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如何用抗精神病药治焦虑抑郁？
2015-05-17 医脉通精神科

※ 所有第二代抗精神病药（SGAs）可能均具有抗焦虑作用

※ 抗精神病所需治疗剂量下，SGAs可恶化心境，故抗抑郁时应使用更低剂量

※ 并非所有SGAs均具有抗抑郁效应，该效应似乎为少数药物所专有

医脉通编译，转载请注明出处。

目前，已有3种第二代抗精神病药（FGAs）获FDA批准与抗抑郁剂联用治疗重性抑郁（MDD），这3种SGAs分别为喹硫平、阿立哌唑及奥氮平。此外，喹硫平及鲁拉西酮还被批准用于双相抑郁的治疗。一项新近在线发表于《亚太精神病学》的综述中，研究者针对抗精神病药的抗抑郁属性展开了探讨，并提出了将抗精神病药用作抗抑郁药的三项基本原则。

研究者指出，SGAs的药理学特征较为复杂，可与中枢神经系统的大量单胺类受体发生相互作用，进而产生广泛的、为人们所期望的精神效应。除抗精神病效应之外，SGAs还展示出不同程度的抗躁狂、抗焦虑、抗抑郁及对抗攻击性和自杀行为的效应。对于深谙第一代抗精神病药（FGAs）可恶化心境、使患者缓慢迟钝的精神科医师而言，SGAs的上述抗抑郁药效应有些令人意外。不过，护理及治疗指南标准均不建议将SGAs作为抑郁一线治疗。使用SGAs治疗抑郁性疾病时，有以下三大原则：
一、所有SGAs可能均具有抗焦虑效应


表1 拮抗常见受体所导致的行为效应

就定义而言，SGAs对5-HT2A受体的亲和力强于D2受体；临床工作中，这意味着SGAs阻断5-HT2A受体时的剂量低于阻断D2受体时。阻断5-HT2受体对于人类及其他动物而言均可产生抗焦虑效应，如利坦舍林，这一进程可同时改善焦虑障碍及抑郁障碍相关的焦虑症状。

此外，5-HT7受体同样涉及多维度的功能。阻断该受体可减弱睡眠位相前移，抑制快动眼睡眠。动物模型中，特异性5HT7受体拮抗剂SB-269970具有抗焦虑及抑郁效应。阻断5-HT2C受体同样可以抗焦虑，还可减弱可卡因的强化效应。在不同模型中，5-HT1A受体拮抗剂及激动剂显示出抗焦虑及导致焦虑的效应，5HT1A受体部分激动剂丁螺环酮及吉吡隆可同时改善焦虑及抑郁症状。部分SGA具有5-HT1A受体部分激动作用。

鉴于所有SGAs均可相对较低的剂量下阻断5-HT2A受体，并与其它5-HT受体具有不同程度的亲和力，人们可能会期待所有SGAs均具有一定的抗焦虑作用。然而，治疗剂量是一个重要的考量因素。在那些未显示出SGAs抗焦虑效应的研究中，SGAs的使用剂量总体而言要高于那些显示出抗焦虑效应的研究。

SGAs还可通过拮抗组胺H1受体缓解焦虑。氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平及阿塞那平与H1受体的亲和力均较高，但抗焦虑作用得到最佳体现的是喹硫平，对于抑郁患者及单独的广泛性焦虑障碍患者具有效。上述效应一般在50mg/d时最为显著，300mg/d时即有一定程度的下降。同时阻断H1及5-HT2A受体并不互斥；事实上，喹硫平与H1受体的亲和力是如此之高，以至于50-100mg/d这种低剂量下即可完全阻断该受体。奥氮平、利培酮及阿塞那平同样具有较高的H1阻断效力。奥氮平及利培酮均已被显示具有某些抗焦虑效应，但利培酮在更高剂量下的抗焦虑证据则并不一致。

部分SGAs还可阻断去甲肾上腺素α1受体，这一效应有望缓解PTSD个体的症状。因此，随机双盲安慰剂对照研究显示，奥氮平可改善非战斗群体PTSD患者的症状也就不足为奇了（α1 Ki = 54 nM）。与此类似，利培酮与α1受体同样具有很高的亲和力（Ki = 1.4 nM），可缓解战斗及非战斗群体的PTSD症状。不过，高剂量下的疗效也相对差一些。

二、抗精神病所需治疗剂量下，SGAs也可恶化心境


表2 常用抗精神病药治疗精神病时的最低有效剂量
此时D2受体占有率为70%左右

心境恶劣是使用FGAs广为人知的后果之一，而事实上SGAs也可能发生。以齐拉西酮为例，已知该药可同时抑制5-HT及NE再摄取；针对抑郁个体使用时，人们认为上述机制可能产生抗抑郁效应。然而，齐拉西酮与D2受体的亲和力（Ki = 3.1 nM）显著超过了5-HT（Ki = 53 nM）及NE转运体（Ki = 48 nM），提示在有效提升突触间隙5-HT及NE水平的剂量时，该药可能已经完全阻断了D2受体；这一现象同时提示，D2受体阻断所造成的拟抑郁效应可能凌驾于5-HT及NE再摄取机制所带来的抗抑郁活性。

