许多病人经过抗抑郁治疗并未达到临床治愈(remission)。通过对有关难治性抑郁症定义和流行病学的文献综述发现,约29%-46%的抑郁症病人对抗抑郁治疗部分有效,19%-34%为无效。在医学结果研究(Medical Outcome Study, MOS)中,523例抑郁症病人被筛选确定,并随访2年,结果发现24%最初为恶劣心境的病人在随访期间发生重症抑郁发作,而最初为亚临床症状的病人在随访期间重症抑郁发作的出现率也高达25%。
目前已有多种治疗换用的方案出现,以及多种不同作用机理的药物可供选择,这样可根据不同病人选择不同耐受和安全水平的药物。不过,在如何选用治疗方案方面仍存在意见分歧。因此,许多国家根据各自的实际情况制订了相关疾病的规范流程和治疗指南,它是总结现有资料和研究为临床医师提供必要的定式换用策略,并非让临床医师变得机械刻板,而是提供决策支持,最大限度地选用有效药物。我国已出版的《中国抑郁障碍防治指南》中也已考虑到这一点,提出了常用抗抑郁药的概念。本文将侧重介绍国外这方面的进展。
治疗规范流程是按照医学处理决策树模型来制定的,针对原发疾病提供有关适当药物的选择,剂量和合并药物或替换药物。决策的关键点在于确保在治疗过程中及时、恰当地评价疗效,包括合适的剂量、相关症状的治疗以及副作用。在治疗规范流程中,强调长期疗效、安全性和耐受性;对每种药物进行有关安全性和疗效的评估以保证“最佳实践”治疗结果的取得。在具体的治疗方法或药物推荐选择原则上是首选已经证实或公认为疗效肯定、耐受性好的治疗方法或药物,其目的是达到长期临床治愈和完全康复,而不是症状的减轻或部分有效。
首先是采用循证医学的方法对每一种治疗方法或药物进行文献检索和筛选。证据分3级:A级为肯定的,即研究证据来自多项随机对照研究,并且结果强烈支持;B级为部分支持,即证据来自部分研究,其中至少有一项随机对照研究;C级为个别临床报道。对于抑郁症病人,在初次治疗中,原则上病人接受单一药物治疗,推荐A级证据支持的药物。如果缺乏A级证据的资料研究,则根据专家建议的“下一步”最佳方案,但仍旧提倡单一药物治疗。
规范流程就是根据上述一系列循证步骤来指导临床医师的治疗决策,单一治疗药物的选择是以副作用小和安全性高作为首选条件,然后根据病人的疗效反应逐步纳入规范流程。随着治疗方案的逐步复杂化,病人出现药物副反应的危险性也随之增加。目前主要有2种抑郁症的治疗规范流程,即美国得克萨斯州医学规范流程方案(TMAP)和国立精神卫生研究所(NIMH)资助的“改善抑郁症的后续可变治疗(Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression,STAR*D)。前者需要临床医师定期评估病人的疗效水平,决定是否维持原有药量、增加药量、合并用药、换药,或进入规范流程的其他步骤,是针对具体的疾病制定的一系列治疗流程,内容包括病人的教育和对临床医师的支持帮助;后者则是项目,在全美14个研究中心前瞻性研究非精神病性抑郁障碍病人对现有抗抑郁治疗不能达到临床治愈拟考虑下一步的恰当治疗。
TMAP规范流程是根据在一系列会议上专家综述的有关随机对照研究和其他一些资料来确定最佳治疗方案并逐步制定出来的,目前已有抑郁障碍、双相障碍和精神分裂症的规范流程。抑郁障碍的规范流程的制定专家组成包括知名精神科医师、精神药理学家、内科医师、精神卫生署管理官员以及精神卫生的消费者及其家属。主要包括了3个阶段:急性期(步骤1)、巩固期(步骤2-4)和长期治疗(步骤5);根据病人的症状改善程度或对副作用的耐受性来确定病人进入哪一步骤。
该规范流程的初稿完成后,曾对19个地区的1400例病人研究,将病人分为3组:常规治疗、接受抑郁症规范流程治疗以及常规治疗但对伴发的其他障碍给予规范流程治疗。随访2年,同时给予病人及其家属有关抑郁症和药物治疗的教育,其结果是令人满意的。
