抗抑郁药物的作用机制,分类

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3 抗抑郁药物的作用机制

　　3.1 单胺递质理论

　　此理论认为，抗抑郁药物主要通过阻断突触前膜对NE和5-HT的再摄取，增加突触后膜受体部位的神经递质（NTs）浓度而起效［4］。

　　3.2 神经递质理论

　　单胺递质理论对抗抑郁药临床效应滞后问题无法解释，因为NTs浓度的增多是即刻发生的，而临床作用一般在2～3周后才有效。这就促使抗抑郁药作用机制转移到受体水平，研究证明，长期服用抗抑郁药有下调脑内β-肾上腺素能受体和5-HT受体敏感性的作用，尤其是三环类抗抑郁药是其主要的作用机制［5，6］。
　
　　3.3 受体后神经细胞信号转导理论

　　抗抑郁药物氟西汀、文拉法辛长期应用并不下调β-肾上腺素能受体和5-HT受体，说明β-AR（肾上腺素）并不是产生抑郁作用的必需条件。随着科学的不断发展，抗抑郁作用模式已从受体水平转向受耦联的细胞内信号传导，并且是目前抗抑郁药研究的焦点之一，主要是环磷腺苷调节通路的信号转导物质，信号传导的时间与抗抑郁药产生临床效应的时间相一致，这合理解释了临床滞后的现象［7］。单胺递质浓度的增加和受体的下调或上调只是抗抑郁药的开始，是信号转导的基础，最终将启动信号转导级联反应而产生效应。

　　4 抗抑郁药物分类

    尽管抑郁症能导致严重的残疾，但通过正确的治疗，80%的患者都能得到恢复，除了非药物疗法（精神或心理），还通过药物治疗，均可使患者取得不同的疗效。高发且难以根治，使得抗抑郁药市场具有广阔的前景，这也就是国外热衷于此类药物研究开发的主要原因。

　　4.1 三环类和单胺氧化酶抑制剂

　　作为经典的三环类抗抑郁药，尽管疗效肯定，但由于对心脏的毒性大，常使患者难以接受。此类药物对内因性抑郁效果较好，尤其是情绪低落、兴趣减退、悲观厌世可获80%以上的疗效。常用药物有多塞平、阿米替平、氯米帕明等。单胺氧化酶抑制剂由于选择性以及对酶的不可逆性抑制导致中毒性肝损害，并与含奶制品发生严重的副作用，特别是高剂量导致高血压危象［8］，使其临床作用受到限制。

　　4.2 选择性单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

　　单胺氧化酶是一种存在于细胞内的微粒体酶，它能降解单胺类递质NE、5-HT、DA，使他们失活。吗氯贝胺做为新型的可递性选择性单胺氧化酶抑制剂代表，可选择性作用于MAO-A型，而对 MAO-B型作用短暂而轻微。MAO-A是中枢NE和5-HT的代谢酶，该类药物使中枢单胺类介质破坏减少，在突触间隙内浓度增加，从而使情绪提高。对其它部位如胃肠黏膜和肝脏中MAO抑制作用轻微，从而使奶酪制品增加效应明显减少，使患者在用药期间无需严格控制奶酪制品，同时不产生明显的肝脏毒性［9］。

    一般来讲，该类药品可用于TCA无效的患者，其作用特点是具有广谱的抗抑郁作用，对精神运动性迟滞的抑郁患者尤为适用，对非典型性的抑郁和伴有焦虑的老年患者，疗效较好。替换其它抗抑郁药物时无需间隔清洗期，24小时内MAO功能活性完全恢复，疗效确切，安全性能好是此类药物的优势。

　　4.3 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）

　　选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）是20世纪80年代末出现的新型抗抑郁药物。SSRI作用机制是通过阻断5-HT突触前膜再摄取，使神经细胞突触间隙的5-HT浓度增加，从而提高5-HT能神经传递而发挥抗抑郁的药理作用。常用药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰，氟伏沙明等。

