抑郁症的炎性标志物

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抑郁症是一种通常由心理应激引发并且与免疫系统改变的精神疾病。在此，作者复习了抑郁症患者免疫系统的改变，并探讨这种改变的可能机制。

非条件免疫应答和条件免疫应答

免疫防御机制作为一个防止微生物侵袭，由非条件免疫应答和条件免疫应答组成。非条件免疫应答在病原体侵入时进行最初的保护，而条件免疫调节产生较晚，但抵抗感染更有效。   
非条件免疫应答是由吞噬细胞（单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）和包括补体系统里的各种蛋白组成的。这些非条件免疫应答系统里的成分可以识别那些不同外来微生物带有而自身细胞不会表达的结构。

与非条件免疫应答不同，条件免疫应答系统是抗原特异性的，通过T细胞和B细胞产生。T细胞通过细胞免疫调节来防御细胞内细菌。B细胞则产生抗体，分泌到循环系统和组织间液以中和微生物和其产生的毒素。原始T细胞和分化为Th1或Th2两种表型。Th1细胞主要产生干扰素（IFN）-γ，白介素（IL）-2、IL-12、IL-18和THF-β。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13和转化生长因子（TGF）-β。

有些细胞因子不止一种形式，也不止一种基因可以产生。常见的细胞因子分别被归为白介素家族，肿瘤坏死因子（TNFs）、干扰素、趋化因子、造血因子和集落刺激因子（CSFs）。许多细胞因子有多种作用，可能它们属于不止一个家族。

在非条件免疫应答中，吞噬细胞和自然杀伤细胞产生细胞因子，而在条件免疫应答中由T淋巴细胞产生。从最广义的角度讲，细胞因子可以大致分为促炎症反应和抗炎症反应两类。IL-1、IL-6和TNF是经典的促炎症反应因子。它们的作用包括促进局部的免疫细胞的分泌并且在细胞损伤时可促进远处细胞分泌。抗炎症反应的因子包括IL-4、IL-10和IL-13。抗炎症反应因子可以阻碍免疫应答并且阻碍细胞因子的进一步反应。

急性期蛋白在非条件免疫应答中产生变化的一组蛋白。它们包括C反应蛋白（CRP）、纤维蛋白原、白蛋白、血清淀粉样A蛋白。

抑郁症的急性期蛋白

多数抑郁症患者有一定的慢性社会心理应激的因素，并且可见炎性反应的激活。这些改变包括外周血白细胞（单核细胞和中性粒细胞）的数量增加、阳性急性期反应蛋白（如CRP）是增加的，而负性急性期反应蛋白是降低的，如白蛋白。作者曾检测服用了一段时间舍曲林的患者CRP水平，不论患者在临床上是否有抗抑郁疗效，但抗抑郁药物的治疗使得CRP的水平明显降低。急性期的表现是炎症反应的综合表现，其目的是促进蛋白的活化。Kling等人测量了18名未经治疗的抑郁症缓解期患者和18名健康对照血清中的CRP和淀粉性A蛋白的水平。结果发现抑郁症缓解期的患者不论是CRP还是淀粉样A蛋白的水平都显著升高。研究的结果提示, 即使抑郁症在缓解期也存在促炎症的作用，而抗抑郁药物有抑制炎症反应的作用。

抑郁症的细胞因子

Kim等人检测了抑郁症患者细胞因子的水平，研究发现单核细胞的促炎性反应的因子活化，而Th1和Th2细胞因子受到抑制，研究还提出假设认为, TGF-Β在调节抑郁症的炎性反应时起到的作用可以堪比Th1和Th2。作者检测了SSRI治疗无效患者的促炎症细胞因子和抗炎症细胞因子的水平，结果发现患者的促炎症细胞因子IL-6和TNF-α的水平明显高于正常对照。之前对SSRI治疗无效的缓解期患者的促炎症细胞因子水平与正常健康对照相当。而抗炎症细胞因子的水平三组之间没有明显差异。那些临床上对抗抑郁药物治疗无效的患者促炎症因子的并没有受到抑制，提示后者对临床康复非常关键。
Eller等人研究了艾司西酞普兰抗抑郁治疗时对于促炎症细胞因子的影响，他们随访了100名每天服用10-20mg艾司西酞普兰的抑郁症患者，主要的研究结果发现，基线水平时TNF-α水平较高与治疗无效相关。

