经典！绝对经典！！抗抑郁药与快速起效 ！！

阳光灿烂-2011

抗抑郁药与快速起效
喻 东山
【摘要】  本文综述了TCAS、锂、SSRIs不能快速抗抑郁的
新快速起效的原理 和临床研究结果 ，最后 ，还提及快速起效
睡眠剥夺和电休克治疗。
【关键词】  SSRIs；心得静；米氮平；万拉法新；快速起
经典抗抑郁药不能快速起效 ，这在老年抑郁和
慢性抑郁中尤为突出…I。反之 ，如能快速起效，则
可防止因早期无效而断药，降低抑郁症病人的物质
滥用率 ，改善抑郁症病人对医生的治疗信心¨2]。本
文拟 回顾 某些快 速起效手段 。
一
、
三环抗抑郁药 (TCA )和锂不能快速起效
1．短期服 TCAs抑制去 甲肾上腺素 (NE)神经
元 ：短期服去甲丙咪嗪能抑制 NE回收 ，增加突触
间隙 NE水平 ，通过激活树突体和细胞体上的 ∞ 自
身受体而抑制蓝斑 NE神经元燃烧率 3，通过激活
突触前膜上的  自身受体而抑制 NE释放 ，故短期
服用不能抗抑郁 。
2．长期服 TCAS兴奋 NE神经元：当去 甲丙 咪
嗪持续治疗时 ，使树 突体但不是细胞体上的 a2自
身受体逐渐脱敏和向下调节 3，蓝斑 NE神经元的
燃烧率由抑制倾 向恢复正常，突触前膜上的 a2自
身受体也逐渐脱敏，NE释放增加 ，故持续服用 能
抗抑郁 J。
3．长期锂治疗增加 NE释放：短期锂治疗增加
NE回收和合成，尚无抗抑郁作用。长期锂治疗能
抑制突触前膜上的 oc2自身受体 ，增加 NE释放[引，
故能抗抑郁。
二、选择性 5一羟色胺 回收抑制剂 (ssRIs)不
能快速起 效
1．短期服用抑制 5一羟色胺 (5一I-IT)神经元：
短期服 SSRIs能抑制 5一HT回收，增加突触间隙 5
一
HT水平 ，激活细胞体上的 5一I-IT1^自身受体，打
开 K 通道，K 由胞内涌出胞外 ，增加了细胞膜内
外的电位差 (超级化 )[引，抑制背侧缝 际 5一m’神
经元燃烧率和 5一HT释放【 。 另一方面，SSRIs通过升高 5一HT水平而激活
神经末梢上的 5一HT1B自身受体，衰减电冲动流¨4]，
抑制 5一HT释放_4J，这是短期服 SSRIs不能抗抑郁
的两种机制 。
2．短期服用也抑制 NE神经元：背侧缝际 5一
I-IT神经元通 过 5一HT2A受体 激动 7一氨基 丁酸
(GABA)中间神经元，后者通过 GABA^受体抑制
蓝斑 NE神经元，蓝斑 NE神经元通过 ∞受体 回过
头来激动背侧缝际 5一HT神经元，形成一闭合的负
反馈环路 。
SSRIs增加 突触 间隙 5一HT水平 ，激 动 5一
HT2A受体，依次兴奋 GABA神经元 ，抑制蓝斑 NE
神经元和 5一I-IT神经元 自身¨6J，这是短期服 SSRI
不能抗抑郁的第三种机制。
3．持续服用激动 5—1-IT神经元 ：当 SSRIs持续
治疗时，持续升高 5一HT水平 ，当细胞体上的 5一
HT1A自身受体适应性脱敏时，5一HT神经元燃烧率
由抑制恢复正常L4 J，当神经末梢上的 5一HT1B受体
适应性脱敏时，5一H1’释放增加¨4]。脱敏的时间过
程恰好与抗抑郁起效一致¨4’6]，提示该脱敏很可能
是 SSRI 的抗抑郁机制。
4．帕罗西汀 比氟西汀 ：在 SSRI 中 ，帕罗 西汀
抑制 5一l-IT回收效应 比氟西汀强 ，这可能使 5一
HT1A／1B受体脱敏更快 ，已知帕罗西汀的 3周抗抑郁
起效率比氟西汀高¨7]。
5．西酞普兰比氟西汀 ：Patris等 (1996)给 314
例单相抑郁症病人使用西酞普兰或氟西汀各 20rag／
d治疗 8周，结果发现，2周时西酞普 兰组的有效
率比氟西汀组显著为高，但到 8周时不再有显著差
异[8l。
三、米氮平能快速起效  