STAR*方案是从另外一个角度来编制的一个治疗规范流程,随机将经过选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)治疗未达临床治愈的病人分组到6个治疗方案中,进行前瞻性研究,一般需经过3个步骤来达到临床治愈(表1)。无论治疗是否合适,病人均将随机接受一种治疗方案,至少完成12周的急性期治疗,然后随访12个月,期间包括给予病人及家属的教育。定期评估的内容包括症状严重程度、功能水平、副反应、病人满意度/生活质量、医疗保健的使用及费用。检查者为双盲,并不知道治疗的阶段和治疗的分组。
表1.改善抑郁症的后续可变治疗(STAR*D)方案
对一种抗抑郁药治疗无效的病人可安排其进入下述6种治疗方案的任何一种:
1. 在原有抗抑郁药治疗基础上加用其他药物或心理治疗
2. 更改用不同抗抑郁药或心理治疗
3. 加用心理治疗或停用抗抑郁药改用心理治疗
4. 换另一种抗抑郁药
5. 与其他药物合用
6. 与其他药物合用或换用另一种抗抑郁药
4.对治疗方案的目前证据
一旦单一药物治疗失败应该考虑其他治疗方案的选择,其中包括换用同类或不同类抗抑郁药、加用其他非抗抑郁药、合并2种抗抑郁药或与心理治疗联用。
4.1.换用其他抗抑郁药
根据不同的神经化学作用和对副作用的耐受性,抑郁症病人可以换用不同的抗抑郁药。一项对全美402名精神科医师的调查显示,经过为期8周的SSRIs治疗无效的病人,最常采用的方法是增加药量(80%),其次为换用非SSRIs药物(44%)。换药较合并用药更易使病人接受,因为方便病人记忆,提高依从性,并且节省费用;尤其是病人有严重副反应时,则换用不同副反应的药物更易使病人接受。
从一种SSRIs换成另一种SSRIs有许多益处,病人不能耐受一种SSRIs,但可能耐受另外一种;对一种无效,但可能对另外一种有效。另外,因为SSRIs各自的药代动力学不完全相同,因此副反应、药物相互作用亦不同。在1项106例抑郁症病人对舍曲林不能耐受(N=34例)或无效(N=72例)而换用氟西汀治疗6周的研究中,以HAM-D(28项)减分率≥50%为有效来制定疗效,结果氟西汀治疗有效率为63%,抑郁症状和社会功能有显著改善6。
对选择性抗抑郁药物(如SSRIs)无效的病人还可以换用双重作用机理的药物,如文拉法辛(5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂,SNRI),或米氮平(去甲肾上腺素和特异5-羟色胺抗抑郁剂,NaSSA)。有资料显示,文拉法辛较SSRIs和安慰剂有更高的临床治愈率。在对8项抑郁障碍双盲研究的荟萃分析中,Thase及其同事发现,文拉法辛的总体临床治愈率为45%,而SSRIs为35%,安慰剂为25%。近来有一项文拉法辛治疗难治性抑郁症的研究报道,将病人分为二组:完全难治性(一种抗抑郁药至少治疗6周以上,且用治疗量至少3周)或相对难治组(一种抗抑郁药至少治疗4周,且用治疗量至少2周)。最初8周的治疗药物包括三环类(TCAs), SSRIs和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs),然后对149例病人随访10个月,经过开始的8周治疗,有效率(减分率≥50%)为69%,至随访结束,对文拉法辛的有效率为73%。对SSRIs(如氟西汀、帕罗西汀或左洛复)无效的103例病人给予米氮平治疗8周,以HAMD-17减分率≥50%为区分值,有效率为48%。因此,文拉法辛和米氮平可作为换用候选药物。
不过,换用抗抑郁药也有缺点,即各种新型抗抑郁药的不良反应虽然会有所不同,但也有可能与原用抗抑郁药一样的难以耐受;例如:1.换用新药会使得病人对原用抗抑郁药有部分疗效也失去了;2.部分抗抑郁药会因为停用而出现停药不良反应;3.要求其放弃某种治疗药物或方法会使病人感到治疗无希望等。
4.2.合用不同类型的药物
同上述的换药一样,抗抑郁药与其他不同类型的药物合用也有利有弊,有利的一方面能快速起效并且继续保持原有药物治疗的疗效,并且一般不需要递减原先的药物剂量而增加新药的剂量,这样,就不会有治疗时间的间歇。但另一方面,合用药物会较单一用药更易出现并发症——会出现药物相互作用、新的副反应,以及治疗费用的增加。