电抽搐治疗、自杀和细胞因子

电抽搐治疗（ECT）对于胞浆内细胞因子的急性期影响已有研究报道。如Lehtimaki等人研究了9例患者ECT治疗后6个小时内细胞因子水平的变化，发现ECT可导致IL-6和IL-1急性升高，但IL-6的升高与兴奋性药物的使用显著相关。作者认为神经的去极性化反应是导致细胞因子增加的可能机制。目前ECT对于胞浆内细胞因子的长期作用尚未见报道。Hestad的早期研究发现，ECT治疗后血浆的TNF-α水平的降低与临床疗效相关，提示ECT对于细胞因子的长期作用可能与抗炎症反应有关。
伴有强烈自杀观念的抑郁症患者可能与不伴有自杀观念的患者不同，有研究比较了36例有自杀企图的抑郁症患者、33例无自杀企图的患者以及40例正常对照。结果发现无自杀企图的患者IL-6水平升高，自杀观念的患者IL-2水平明显较低。

炎性标志物和心脏疾病

冠心病患者CRP水平的轻度升高是心血管不良事件的预测因子之一。1项在冰岛首都雷吉亚维克进行的大型前瞻性队列研究入组了2459例研究样本和3969例对照样本，在20年随访过程中检测CRP的水平与CHD发生率的关系；结果发现，CRP水平高于2mg/l的患者与低CRP水平的患者相比患CHD的相对危险比为1.92：1。

1项前瞻性的白领公务员研究发现，应激、情绪低落和心血管疾病危险之间有强烈的关联。Steptoe等人最近报道2873例健康参与者的研究发现CRP和IL-6水平与正性情绪呈负相关。但在另1项前瞻性研究中，Whooley等人研究了984例确诊CHD的门诊患者抑郁和炎症的关系，发现22%的样本成员存在临床抑郁，但抑郁与任何一种炎症标志物（包括CRP、纤维蛋白原和IL-6）不相关。鉴于样本的巨大，这项阴性结果的研究仍值得注意。

Frasure-Smith等人发现，抑郁和CRP都有预测冠心病预后的价值。他们评价了741例冠心病患者在急性冠脉综合症2个月后的抑郁症状和炎症标志物，然后比较它们与2年后发生的不良心脏事件的关系。结果发现，CRP和抑郁症状（通过贝克抑郁问卷-II评估）在预测不良心脏事件中有交互作用。

细胞因子及其对于5羟色胺的作用

促炎症细胞因子可急性增高中枢的5羟色胺（5-HT）。IFN-γ通过激活吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO）来减少5-HT的产量，而后者可以将色氨酸转化为犬尿氨酸（5-HT的前体）。过分激活IDO可导致色氨酸的耗竭最终反而减少脑内5-HT的合成。该机制对于用INF-α治疗情绪障碍患者非常重要。有趣的是，Bull等人报道IL-6基因多态性在干扰素治疗时可降低抑郁的发生风险。不过，促炎症细胞因子是否与IDO相互作用而减少色氨酸的利用最终改变中枢的5-HT，即它在治疗情感障碍中的作用仍有待进一步证实。

小结

目前为止，关于抑郁症与非条件免疫应答的关系的证据仍是相互矛盾的。目前比较肯定的是，抑郁是一种炎性反应状态，会增加心脏疾病的危险性。但免疫系统是否是抗抑郁药物的靶作用位点目前仍不明确。