1．∞同源性受体：在蓝斑 NE神经元上，激动 胞体上的  受体能抑制该神经元燃烧率，激动 触前膜上的  受体能抑制 NE释放。因为  受体  NE受体 ，又出现在 NE神经元上，故称为  同 性受体或 自 (家)受体。
2．  异源性受体 ：在背侧缝 际 5一HT神经元
上，激动突触前膜上的  受体能抑制 5一HT释放，
因为  受体是 NE受体 ，却 出现在 5一HT神经元
上，故称为  异源性受体或异 (家)受体。
3．抑郁症病人  受体超敏 ：因为 (12受体 超
敏 ，故能抑制 NE神经元燃烧率和降低 NE／5一lit
释放，NE水平低下不能激动 5一HT神经细胞体上
的 a．受体 ，故也抑制 5一HT神经元燃烧率【 。
4．米 氮平 激动 NE／5一HT神经元 ：米氮平 阻断
受体。当阻断  同源性受体时，增加 NE神经元
燃烧率和 NE释放，进 而增加 5一HT神经元燃烧
率 ，当阻断  异源性受体时，增加 5一HT释放L6J，
鉴于米氮平能快速增加 NE／5一HT能作用L4J，故能
快速抗抑郁。
5．米氮平的抗抑郁试验 ：对服米氮平的 323例
和服 ssRIs的 319例病人作对照研究 ，结果发现 ，
当治疗 1周时，米氮平组的有效率 [定义为汉密尔
顿抑郁量 表 (  D)减分率 ≥50％]是 ssRI 组
的2倍以上 (12．1：5．3％)，且有显著差异 (P<
0．01)，该差异一直持续到治疗 4周时L7 J。
6．米氮平的抗 抑郁成分：米氮平不仅通过改
善睡眠和焦虑而快速抗抑郁 ，而且通过改善抑郁核
心症状而抗抑郁 ，当 HAMD的 Beth忧郁因子减分
率I>50％定义为有效时，再分析表明，米氮平的 1
周有效率也比氟西汀或帕罗西汀高。
7．米 氮平 的最 终疗 效 并 不 更好 ：动 物试 验 表
明，当治疗两天时，米氮平就能增加 5一HT能传
导，而帕罗西汀却不能，当治疗 21天时，两药增
加 5一HT的水平相同L4J，故米氮平起效虽 比帕罗西
汀快 ，但最终疗效并不更好L4J。
8．米氮平 比 SSRIs副作用：SSRIs激动突触后
膜所有 5一HT受体 ，激动 5一HTl^受体能抗焦虑抗
抑郁；激动 5一HT2^受体能引起失眠、焦虑和性功
能障碍 ；激动 5一H112c受体能导致易激惹和厌食 ；
激动 5一HT3受体能引起恶心 、呕吐和头痛【 。
相反 ，米氮平尽管增加 5一HT释放 ，但却阻断
5一HT2和 5一HT3受体，其结 果是 只能激 动 5一
HT。^受体，发挥抗焦虑抗抑郁效应 ，但不会有激动 5一HT2和 5一HT3受体的上述副作用L9J。
9．米氮平 比 'lEAs副作用：TCAS有抗组胺 Hl
受体效应 ，导致多吃、多睡和体重增加，同样 ，米
氮平也有抗组胺 Hl受体效应，也引起多吃、多睡
和体重增加[  。。。但是，长期研究表明，当体重
增加 7％以上定义为体重增加时，阿米替林组的体
重增加率比米氮平组高 (22％：12．7％)L9j。
10．米氮平比万拉法新副作用 ：两药均有拟 NE
能效应，故均可引起心动过速、血压增高、口干、
出汗和震颤。但研究 表明，米氮平组 (平均剂量
49．5mg／d)因副作用而发生的脱落率比万拉法新组
低 (5．1％：15．2％)，提示米氮平 的副作用 比万拉
法新轻 J。
11．米氮平 的安全性 ：迄今 为止 ，已报 告有 45
例病 人 米氮 平 过量 ，如 果是 单 独过 量 ，即使 达
1500rag，也仅出现轻微症状 ，如思睡和头晕 ，且能
完全恢复，但如果与酒精、苯二氮革类药物和另一
种抗抑郁药 (常为 TCAS)混合过量 ，则未必安全 ，
已有 5例病人因此而死亡L9J。
四 、万拉法新能快速起效
1．药理：万拉法新低剂量 (75mg／d)主要抑
