焦虑症的哪一种类型，治疗都应该维持在至少12月，突出了焦虑症就像抑郁症一样抑郁复发和缓解这一事实，所以应采取长期、连续性治疗以预防复发。即使在长期治疗下，低于50%的GAD病人5年后获得痊愈，3年内病人全部缓解率和部分缓解率分别为27%和39%[38]。高复发率的本质和原因至今仍未完全明了，但可能因素为共病病症、低依从性和治疗初期抗焦虑药物的选择。Melfi 等和Claxton等业已研究证明，相对于最小延续期治疗依从的病人而言，抗抑郁药物治疗部分依从或早期治疗不连续的抑郁症病人其复发的风险显著增加[39，40]。相似地，Eaddy等也明确指出了治疗持续期和总住院率之间的关系，发现抗抑郁药物治疗一直到90天以后每增加30天总住院率的风险就减低14%[41]。
如此，与焦虑症药物治疗有关的主要问题是疗效、安全性和维持疗效与预防复发的效能。然而，药物治疗只有在选择适当时才有疗效，因此，耐受性和高依从性特征等因素对药物维持治疗和预防复的效能有显著影响。这些因素在药物治疗的组间或药物种类间作用明显不可等同而语。先前的研究指出耐受性和随后的依从性在SSRI药物间也是不同的[35，42]。大量商业化管理式医疗机构数据的回顾性分析发现提高治疗依从性亦即意味着减少医疗耗费[43，44]，主要是认为减少了抑郁复发对急诊的使用。另外在此SSRI相对高的依从性和经济性已经有所展现。
挑战
特殊人群：焦虑与抑郁共病
与焦虑症共病的抑郁症病人对治疗提出了特殊的挑战，因为他们通常临床预后很差，需要另外的或强度更高的处理措施。伴有GAD症状的老年抑郁患者较之不伴有焦虑的病人有着不好的临床结局[45]。在共病人群中避免使用可加重任何一种病情或导致复发的风险增高和临床预后更差的药物是重要的治疗思路。苯二氮卓类药物不包括在CPA对于治疗重症抑郁的治疗指导中，且不能在共病抑郁的焦虑症病人身上使用。对两种病症都有效且耐受性良好的药物是最理想的选择。关于这种精神健康共病的极度盛行与挑战性，以及由依从性和经济性区分出更适合的SSRI药物，本文均有概述。
特殊人群：老年患者
考虑到适合加入医疗保险的病人不断增长的数目，预计到2030年将会达到8000万人，并且2006年处方药的预期保险范围仍在MMA调控之下，老年焦虑症患者的治疗参考尤其值得关注。焦虑症和焦虑与抑郁共病，虽然在年轻人群不是特别流行，但在老年人群却颇为常见，患病率估计可达14%-17%[46，47]。较之不伴有焦虑的老年人罹患焦虑症7年以上的老年人其死亡率风险高达87%，这主要是因为对由焦虑症状导致的自体主动性减低或社会心理方面的受累（比如压力相关的心血管机能障碍或自杀观念）的感受性增加。
假设老年人对焦虑更为敏感，可推知老年人对于药物副反应或许更为敏感，比如对抗胆碱能副作用的敏感性增高，那么对此类人群精神障碍的治疗应小心谨慎。于1991年出版发行的Beers标准，提供了药物治疗的指导方针和建议，认为在老年休养所不应该对老年人开具处方。此标准至今仍为多种机构承认并使用，近来加以更新认为无论在什么机构，都应避免对老年人实施药物治疗[48]。包含在最新标准里的是长效苯二氮卓类药物，并不依赖于诊断或病症[48]。纵使认为使用苯二氮卓类药物对于老年人的治疗是不恰当的，但它们仍频频作为抗焦虑药物出现在处方之中[27，49，50]。尽管苯二氮卓类药物对于急性焦虑和病症初期是有效的，但是诸如镇静、嗜睡和中枢神经系统性抑郁等副反应同老年患者的认知损害、跌伤、制动和髋骨骨折关系密切[52]。长效苯二氮卓类药物或开具超推荐剂量的处方成为了老年患者的高风险因素，因为老年人对药物的肝脏或肾脏清除能力是减低的[27，53]。
