达体朗的作用机制

bdsmsm

　　喻东山（南京医科大学附属脑科医院）

　　传统的看法是：5一经色胺（5一H T）能低下致抑郁，选择性5一HT回收抑制剂（SSRl s）增加5一H T能，抗抑郁。可是，现在有一种新药叫做达体朗，尽管它减少5一H T，但也能抗抑郁，这种矛盾现象如何解释？达体朗又如何改善高皮质醇血症和保护神经元免遭破坏？本文拟讨论这些问题。
　　1 5一H T I A和5一H几A受体功能不平衡引起抑郁症
　　1.1 5一HT I人和5一H毛A受体功能平衡时心境稳定证据是常人5一HT，人受体连接的腺昔酸环化酶活性与5一H T Z*受体连接的磷脂酞肌醇一4，5一二磷酸更新之间有惊人白宇平行。这种平行的结果导致胞浆c扩十浓度保持在正常范围内，而Ca，十在正常范围内可维持心境稳定〔‘〕。
　　1.2 5一H几人受体功能亢进致抑郁尸检表明，抑郁症的额叶皮质5一H T ZA受体超敏，因为该受体对5一H T低下缺乏适应性超敏反应，故这种超敏不是对5一H T低下的适应性反应，而是一种病理性功能亢进。而用5一HT Z人拮抗剂氯氮平能治疗抑郁症，提示中枢5一H Tz人受体功能亢进可能致抑郁。
　　1.3 5一H T：*受体功能低下致抑郁5一H T IA受体激动剂丁螺环酮抗抑郁，机制是激动突触后膜5 -HT IA受体，从而兴奋腺普酸环化酶系统，通过降低过高的胞浆c a Z干浓度而抗抑郁。鉴于此，故5 - HT，*受体功能低下时可能致抑郁川。
　　1.4 5一H T ZA比5一HT，A受体功能增强时致双相抑郁，由于5一H几A常能拮抗5一H TIA受体功能，而5一H T I人也有抗5一H几A受体效果，再加上激动5 - HT：A受体抗抑郁，拮抗5一HT ZA受体也抗抑郁，故推测，当5一H从人比5一HT IA受体功能增强时，可能致抑郁〔‘].由于5一H T ZA受体升高胞浆C a，’，5一HTI A受体降低胞浆Ca Z十，故当5一H几人比5一H T，A受体功能强时，胞浆Ca Z十增高，由于中度增高致躁狂，高度增高致抑郁，故胞浆Ca Z干增高引起的抑郁应是双相抑郁[2 ]. 1.5 5一HT，A比5一H毛A受体功能增强致单相抑郁由于5一H几人受体对5一H T浓度低下缺乏超敏反应。鉴于此，当5一HT浓度降低时，只有5一HT I*受体能适应性超敏，而5一H T ZA受体缺乏超敏反应，导致5一H T I人比5一H T ZA受体功能强，由于5一HT，A受体兴奋降低胞浆C扩+，5一HT Z*受体兴奋升高胞浆c扩‘，故当5一HT I*比5一HT Z A受体功能强时，导致胞浆c a Z十下降，而胞浆c a Z +下降可引起单相抑郁[2 ].但是，5一H T降低并不是一定引起抑郁，例如慢性精神分裂症病人脑室扩大，提示有脑萎缩，可能损害了5一H T，A受体的适应性超敏性能，当5一H T浓度低下时，5一HT IA和5一H几*均不发生超敏，两种受体在低水平上维持平衡，依然不引起抑郁川。
　　2 5一H T I A和5一H几人受体再平衡能治疗抑郁
　　2.1升高5一HT能使5一H T I人和5一H几A受体再平衡尽管5一H几A受体对5一H T浓度低下缺乏超敏反应，但对5一H T激动剂仍然存在脱敏和向下调节反应。鉴于此，叔胺类三环抗抑郁药（如阿米替林）和选择性5一HT回收抑制剂（如氟西汀）升高5一H T浓度，亢进的5一H T I‘受体和正常的5一H T，A受体均适应性脱敏和向下调节，其中亢进的5 - H T，*受体适应性脱敏和向下调节的比正常的5 - H T Z *受体更快，经过一段时间（2一3周），这两种受体在低水平上再次平衡，单相抑郁缓解。
　　同样，对于亢进的5一H几A受体和正常的5 - HT，人受体病人来说，升高的5一H T会使5一H几A受体的适应性脱敏和向下调节比5一H T，A受体更快，经过一段时间（2一3周），这两种受体在低水平上再次平衡，双相抑郁缓解。
　　2.2降低5一H T也可能使5一H T IA和5一H几A受体再平衡由于5一H T ZA受体对5一H T浓度低下缺乏超敏反应，故当5一H T Z A受体亢进而5一HT，A受体功能正常时，用达体朗促进5一H T回收，降低突触间隙5一HT浓度，亢进的5一H毛A受体不能再进一步超敏，而正常的5一HT：A受体可发生适应性超敏，经过一段时间（2一3周），这两种受体功能在高水平上再次平衡，缓解双相抑郁。
　　但是，如果5一HT：A受体功能亢进和5一H l、*受体功能正常，则当达体朗降低5一H T水平时，5 - H T IA受体超敏而5一H T ZA受体不能超敏，依然不能逆转5一H T，，比5一H T ZA受体功能为强的局面，故对单相抑郁理论上不能缓解，至少单从5一H T能本身来看是如此。
　　2.3对立机制的药物不宜选用理论上讲，T CAs（如阿米替林）和S SR Is（如氟西汀）增加5一H T能，而达体朗降低5一H T，两种对立机制的药物联用能相互抵消其效应，故不宜联用。
　　3 5一H T降低可激动去甲肾上腺素（N E）和多巴胺（D A）能
　　3.1 5一H几人受体抑制N E和D A能在额叶的NE和D A神经元上，有异源性5一H几A受体，其激动能抑制N E或D A释放，导致虚弱，表现为精神迟钝，静下来更明显，S RI，增加5一H T能，故引起的虚弱比其他抗抑郁药明显冈。
　　3.2增加NE和D A能改善抑郁达体朗降低5 - HT能，通过抑制5一HT Z A受体功能使N E和D A脱抑制性释放增加，导致思维敏捷、情感活跃和运动增加，因此有可能象不典型抗精神病药阻断5一H叽*受体一样，既改善抑郁，又治疗阴性症状和认知障碍，前者已被确认，后者有待证实。
　　3.3改善特定类型的抑郁N E低下的抑郁是以精神运动性阻滞、嗜睡、快感缺失和社交功能减退为特征的〔4〕，而D A低下的抑郁是以精神运动性阻滞、兴趣减退、人格解体、厌食和精神病症状为特征的〔‘〕。达体朗间接升高N E和D A能水平，故对这类抑郁效果应较好。
　　3.4改善高皮质醇血症达体朗促进5一H T回收，降低异源性5一H几A受体功能，导致下丘脑N E功能增强，激动。，受体，抑制下丘脑一垂体一肾上腺轴〔‘〕，改善高皮质醇血症。
　　3.5保护神经元免遭破坏高皮质醇血症可激动海马糖皮质激素受体，当该受体激动时能抑制葡萄糖转运和增加细胞易损性，导致细胞树突减少乃至细胞缺失[6 ].达体朗通过改善高皮质醇血症而保护神经元免遭破坏。

天才

官网介绍：
http://www.servier.com.cn/temple ... icle_pd.jsp?id=6384

oolono

增加5一HT能抗抑郁，减少5一HT也能抗抑郁，我的天啊，真是不能理解，怀疑抗抑郁药到底有没有用~~

kk660

错字连篇 不看也罢