制 5一HT回收L8J ，高剂量 (150—225mg／d)兼抑
制 NE 回收 【8,11 J，且 在 某 种 程 度 上 抑 制 多 巴胺 回
收L8J。因 为 单 剂 量 万 拉 法 新 能 向下 调 节  受
体Ll2’b J，故能快速抗抑郁。
2．与氟西汀 比：Rodolph等 (1998)给门诊抑
郁病人使用万拉法新 ，1周 内加至 300mg／d；或使
用氟西汀 ，1周内加至 60mg／d。结果发现，万拉法
新起效比氟西汀快【 。
3．与米氮平 比：给 157例住院抑郁病人使用米
氮平和万拉法新治疗 ，结果发现，两药起效时间无
显著差异L7 J。因为米氮平是公认的快速起效抗抑郁
药，故万拉法新起效也很快。
4．副作用 ：万拉法新高剂量能抑制 NE回收
故可出现高血压 、出汗和震颤等副作用Ll引。其 中
高血压发生率为 3％，不足 1％的需撤药或加用抗
高血压药治疗Ll引。为谨慎起见 ，凡万拉法新剂量
超过 225mg／d以上者，治疗 头两月应 门诊监测血
压[1 3l。
5．过量 ：万拉法新对快 N8 通道无显著效应
故很安全 ，即使过量 (6750mg)也无严重后果，除
了一般护理和观察 以外，无 需特殊处理 (Anony
Hl0l璐，1993)[13]。 五 、其他快速起效手段
1．心得静联合 ssRIs：SSRIs通过过度激动 5一 T1A自身受体而延迟抗抑郁 ，心得静拮抗 5一HTIA
自身受体 ，理应缩短 SSRIs的抗抑郁起效时间l6J。
Zanardi等 (1997)的典型研究表明，单用帕罗
西汀组治疗 2周时仅 10％的病人有效，而帕罗西汀
加心得静组治疗 2周时却有 60％的病人有效，起效
时间缩短 5—14天【6J。
2．育亨宾联合去 甲丙咪嗪：去 甲丙咪嗪通过
激动 0【2受体而延迟抗抑郁 ，育亨宾抑制  受体 ，
理应缩短去甲丙咪嗪的抗抑郁起效时间f4J，但对照
研究未证实这一点。
3．舍 曲林联合 瑞 波 西 汀 ：舍 曲林 是 5一HT回
收抑 制 剂 ，瑞波 西 汀 (reboxetine)是 NE回收抑制
剂 ，两药联合应相当于万拉法新的效应。Harkin等
在抑郁症的动物模式中发现，舍曲林联合瑞波西汀
比单用舍曲林或瑞波西汀的起效快fl 。
4．氟西汀联合去 甲丙 咪嗪：氟西汀是 5一HT
回收抑制剂 ，去甲丙咪嗪是 NE回收抑制剂，两药
联合应相当于万拉法新 的效应 ，．但研究并未发现两
药联合的抗抑郁起效更快【l引。
5．睡眠剥夺 ：给抑郁 症病人剥 夺睡眠一夜 ，
有 60％ 一80％的病人出现一过性抗抑郁效应|6j。用
人脑兴奋守恒假说能解释这种现象，该假说认为，
人类觉醒时的精神活动与快波睡眠中梦的精神活动
同为神经兴奋过程 ，而每 日的兴奋总量是相对稳定
的。
抑郁症病人的内抑制过程过强，抑制觉醒时的
神经兴奋过程 ，积 蓄的兴奋只能在快波睡眠中释
放，这可解释抑郁症病人为何快波睡眠潜伏期缩
短，快波睡眠密度增加和持续时间延长。
给抑郁症病人剥夺一夜睡眠后 ，兴奋进一步积
蓄 ，终于突破次日的内抑制释放 ，故抑郁症状一过
性缓解 ，待到积蓄的兴奋释放后 ，内抑制过程再度
占优势 ，复现抑郁。
6．电休克：在治疗头 1周使用电休克 2—3次
后 ，常出现抗抑郁效应【6J，其中双侧高剂量 (其刺
激强度为癫痫 阈值 的 15o％)比双侧低剂量 (其刺 激强度刚过癫痫阈值)或右侧高剂量的抗抑郁起效
快 『l5]。
机制尚不清楚 ，可能是电休克时双侧高剂量的
电流引起大脑强直性兴奋 ，单胺递质大量释放，使
5一HTIA／lB和  受体迅速脱敏，从而达到快速抗
抑郁的效应。
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wzhp

老弟，能不能把原文献传上来看看？