文献研究已不同程度地支持有许多药物可以与抗抑郁药合用,有学者提出将那些与抗抑郁药合用并能提高抗抑郁药疗效的非抗抑郁剂称为“抗抑郁增效剂”(augmentation)9,例如,甲状腺素(T3或T4)、锂盐和丁螺环酮等。近来有1项设计很好的双盲对照研究证实奥氮平合用氟西汀有较满意的疗效,但仍未确定是否将非典型抗精神病药作为抑郁症治疗的合用药物。
4.3.与其他抗抑郁药或心理治疗联合治疗
联合治疗与药物合用一样,也有利有弊。不过,如果第二种抗抑郁药与前一种作用机理不同的话,与其他抗抑郁药联合治疗可以叠加抗抑郁的疗效。根据最近对有关难治性抑郁症联合治疗的文献复习,A级证据仍较缺乏——迄今只有5篇随机对照研究和22篇开放研究。其中5篇随机对照研究中3篇是用米安色林。在报道有效率的研究中(共24项研究,总样本数为601例),平均有效率为62%,因此仍需有更多的随机、安慰剂对照研究来证实。
有证据表明抗抑郁药物合并心理治疗可有效治疗对单一药物治疗无效或部分有效的抑郁症。Keller及其同事分析了奈法唑酮、认知行为治疗,以及两者联合治疗681例慢性、非精神病性重症抑郁障碍病人的疗效,随机分组治疗12周,评价指征为临床治愈(治疗第10和12周HAMD<8分)和显著有效(HAMD减分率≥50%)。结果发现,519例样本完成研究,有效率(临床治愈+显著有效)分别为55%(奈法唑酮)、52%(心理治疗)和85%(联合治疗,P〈.001〉,提示心理治疗对抗抑郁药治疗有叠加作用。
5.结果的评估
有关症状严重程度和功能结果的评估可以通过临床医师评定,也可以通过病人的评定来确定是否达到完全临床治愈或仅仅是有效。通过评估症状的减轻和功能的改善可有助于临床医师制定恰当的治疗方案。有时临床医师和病人主观上均认为已有显著的改善,达到了临床治愈,但实际上仍有残留症状。而残留症状存在的病人较客观检查证实达临床治愈的病人有更高的复发或复燃危险性。
自我报告问卷是病人与临床医师沟通的一个途径,但病人所叙述的有关问题、症状或副反应有时很难进一步区分。例如,性功能障碍,有可能是抑郁的症状,也有可能是药物治疗的副反应。不过,大多数病人羞于启齿与他们的临床医师讨论这些个人问题,但自我报告问卷提供了一个途径,使他们容易叙述这些症状。另外,发放自我报告问卷会让病人感到更积极地参与到治疗之中。
有许多评定量表也可以使用,其中汉密顿抑郁量表(HAMD)被公认为抑郁症研究中的金标准。另外,抑郁症状问卷(BDI)也是常用的临床医师评定量表,其特点是它包含了想象和自我表现评价内容。其他有关功能状态的检查工具有:医学结果研究36项问卷(SF-36)、社会适应量表、生活质量满意度问卷等,但在实际使用中仍有一些困难。不过,在常规临床实践中,监测症状、副反应和生活质量是非常重要的,因此在制定的治疗规范流程中必须包含这些结果的评估,以决定病人是否继续治疗或更改下一步治疗方案。
6.规范流程的推广应用与发展趋势
有学者提出,规范流程推广到临床实践需要改变医务人员和病人的一些行为方式,其中临床治愈的概念必须贯彻于治疗的自始至终,必须对临床医师(专科和非专科)进行规范流程的培训,因为简单地向他们介绍治疗的指南是不够的。因此,规范流程的制定必须实用,能够在每天的临床工作中使用,而不是不实用,只是放在医生的书架中。病人的健康教育也很重要,必须包括部分规范流程的知识,因为通过病人教育可以提高治疗的依从性。
常规使用评定量表可有助于临床医师准确判断疗效和确定病人应该在规范流程中的哪一个阶段,根据在规范流程中的变化,例如象TAMP是根据关键决策点,临床医师能够确定病人改善的程度、副反应和症状严重程度的绝对水平。
目前的一个研究热点是编制和研发计算机化的规范流程。计算机的规范流程只要求临床医师完成对病人的检查评估,然后自动提供接受或拒绝的治疗方案。这种形式的掌上电脑软件对于工作繁忙的临床医师非常实用,因为它将规范流程直接带到了治疗第一线。
总之,治疗规范流程不仅是临床医师继续医学教育的一项重要内容,提高其临床基本技能,而且可以降低病人的治疗费用、提高临床治愈率和改善他们的社会功能,因此该领域的研究将会日趋重视。可以预见,随着中国抑郁障碍防治指南的编辑出版和推广应用,适合于我国国情的有关抑郁障碍治疗规范流程亦将在众多专家学者的努力下逐步完善。