齐拉西酮的案例提示，使用SGAs抗抑郁焦虑时，人们应采用“亚抗精神病剂量”（subantipsychotic doses），剂量应低于抗精神病所需剂量。

三、并非所有SGAs均具有抗抑郁效应，这一特性为少数药物所专有

并非所有在单相或双相抑郁患者中进行过测试的SGAs均显示出抗抑郁效能。例如，齐拉西酮和奥氮平单药治疗均未能改善双相抑郁症状。总体而言，人们每当确定一种SGA（如阿立哌唑、喹硫平或鲁拉西酮）的抗抑郁效能时，均会提出一种独特机制以解释这一现象。因此，当使用SGAs治疗单相或双相抑郁时，需使用一种疗效确切的药物。

喹硫平

△拥有最多的治疗单相或双相抑郁的支持性证据。

△治疗单相抑郁时，喹硫平的汇总应答率（51.51%）显著高于安慰剂（37.55%）。

△一项固定剂量（50mg、150mg及300mg）研究中，150mg/d组在数值上优于其他两种剂量，但这一优势不具有统计学意义。

△针对抗抑郁药单药治疗应答不佳的患者，联用喹硫平同样有效，该联合治疗手段已获FDA批准。

△该药速释剂型（IR）及缓释剂型（XR）均被FDA批准治疗双相 I 型或 II 型抑郁患者。

阿立哌唑

△其独特的作用机制令人猜测，该药在＜10mg/d时可能具有抗抑郁效应，但＞10mg/d时可能不具有该效应，甚至可能恶化抑郁症状，而多项研究结果也存在争议。

△有证据显示，当抑郁患者对阿立哌唑2mg/d无应答时，加量至5mg/d应答情况也不理想。

△更多争议出现在阿立哌唑单药治疗双相 I 型抑郁患者时：研究早期MADRS得分出现显著改善，而加量至10mg/d并逐渐稳定后，抗抑郁效应消失，抑郁症状得分逐渐恶化至安慰剂水平。

△一般观点认为阿立哌唑治疗双相抑郁无效，但另一种同样合理的观点认为，较高剂量无效，但低剂量有效。

奥氮平

△该药联用氟西汀已被批准治疗双相抑郁及难治性单相抑郁。

△针对难治性单相抑郁患者，奥氟合剂（OFC）显著优于单用奥氮平及单用氟西汀。

△奥氮平单药治疗抑郁时，食欲及睡眠的改善带动了所观察到的整体病情的改善；然而，OFC所带来的抑郁改善则更为全面，类似于氟西汀所预期带来的变化。

△分析显示，早期治疗应答发生于单用奥氮平及OFC组，而持续应答仅出现于OFC组，提示早期病情改善由奥氮平所推动，而长期改善则为氟西汀或OFC的功劳。

△短期（2个月）使用OFC不升高转躁风险。

鲁拉西酮

△无论是单药治疗或与心境稳定剂联用，鲁拉西酮均展现出针对急性双相抑郁的疗效。其机制可能是阻断5-HT7受体。

△利培酮同样具有较高的5-HT7受体亲和力，一项小规模随机安慰剂对照研究中，小剂量（0.5-2mg/d）利培酮治疗单相抑郁有效。

齐拉西酮

△齐拉西酮对5-HT及NE能再摄取的抑制作用提示其可能具有抗抑郁疗效，但临床研究显示，该药治疗双相抑郁并不优于安慰剂。

△齐拉西酮对D2受体的亲和力是5-HT及NE转运体的10倍，因此要想发挥抗抑郁疗效，该药的剂量或需达到1000mg/d。

△然而，低剂量的齐拉西酮的确可以改善部分症状，其机制可能是拮抗某些5-HT受体（5-HT2A及5-HT2C）。

——结论

将SGAs用作抗抑郁药时，以下三点需注意：1、所有SGAs均具有一定程度的抗焦虑效应，总体而言，这一效应出现在低于抗精神病所需剂量时；2、一般而言，“全剂量”的SGAs可能通过阻断DA能导致类抑郁症状，故临床医师应避免使用这一剂量；3、抗抑郁效应并非SGAs的种属优势，而仅限于某些特定的药物。

文献检索：Roberts RJ, Lohano KK, El-Mallakh RS.Antipsychotics as antidepressants.Asia Pac Psychiatry. 2015 May 12. doi: 10.1111/appy.12186. [Epub ahead of print]
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Prescilla

就个人体会而言，阿立哌唑最显著的副作用就是加重焦虑，即使只有2.5毫克的剂量。喹硫平的抗焦虑是以镇静作用为代价的。喹硫平吃了会导致梦话多还磨牙。这两种药目前被广泛用于双相治疗，但被我们放弃了

燕七

我在吃奎硫平。低剂量。和这篇文献讲的结果一致。确实抗焦虑，防止重抑郁发生。思锐康是阿斯利康生产的。思锐康被一些医生用做安眠药，在美国遭到了揭露。民众怀疑阿斯利康为了推思锐康这个药，贿赂医生，擅自扩大了这个药的适应症。但是治疗双相和精分，的确是fda批准的。对于单向抑郁也可联合用思锐康，以及治疗焦虑，这是否涉嫌随意扩大药物用途，就很难说。虽然它现在对我有用，但因为我是双相。我仍对它是否能对除了双相外的那么多种病有效，保持理性的怀疑。

Prescilla

就个人体会和网上使用者的体会，利醅酮没有抗抑郁的疗效。相反该药的使用者非常容易引发药源性的抑郁。不容易导致抑郁的抗精神病药是氨磺必利以及它的前身舒比利

xxf780815

楼上几位都是资深的用药专家，我对喹硫平的看法是小剂量的确有抗抑郁伤及，但镇静作用太强了，成天昏昏欲睡，话言词汇也较为贫乏，还有要命一点就是增重及便秘的问题，而对奥氮平用于双相完全是当成精分来治了