抗抑郁药物与快速循环：药物的产物还是独立亚型

wzhp

随着抗抑郁药物的广泛发展与应用，双相心境障碍的快速循环型似乎越来越常见。这种类型病人的出现，给治疗带来比较大的麻烦，一方面是控制症状方面的困难，如频繁地更改治疗方案，一会儿抗躁狂治疗，一会儿抗抑郁治疗，结果还是无法控制任何类型的症状；一方面是循环的加速，时间间隔越来越短，大多数没有正常的间歇期，形成了无限制的“抑郁-躁狂-抑郁-躁狂……”的形式，因此人们便认真地来对待这个问题，追寻它的起因、发展以及结局，其目的是减少这个类型病人的出现机率，并建立有效的治疗方案。
    一、从双相循环到快速循环
    从早期Kreapelin对躁狂抑郁的相互转换到单相/双相分类方案在临床广泛采用以来，人们就已经注意到这种循环的频度。以前人们还普遍认为，在两个类型之间，有些病人还存在着正常的间歇期，这个间歇期有长有短，有的长达几年，有的短的几乎没有时间，因此在不少的诊断标准中，将每年有4次循环就定义为快速循环（rapid cycling），如果按照这个定义，这种“循环缓慢”的快速循环往往都被漏诊了，而真正见到的都是超快速循环或极快速循环了。
    根据循环的速度，人们在以“每年4次”为快速循环的基础上，对其进行了进一步的细分。也就是快速循环、超快速循环（ultrarapid cycling）、极快速循环（ultra-ultrarapid or ultradian cycling）、混合状态（mixed states）以及连续循环（continuous cycling）。所谓快速循环就是在一年之内有4次或更多次的情感障碍的发作，超快速循环就是循环的频率在几天到几周的时间；极快速循环就是指在一天之内有显著的情绪变化和循环；混合状态是指抑郁和躁狂或轻躁狂同时存在或者是一种极其超快速循环（extreme cycling）；连续循环是指不存在两次发作之间的正常间隙。
    从这一方面来看，快速循环实际上就是双相疾病的特殊类型。但是从分类学的观点来看，它不应该与抑郁相、躁狂相处于相同的分类等级，因为快速循环是以循环的频度来划分的，而前者是以所处的时相来决定的，也就是说，他们分类的标准是不同的，因此也就不应该将他们作为“兄弟姐妹”来看待。甚至有学者认为，快速循环不应该当作“亚型”来看待，至少不应该看着与“抑郁相”、“躁狂相”一样的亚型。只所以不少诊断标准将他们与抑郁相、躁狂相来共同看待为亚型，可能是快速循环有时也表现为混合状态，这种混合状态可以是两种时相的过渡，也可能是两种状态的同时存在。
    从长期预后来看，现象学资料以及家族史的研究都不支持快速循环是一个独立的疾病实体（separate entity），而是双相障碍的疾病过程中一个暂时的复杂时相（temporary complicated phase），但是虽然“短暂”，但确实是一个稳定的特征（stable feature），也就是说，这种快速循环的现象与整个病程相比，可能是“短暂”的，但是一旦形成可能就是一个难以改变的现象或稳定节律（stable rhythm），与内外环境因素密切相关，因此认识快速循环，可能不仅是病程的问题，还需要考虑到是从抑郁到躁狂还是从躁狂到抑郁的极相转换（pole-switching）以及病程的“抑郁-躁狂-无间歇期”、“抑郁-躁狂-间歇期”或者“躁狂-抑郁-无间歇期”的模式问题。
    二、快速循环与抗抑郁药物
    虽然在早期Kreapelin也描述过这种所谓的循环，但是出现的频度是低的。只从抗抑郁药物问世以后，这种现象便成倍低增加，上个世纪60年代之前，这种类型的疾病的报告不多，但自从抗抑郁药物问世以后，这种快速循环型的在双相障碍中的发生率达20%。1974年，Dunner与Fieve首次创用了这种名称，以致到目前已经将其真正写入诊断标准。为此人们开始注意到一个问题，这就是:抗抑郁药物是快速循环的“元凶”吗？
在认识抗抑郁药物与快速循环之前，还需要认识另外一个问题，既抗抑郁药物与躁狂发作之间的关系。虽然有些诊断标准，如DSM-IV和CCMD-3，都认为由抗抑郁药物引起的躁狂发作不是双相心境障碍的诊断要件，但是越来越多证据表明，这些由抗抑郁药物引起的躁狂发作的抑郁病人，在随后的追踪观察中，几乎100%的都成为了双相心境障碍，可以说，抗抑郁药物促发了躁狂的发作，同时也提前了必然到来的躁狂的出现。也可以简单地说，抗抑郁药物缩短了抑郁与躁狂之间的距离，转相时间短了。
    因此，这些现象提出一个尖锐的问题，快速循环可能与抗抑郁药物有联系。K ukop ulos（1997）研究发现，自发性快速循环（27%，32/118）明显低于药物性快速循环（73%，86/118），但近来 Koukopoulos （2003）等研究发现，这种差异更加明显，109例双相快速循环的病人中，真正自然发展的只有13例(12%), 而因为抗抑郁药物或其他治疗所引起的为96例(88%)，这说明抗抑郁药物在其中的作用是很明显的。
    不仅如此，有人对自然发生的快速循环与药物引起快速循环进行比较时发现，虽然自然发生的快速循环与药物引起的快速循环在家族史、发作次数方面没有差异，但是那些被认为是自然发生的快速循环大多数都有药物引起快速循环的历史，因此很多学者建议，对于快速循环病人不仅要停用抗抑郁药物，而且不能再应用抗抑郁药物，因为抗抑郁药物会使这类病人失去情感的稳定性，而且抗抑郁药物如果引起躁狂发作，那怕只有一次，这也是快速循环开始的一个重要标志。所以禁用抗抑郁药物已经是快速循环病人治疗的一个基本原则。
    在研究抗抑郁药物与快速循环的研究中，Wehr（1979）早期研究发现应用双盲安慰剂对照用药-停药-用药（on-off-on）研究发现，三环抗抑郁药物（TCA）可以加重或增加快速循环，10年后发现应用安慰剂替代TCA，结果使33%（17/51）的快速循环病人痊愈。同时他还分别应用TCA和安慰剂进行了on-off-on的方法，进一步证明了TCA 与快速循环之间的因果关系，其中有1例快速循环病人在TCA的作用下出现不可逆转现象。
抗抑郁药物在抑郁症，特别是双相病人中的长期应用可能会出现一些矛盾现象，它包括：（1）情绪和焦虑性障碍；（2）转躁；（3）循环加速；（4）形成药物耐受；（5）撤药综合症（情感高涨时）；（6）治疗中发作（breakthrough episode），这些结果提示后期的抗抑郁药物治疗作用已经同急性期的治疗作用完全不同，这种不同需要加以认识，也是正确治疗双相抑郁时需要严格关注的问题，因此，对于双相抑郁，特别是双相I型抑郁，抗抑郁药物可能不是一线用药，而心境稳定剂才是首选的药物，其中值得推荐的是拉莫三嗪。