    临床显示选择性SSRI在保持经典抗抑郁的同时，显著减少其他受体所出现的不良反应。因此临床应用安全范围较TCA显著增加。成为现阶段治疗抑郁症的一线药物［10］，对重症抑郁患者2～3周即可显效。服用方法简单，不需要用药监测。用药时不能与MAOI合用，以免导致5-HT综合征。需用MAOI时，至少停用SSRI 1～2周。由于经胃肠吸收，肝脏代谢，主要的不良反应是胃肠功能紊乱，部分也有性功能障碍。

　　4.4 选择性NE再摄取抑制剂

　　20世纪90年代后期，发现了一些选择性高、不良反应少、疗效较好的NE再摄取抑制剂，第一个为1997年英国首次上市瑞波西汀，可有效阻滞NE再摄取，其它药理活性较弱，临床表明该药抗抑郁效果与SSRI类似，适用于内源性、更年期抑郁症。

　　4.5 5-HT和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂

　　此类药物是一种具有独特化学结构和药理作用的新型抗抑郁药。作用机制是通过阻滞NE和5-HT两种递质的再摄取而发挥作用。低剂量为抑制5-HT再摄取，高剂量为抑制NE的再摄取，对重症和难治抑郁一周有效。但对肾上腺素能受体、组胺受体几乎无作用［11］。因此，副作用较小，起效较快。临床常用有文拉法辛，它既是一种有效的抗抑郁药，也是一种有效的抗焦虑药（包括惊恐障碍治疗）。

　　4.6 去甲肾上腺素和特异性5-HT能抗抑郁药

　　该类药物的代表药是米氮平，它通过选择性拮抗位于5-HT能神经元末端突触前α2受体，使NE释放的抑制作用减弱，增加NE的释放。释放的NE作用于5-HT能神经元的α1受体，而加速5-HT能神经元瞬间点燃率，使神经末梢5-HT释放增加。而早期的三环类和早期的SSRI都不作用于α1受体，这也是它们起效滞后的原因。因此，米氮平被认为是有双重机制的抗抑郁药物［12］。由于对组胺H1受体拮抗产生的不良反应是镇静、疲倦、体重增加，尤其是体重增加被认为是最严重的问题。

　　4.7 其它新药

　　除了上述作用机制比较明确的药物外，还有无法归类的新药，如黛力新、布普品；天然植物提取品种路忧泰，它是圣约翰草提取物，为一种天然药物［13］，其药理作用复杂，对脑细胞的5-HT、NA、DA的再摄取均有明显的抑制作用，并对三个系统再摄取抑制作用维持平衡，对轻中度抑郁有良好疗效，由于该药为天然药物，不良反应轻，在欧美有良好市场；还有抗抑郁增效剂，如丁螺环酮、再普乐等，中药人参、银杏、石菖蒲均有良好的抑制作用。

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　2 抑郁症的发病原因

　　2.1 心理和社会因素

　　对抑郁症心理因素的研究，精神分析理论、行为认知理论均有不同的理解。社会学研究表明，重大的应激性生活事件是导致抑郁的重要原因。

　　2.2 遗传因素

　　抑郁症是一种以情感性精神障碍为主要表现类型。调查表明，双向情感性精神性障碍的一级亲属同病率是14%，且血缘关系愈近，患病几率愈高，具有遗传倾向［2］。

　　2.2 生化机制方面的因素

　　研究认为，抑郁症的发病原因主要是体内中枢的去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）这些特定的神经递质含量过低及其受体功能下降［3］。研究表明，脑内单胺类神经递质的功能比较复杂，其中5-HT似乎在控制感觉反应起到基本作用；NE主要与失眠、注意力有关；DA则更多控制运行和认知功能，这些神经递质又有复杂的相互作用，NE、5-HT、DA共同影响人体的焦虑、紧张等心理行为。