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  细胞因子与抑郁症的联系   首先，细胞因子通过血脑屏障缺失的住点（如脉络丛、室周器官和中膈等）或者通过特定的载体蛋白主动转运途径入脑，即可作用于单胺类神经递质的代谢，导致抑郁症发生。研究发现。IL-1等促炎性细胞因子诱发的抑郁症状与脑内情感支配区和意识运动支配区中的5—羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质代谢活动改变有关。其次，许多研究表明，抑郁症的发生常伴一定程度的炎症反应应激，都能使脑内情感调节区的TNFα、IL-1等促炎性细胞因子浓度增加。第三，细胞因子分泌异常性疾病常伴有抑郁症发生，如病原体感染或自身免疫性疾病等。第四，利用细胞因子治疗常导致抑郁症。在临床上，应用细胞因子治疗感染性疾病和肿瘤后，已经成为治疗方法。但是，临床观察发现，患者出现脑功能改变，而且出现了抑郁症的症状表现。部分应用IFNα促炎性细胞因子的诱导剂IFNα，如IL-6、IL-1和TNFα等，治疗感染与肿瘤的患者出现了类似于严重抑郁的行为症状。另一方面，重型抑郁症和难治性抑郁症患者血浆IL-6和Il-1r并不随 症状的改善而改变，因此认为他们可以作为重型抑郁症的特性标志。
        白细胞介素   抑郁症的细胞因子水平研究中研究最多的是白细胞介素。白细胞介素是1979年第二届淋巴因子国际会议上命名的，该概念具有细胞间沟通过之意。IL主要是由单核细胞产生的细胞因子，可作用于淋巴细胞、巨噬细胞和其他磁暴，在细胞的激活、增殖和分化中起到沟通信息、相互调节的作用。近年来发现，抑郁症中学生组血清Il-6、IL-2、TNF-α水平比对照组显著降低，提示中学生抑郁症状有免疫抑制现象。抑郁症病人外周血IL-β、IL-6水平与皮质醇水平呈正相关，下丘脑—垂体—肾上腺轴活动过度部分是由于IL-1和IL-6水平身高引起。其机制可能是调节去甲肾上腺素、乙酰胆碱或5-羟色胺功能进而影响促肾上腺素皮质素释放激素分泌，最后引起皮质醇水平升高。下丘脑—垂体—肾上腺轴活动增加反过来对IL-1，IL-6的分泌有抑制作用。
         细胞因子导致抑郁症的两种可能机制
        1.影响神经内分泌功能：神经内分泌尤其是下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴的功能异常在抑郁症的发病中起着重要作用。抑郁症患者多有HPA轴活动亢进，促肾上腺素皮质激素释放激素（CRF）高分泌以及血浆皮质醇浓度显著增高和地塞米松抑制试验阳性。研究表明，细胞因子主要下丘脑水平上起调节作用。IL-1能直接刺激下丘脑室旁核细胞分泌CRF，激活HPA轴，最终引起皮质醇的分泌。麦斯等人报告了抑郁症患者血浆皮质醇和IL-6之间均呈正相关，并解释其机制可能为有心理应激的共同基础。IL-6有可能直接刺激HPA轴。通过给予α-螺旋CRF及CRF中和抗体可以缓解细胞因子诱导的抑郁症状，进一步证实细胞因子在CRF水平上对HPA轴的调节。此外，细胞因子也可以在垂体和肾上腺水平上调节HPA轴的活性。
        2.影响神经递质：去甲肾上腺素能和5-羟色胺功能异常被认为是抑郁症的病因之一，许多研究表明细胞因子对这两种神经递质的代谢产生影响。

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小结
目前为止，关于抑郁症与非条件免疫应答的关系的证据仍是相互矛盾的。目前比较肯定的是，抑郁是一种炎性反应状态，会增加心脏疾病的危险性。但免疫系统是否是抗抑郁药物的靶作用位点目前仍不明确。

抗抑郁药物的靶作用位点目前仍不明确=就是作用的地方可能不对?

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有资料经过研究显示抗抑郁药有助于减轻病人血清中TNF-a，IL-1，和IL-6等促炎因子的升高。

因此能缓解并改善抑郁症状。

当停止服用抗抑郁药后，逐渐这些促炎因子又会慢慢升高。