wzhp

三、药物性快速循环
    药物性快速循环的发生机率如何同样是临床医生关注的焦点。Altshuler等（1995）年研究发现，在接受抗抑郁药物治疗的反复发作的双相抑郁病人之中，26%的病人出现了快速循环。但Ghaemi（2002）的最新结果表明，在40例双相障碍病人中，35 %的病人因为TCA的应用出现了快速循环。
    一般而言，在所有的抑郁之中，将有一半的病人为单相（50.7%），其余为双相（49.3%），其中双相II型占45.3%，双相I型占3.9%。这也就是说可能有50%以上的抑郁病人在出现双相之前被误诊单相抑郁，实际上可能接近60%的病人被当着单相抑郁来处理，这种双相既包括自然转相（spontaneous switch）也包括药物转相（antidepressant-induced switch），但是在病人没有出现躁狂之前，这些病人都被认为是单相抑郁（unipolar depression），所以很多病人在初诊时就已经被误诊了，即使在已经出现了躁狂的情况下，这种将双相误诊为单相的机率还高达37%，显然单相抑郁的治疗方法很可能会促动双相抑郁的转相，大约24%的病人由抗抑郁药物引起快速循环或病程的恶化 ，而这些抗抑郁药物都是SSRI。
    Altshuler（1995）的研究还发现，对于难治性双相病人来说，抗抑郁药物引起或相关的转躁率大约35%，26%的病人会使原来的循环加快，甚至可能促动快速循环，也就是说，1/3的难治性双相病人会出现抗抑郁药物引起的躁狂，1/4的难治性双相病人会使循环加重，在这些转躁的病人之中，46%的病人更可能出现快速循环。
    四、危险因素
    如果说抗抑郁药物引起躁狂发作是快速循环开始的一个重要标志，那么能引起药物性躁狂发作的危险因素实际上就是快速循环的危险因素，例如发病年龄早、女性、阳性家族史、合病物质滥用或依赖、精力旺盛性人格或环性人格，临床方面，快速循环与高危险的自杀相联系，在治疗方面，联合多种抗抑郁药物、不用心境稳定剂以及应用抗抑郁药物后的快速起效可能都与抗抑郁药物引起的躁狂、快速循环有一定的联系。
进一步分析，由于这种药物性快速循环更容易在双相病人中出现，那么一个以抑郁为首发的抑郁到底有多大的危险会发展为药物性快速循环同样是关注的问题，这实际上就是如何确定“软双相”（soft bipolarity）的问题，这些危险因素包括：①发病年龄轻，大多数在20岁左右，特别是20岁以下的女性病人；②有阳性家族史，特别是家族中有心境障碍的病人；③过去或病前的个性是环性性格；④过去有过环性心境障碍，但至今的确没有躁狂或轻躁狂的发作；⑤过去做事情风风火火,精力旺盛；⑥其他某些特征，如性别、合病、生物节律变化等。对于这样的病人，治疗上不要单一应用抗抑郁药物，最好联合心境稳定剂，尽量避免转躁或引发快速循环。

zjh

顶一下