《姜黄素——一个多靶点治疗药物的抗抑郁作用及其机制》
一些传统的中药复方,例如逍遥散和解郁丸,在我国长期以来被用于治疗抑郁,精神紧张等神经系统疾病。姜黄作为消遥散中的重要组成成分,其抗抑郁作用早已有文献报道。越来越多的研究表明,中药中含有的活性组分通过作用于多个靶点而共同发挥治疗作用,即系统生物学范畴的多靶点药物治疗。对中药中的有效成分或复方中各组分的多环节、多靶点系统调节作用的研究将成为中药作用机制的重要研究方向之一。姜黄素作为姜黄的一个主要活性成分,具有多重的生物活性,例如抗氧化、抗肿瘤、抗炎症、神经保护作用等,我们主要从其抗抑郁作用方面做了深入研究。我们首先建立小鼠的强迫游泳模型,以及在体外建立原代培养的大鼠神经元细胞,研究了姜黄素的抗抑郁作用及其机制。结果发现姜黄素在强迫游泳测试中所表现出来的抗抑郁作用与5-HT1A/1B和5-HT2C有很大的关系;姜黄素可以抑制谷氨酸对大鼠皮层神经元细胞诱导的损伤,并且这种神经保护作用可能与其对BDNF/TrkB信号通路的激活相关。姜黄素的抗抑郁作用可能是通过激活一个信号转导环路达到的,即:5-HT受体-BDNF/TrkB-PI3K/MAPK-CREB。CREB的激活可以上调保护性蛋白Bcl-2,并反过来促进BDNF的转录,从而最终形成环路。此外,由于抑郁症动物模型体内皮质酮水平明显升高,而皮质酮可以激活细胞内的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路(尤其是ERK1/2),导致神经元的死亡。因此,我们研究了姜黄素是否可以抑制皮质酮引起的细胞毒性及PC12细胞中ERK的活化,在实验中我们以经典的三环类抗抑郁药物地昔帕明为阳性对照。结果发现,姜黄素和地昔帕明可以保护皮质酮对细胞的损伤,这种保护作用可能是通过调节ERK磷酸化途径实现的。我们的数据也提示,姜黄素在产生抗抑郁作用的同时没有抑制胰岛素分泌的作用,而且联合应用可以抵消地昔帕明对胰岛素的抑制作用,提示二药联合应用治疗抑郁症有可能抵消地昔帕明对血糖的不良影响。我们的研究提示姜黄素作为临床治疗抑郁症的候选药物的可能性。同时,也为进一步确认姜黄素的作用靶点提供线索。
《姜黄素的抗抑郁作用及可能机制研究》
中文摘要 一.姜黄素急性给药的抗抑郁作用及可能机制研究 目的：姜黄是中药经典方“逍遥散”中的主要活性成分之一，本方常用来治疗抑郁症。姜黄主要活性成分—姜黄素，是否具有抗抑郁活性尚未见文献报道。本实验的目的在于探讨姜黄素的抗抑郁作用及可能作用机制。方法：采用经典的行为绝望抑郁模型，即小鼠悬尾实验和强迫游泳实验，探讨姜黄素急性给药是否具有抗抑郁作用。应用神经化学检测方法，观察姜黄素对脑内单胺递质含量和单胺氧化酶活性的影响。结果：姜黄素(2.5，5和10㎎/㎏，p.o.)明显缩短小鼠悬尾和强迫游泳实验中的不动时间，其作用类似于阳性对照药丙咪嗪；姜黄素能明显升高小鼠额叶皮层和海马中5-羟色胺及去甲肾上腺素的含量，在额叶皮层和纹状体中多巴胺含量也明显增加；姜黄素还明显抑制脑内单胺氧化酶的活性。结论：姜黄素在小鼠行为绝望模型中显示出明显抗抑郁活性，其作用机制可能与中枢单胺系统有关。
二.姜黄素慢性给药在大鼠强迫游泳和嗅球切除模型中的抗抑郁作用研究 目的：探讨姜黄素慢性给药在两种抑郁模型，即大鼠强迫游泳实验和双侧嗅球切除模型中是否具有抗抑郁作用及其作用机制。方法：采用大鼠强迫游泳和双侧嗅球切除模型，观察姜黄素慢性口服给药后是否具有抗抑郁活性；应用神经化学检测方法，观察姜黄素对中枢单胺递质含量的影响。结果：在强迫游泳实验中，姜黄素连续给药14天，能明显减少大鼠游泳不动时间；在嗅球切除模型中，姜黄素能逆转由于嗅球切除而引起的大鼠行为异常，如在开野实验中自主活动的增加和在跳台实验中的认知缺陷。另外，嗅球切除可引起大鼠额叶皮层和海马等脑区5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺含量的降低，姜黄素可以使以上脑区的递质含量升高。结论：姜黄素在两种大鼠抑郁模型中具有抗抑郁作用，其作用可能与中枢单胺神经递质系统有关。
