氨磺必利的精神科应用---喻东山（新的抗抑郁药和增效剂）

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氨磺必利是选择性多巴胺（DA）D2和D3受体阻断剂，由于不阻断5-HT2A受体，严格地讲，不算是不典型抗精神病药，但又有不典型抗精神病药的临床特征，例如，比典型抗精神病药改善阳性和阴性症状多，锥体外系反应少，长期结果更有利，故归为不典型抗精神病药。本文综述氨磺必利的精神科应用。
一．精神分裂症
㈠阳性症状
氨磺必利400～800mg/d阻断突触后膜低亲和力D2受体，治疗阳性症状。Gibbs等（2010）假设，情感性记忆细节对引起和维持妄想信念很重要，氨磺必利阻断D2受体，衰减情感性记忆细节，治疗妄想。但氨磺必利入脑慢，阻断D2受体发作慢，结合D2受体比DA松，从受体上解离快【1】，理论上对阳性症状起效慢，效果有限。可是，Agied等（2003）发现，氨磺必利治疗精神分裂症，头两周改善症状比后两周明显【2】。
⒈比典型抗精神病药：再分析124项随机对照试验发现，氯氮平、奥氮平、氨磺必利和利培酮比典型抗精神病药效量高，而其他3种不典型药物（喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑）则不是如此。
⒉比舒必利：相同点。氨磺必利与舒必利都是苯甲酰胺类，都是选择性DA D2/D3受体拮抗剂，治疗范围都是50～1200mg/d，入脑能力都差，其浓度都有血脑屏障外（如垂体）高内（如纹状体）低特征，都有高催乳素血症重而锥体外系反应轻的特性。
不同点。在试管内，氨磺必利阻断D2/D3受体的效价是舒必利的5～10倍，理论上治疗阳性症状效果更好；氨磺必利强效阻断5-HT7A受体，而舒必利不阻断5-HT7A受体，故氨磺必利的抗抑郁效应比舒必利好；氨磺必利的量-效关系清晰，而舒必利的量-效关系不清晰。
⒊比利培酮：一项研究给309例最近恶化的慢性精神分裂症病人服氨磺必利400～1000mg/d（N=152）或利培酮4～10mg/d（N=157），治疗半年，氨磺必利与利培酮改善阳性和阴性症状评定量表（PANSS）总分（―32分∶―31分）、PANSS阳性症状因子分（―12分∶―12分）和简明精神病量表（BPRS）总分（―20分∶―20分）类似。氨磺必利的有效率【病人PANSS或BPRS总分改善≥50%或大体印象量表（CGI）有“许多”或“非常多”改善】比利培酮显著为高（65%～77%∶52%～65%，P≤0.05）。
⒋比奥氮平：一项研究给377例急性恶化的精神分裂症病人随机服氨磺必利200～800mg/d或奥氮平5～20mg/d，治疗半年，两组的PANSS和BPRS总分改善类似。
⒌强化奥氮平： Molina等（2011）给49例服奥氮平（平均14mg/d）部分有效的病人开放标签添加氨磺必利（平均618mg/d），治疗3个月，显著改善BPRS和CGI 评分，有效率（BPRS总分下降＞20%）76%【3】。
⒍强化氯氮平：服氯氮平部分有效的病人， 用氨磺必利强化治疗特别适当。因为氨磺必利的抗D2受体强，可弥补氯氮平抗D2受体弱的缺陷。3项非随机、非盲性试验共50例精神分裂症病人，已服氯氮平≥半年，添加氨磺必利200～800mg/d，再服半年～1年，改善BPRS总分33%～35%（P≤0.05），改善PANSS总分22%（P＜0.0001）。
儿童精神分裂症。儿童精神分裂症（15岁以前发病）患病率0.1%，其中≤13岁发作称非常早发性精神分裂症，＞13但≤15岁发作称早发性精神分裂症。儿童比成年发作的精神分裂症家族精神病史高、病前神经发育异常重、隐袭起病、幻视频繁、情感不适当或迟钝、疗效和预后差【4】。Tufan等（2013）报告3例儿童精神分裂症病人用氨磺必利（400～800mg/d，800～1200mg/d，200～1200mg/d）强化氯氮平治疗，病情改善，耐受良好【4】。
比喹硫平。一项研究给服氯氮平的精神分裂症病人随机添加氨磺必利或喹硫平，治疗6周发现，氨磺必利组比喹硫平组显著改善BPRS分和阳性症状评定量表（SAPS）分。
⒎氯氮平难治改服氨磺必利：Pehlivanidis等（2010）报告1例34岁的精神分裂症（青春型）男性，病程20年，住院15次，各种抗精神病药无效，服氯氮平500mg/d 4年，末次入院前阳性症状恶化一月，为避免首过代谢，逐渐用氨磺必利替代，当用到1200mg/d时， PANSS由125分降至42分，门诊随访2个月，病情持续改善。
㈡阴性症状
氨磺必利低剂量（50～300mg/d）选择性阻断突触前膜高亲和力D2/D3受体，导致DA脱抑制性释放，理论上可治疗阴性症状、认知障碍和抑郁症状。短期和长期临床研究提示，氨磺必利50～300mg/d治疗阴性症状为主的病人有效。
⒈比利培酮：一项研究给309例最近恶化的慢性精神分裂症病人服氨磺必利400～1000mg/d（N=152）或利培酮4～10mg/d（N=157），治疗半年，氨磺必利改善阴性症状评定量表（SANS）总分与利培酮类似（―15分∶―12分）。