出于对健康计划的兴趣，国立质量保险委员会在2006医疗方案制定者数据和信息集系统（HEDIS）引进了一种避免在老年患者使用药物的新评定方法，这种方法评估使用在医疗保险人员身上不适当药物的频次，其中就包括长效苯二氮卓类药物[54]。相似地，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）公告苯二氮卓类药物将不在医疗保险新处方大纲之列（MMA，D部分）[55]。照这样，SSRIs将有可能成为这类人群的治疗首选药物。随着新型SSRIs的引进和同属类有效的种类的增加，临床医生必须进行连续评估SSRI对老年焦虑症患者提供了治疗成功的最大可能性。随同本文的另外研究一起，近期证据[35]或许能为管理式医疗决策者提供重要数据，区分在治疗老年人群抑郁症和/或焦虑症有效的SSRIs。
机遇
虽然对老年焦虑和抑郁的治疗存在着一系列挑战，但管理式医疗决策者将面临着对这类人群提供有质量和成本-效应得当治疗的多重机遇。例如，MMA提供给数以百万计的以前并没有受保的医疗保险受益人使用处方药的机会，极大的扩展了可治疗人群。另外对于CMS而言，处方药计划可以通过单独的处方药计划和医疗保险受益计划而被私人管理式医疗机构执行，取代了传统医疗保险+选择计划的模式。照这样，保健计划将面临着不断增长的寻求焦虑和抑郁治疗的人口数字。通过定向诊断改善初步行动，这提供了一个机遇，增强了计划决策者对老年人群众大量病人的进一步关注，比如在HEDIS2006措施对老年人群的举措（比如，提高治疗依从性和减低非正当治疗）。
药品处方集的研制都由MMA指定的唯一的每一个计划发起者制定，也清楚地同管理式医疗决策者有关联。处方集每一个治疗分类中MMA要求至少要有两种化学成分不同的药物，但不能限制被涉及药品的数目或指令公开使用。这提供给决策者一个机遇以指定一个对焦虑和抑郁患者既能保证疗效又具有好的成本-效应的处方集。如上所论，治疗不仅要看重疗效，还应兼顾病人方面的内容，比如耐受性和依从性。而且，这是区别替换治疗药物的一个需求，因为这些内容在药物间并非等同。在此补充中，Keene等指出在老年人群治疗中SSRIs间依从性的差异[56]，鉴于此，Sheehan提出了这些药物间的经济性差异[19]。
通过广泛推行他们自己的药品获利政策，管理式医疗决策者也有机会影响提供者和病人治疗决定。然而，处方集设计和政策推广要经过深思熟虑，以确保提供最佳医疗质量。正如Panzer等在此所指出，通过经济性影响模式，SSRIs不再具有相似的临床结果，较之一般性阶梯式治疗计划最终会导致总体治疗费用的增长[57]。很明显，在对焦虑和抑郁病人的治疗中最初的治疗选择会影响到治疗改变的需要、过早中断治疗或其他的很少顾及到的药品利用模式。因此，处方计划设计须考虑之事项不仅要考虑到药品费用问题，还要兼顾到临床疗效、安全性、耐受性和对依从性的影响，所有上述这些都会影响焦虑症和/或抑郁症病人的治疗结果。
概要
焦虑症在美国的青年人群和老年人群众都普遍存在。这些病症包括了各种症状学特点的疾病状态，像这样，常常难以诊断或误诊和难以治疗。SSRIs因为已被证明了的疗效、安全性、耐受性和对焦虑症和普通共病抑郁的有效性而被推荐为药物治疗的一线药物。在这些病症的治疗中，正确辨别病人的焦虑症，和选择疗效确定并改善病人相关因素的初期治疗方案是必要的。随着MMA的实行，正确治疗老年焦虑和/或抑郁患者仍是一个持续性的挑战，但对管理式医疗计划来说无疑又是一个机遇。此增补内容将提供给管理式医疗决策者和临床医生真实资料以支持焦虑和抑郁的治疗与政策决定。

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