三.姜黄素对慢性应激大鼠的抗抑郁作用及其机制研究 目的：探讨姜黄素对慢性不可预知性应激大鼠的抗抑郁作用及其作用机制。方法：雄性大鼠连续20天给予各种不同的应激措施后，通过开野实验和穿梭箱实验，观察姜黄素的抗抑郁效应。采用HE染色技术，观察应激大鼠肾上腺结构的改变及姜黄素的作用；通过测定应激大鼠外周血中白细胞数量和血清中皮质酮含量的改变，观察姜黄素的作用。采用RT-PCR和原位杂交的方法研究药物对应激状态下促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)、糖皮质激素受体(GR)和5-〓受体表达的影响。结果：慢性应激后大鼠在开野实验中表现为自主活动减少，在穿梭箱实验中表现出逃避失败次数增加，姜黄素能明显逆转上述反应。应激大鼠肾上腺皮质增厚，髓质萎缩，而连续口服给予姜黄素21天的大鼠肾上腺结构变化不明显；应激大鼠外周血白细胞数量明显减少(包括淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞百分比下降)，血清中皮质酮含量明显增加，给予姜黄素后白细胞数量回升，皮质酮含量明显下降；姜黄素还可以逆转应激大鼠脑内CRF表达的增加，同时对应激大鼠海马GR、5-〓受体表达的减少也有拮抗作用。结论：姜黄素在慢性应激大鼠模型中显示出抗抑郁活性，作用机制可能与下丘脑—垂体—肾上腺轴功能的改变以及5-〓受体的表达变化有关。
四.姜黄素对慢性应激大鼠海马神经元再生的影响及其分子机制研究 目的：探讨姜黄素对慢性应激大鼠海马神经元再生的影响及其可能的分子机制。方法：在慢性应激大鼠抑郁模型基础上，以反应细胞增殖的标志物5-溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)掺入免疫组化的方法观察慢性应激对大鼠海马神经元再生的影响，以及姜黄素是否逆转这一现象；用免疫组化双标记和免疫荧光双标记的方法研究BrdU标记新生细胞4周后的分化情况。同时采用Western-blot和免疫组化等研究方法探讨应激状态下神经元再生低下的机制是否与影响cAMP-CREB-BDNF信号转导通路有关。结果：慢性应激可以导致海马齿状回BrdU阳性细胞数量显著下降，而姜黄素可逆转此现象；BrdU标记新生细胞在4周后可以分别表达成熟神经元的特异性标志物，即神经元特异性烯醇化酶(neuronspecific enolase,NSE)和胶质细胞标志物，即神经胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)，提示药物不影响BrdU标记新生细胞的分化和成熟。进一步研究发现，应激状态下海马神经元再生的减少以及姜黄素的拮抗作用与调节cAMP-CREB-BDNF信号转导通路有关。结论：姜黄素可以逆转慢性应激对大鼠海马神经元的损伤，促进神经元再生，这一作用可能与增强cAMP—CREB—BDNF信号转导通路、从而影响神经元存活及其可塑性机制有关。
《姜黄素对抑郁症大鼠模型行为学及神经肽Y的影响》
目的姜黄素的抗抑郁样作用及对慢性应激抑郁大鼠模型海马、下丘脑、血浆中神经肽Y（NPY）含量的影响。方法SD雄性大鼠24只,用随机区组设计的方法分为对照组、模型组、盐酸氟西汀组、姜黄素组,处理21 d后,观察1%蔗糖水摄取率和强迫游泳不动时间,用竞争酶联免疫分析法测定NPY含量。结果在处理21 d后,姜黄素组、氟西汀组大鼠与模型组大鼠比较,强迫游泳不动时间明显缩短（P〈0.05）,1%蔗糖水摄取量明显升高（P〈0.01）达到对照组水平;在处理21 d后,正常组、姜黄素组、氟西汀组大鼠与模型组大鼠比较,海马、下丘脑NPY含量变化无统计学差异;在处理21 d后,对照组大鼠血浆NPY含量与模型组有显著差异（P〈0.01）,氟西汀组、姜黄素组、模型组大鼠血浆NPY含量无统计学差异。结论姜黄素具有抗抑郁样作用,其效果与一线抗抑郁药盐酸氟西汀相仿。本次结果尚不足以证明姜黄素可以通过调节NPY含量发挥抗抑郁作用,其抗抑郁样作用尚需进一步研究。
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雷达卡
发表于 12-8-10 18:50:02
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