⒉强化氯氮平：3项非随机、非盲性试验共50例精神分裂症病人，已服氯氮平≥半年，添加氨磺必利200～800mg/d再服半年～1年，显著改善SANS总分34%（P＜0.0001），改善CGI总分31%（P＜0.05）。
比喹硫平。一项随机研究给服氯氮平的精神分裂症病人添加氨磺必利或喹硫平，治疗3周时氨磺必利组比喹硫平组显著改善CGI分，治疗6周时显著改善 SANS分。
㈢认知障碍
低剂量氨磺必利增加DA能、激动谷氨酸受体，并且经抗胆碱酯酶而增加乙酰胆碱能，三者均改善认知。临床上，氨磺必利改善精神分裂症的认知功能，包括改善注意、工作性记忆、陈述性记忆和执行功能，但损害正常人的再认记忆。
㈣抑郁症状
低剂量氨磺必利阻断5-HT7A受体和增加DA能，抗抑郁。
⒈比利培酮：一项研究给309例最近恶化的慢性精神分裂症病人服氨磺必利400～1000mg/d（N=152）或利培酮4～10mg/d（N=157），治疗半年，氨磺必利改善Bech Rafaelson忧郁量表分与利培酮类似（―5分∶―4分）。
⒉比奥氮平：一项研究给377例急性恶化的精神分裂症病人服氨磺必利200～800mg/d或奥氮平5～20mg/d，治疗半年，两组改善Montgomery-Asberg抑郁评定量表（MADRS）总分类似（―6分∶―6分）。
⒊强化氯氮平：一项双盲、安慰剂对照尝试性研究给16例稳定服氯氮平的慢性精神分裂症病人随机添加氨磺必利600mg/d或安慰剂，治疗6周，氨磺必利组改善MADRS和CGI分值比安慰剂组有效。
二．情感性精神障碍
氨磺必利是竞争性5-HT7A受体强效阻断剂。动物实验表明，存在5-HT7A受体的小鼠服氨磺必利抗抑郁有效【10】，而敲掉5-HT7A受体的小鼠再服氨磺必利抗抑郁就无效，提示氨磺必利是通过阻断5-HT7A受体而抗抑郁【5】。舒必利也有氨磺必利阻断突触前膜D2/D3受体的效应，但不阻断5-HT7A受体，抗抑郁效应弱，提示氨磺必利阻断突触前膜D2/D3受体的抗抑郁效应即使有，也是次要的。
⒈重性抑郁症（MDD）：临床研究将氨磺必利比较安慰剂、三环抗抑郁药（TCAs）和选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs），发现氨磺必利像TCAs和SSRIs一样有抗抑郁效应， 1～2周起效【6，7】。
⒉心境恶劣：氨磺必利低剂量（50mg/d）增加犒赏系统的DA能，像丙咪嗪和氟西汀一样改善心境恶劣有效【8】。意大利已批准氨磺必利治疗心境恶劣，且为唯一适应证；捷克已批准氨磺必利（50mg/d）为治疗心境恶劣的唯一拟DA药物【6】。捷克医生常用氨磺必利联合SSRIs治疗心境恶劣，此时SSRIs一般为最低有效量，以西酞普兰为多【6】。
三．躯体形式障碍
躯体形式障碍是病人存在躯体症状，但医学上不可解释，或与潜在内科疾病的严重度不相称。Saddichha等（2011）报告3例躯体形式障碍病人，服氨磺必利100mg/d有效。当然，低剂量氨磺必利同样可治疗其他精神障碍伴发的躯体症状【9】。
⒈机制：躯体形式障碍的额叶DA能相对低下，低剂量氨磺必利和舒必利优先阻断突触前膜高亲和力D2/D3自身受体，引起DA脱抑制性释放，纠正这种低下状态，增加额叶血流，改善额叶认知，且氨磺必利阻断5-HT7A受体，改善睡眠结构和认知【9】，对躯体形式障碍有效【10】。
⒉转换性运动障碍：是指心理应激因素引起的运动障碍，常见为截瘫和偏瘫，少见为四肢瘫痪、三肢瘫痪和一肢瘫痪，但要排除神经科和内科疾病，排除物质相关障碍和诈病，以前归为癔症，现在归为躯体形式障碍。药物治疗有硫贲妥钠、抗抑郁药和苯二氮卓类药物（BZD），心理治疗有行为调节干预或催眠，经颅磁刺激也可能有效。Oulis等（2009）报告1例42岁的更年期女性，反复发作一过性四肢瘫痪6个月，服SSRIs联合BZD无效，辅助服氨磺必利200mg/d，一周改善，出院3周后不再发作，随访半年再未发作过。
⒊慢性疲劳综合征：以精神和躯体残疾性疲劳、对应激不能耐受、广泛性疼痛、睡眠和注意损害为特征，且不能为其他内科或精神疾病所解释。喻东山认为，慢性疲劳综合征可归为躯体形式障碍，证据是⑴疲劳、疼痛、睡眠障碍都是躯体症状；⑵这些躯体症状找不到内科原因；⑶这些躯体症状不能为抑郁症和其他精神疾病所解释。
治疗。既往用TCAs和SSRIs治疗慢性疲劳综合征，有无效果不一致【11】。Pardini等（2011）征募40例慢性疲劳综合征病人，随机开放标签服氨磺必利25mg一日二次或氟西汀20mg一日一次，治疗12周，氨磺必利组的自评和客评显著改善，躯体主诉显著减少，但不改善焦虑和抑郁，而氟西汀组则无显著改善【11】。
机制。额叶功能不足引起疲劳，证据是前额结构的贯穿性损伤表现疲劳，低剂量氨磺必利增加DA能，增加额叶血流量，通过改善前额皮质活性而改善疲劳；氨磺必利阻断5-HT7受体，通过改善睡眠结构和认知功能而改善疲劳【11】；氨磺必利激动谷氨酸受体，通过增加警醒度而改善疲劳。