双相障碍（混合相）的病因和治疗原理

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双相障碍（混合相）的病因和治疗原理
喻东山  发表于 2014-08-18已阅读195次
双相障碍（混合相）又称混合发作，是躁狂和抑郁同时存在或数小时内快速转换，按照躁狂和抑郁哪个位相占优势，可分为混合性躁狂和混合性抑郁，混合性躁狂是综合征性躁狂+亚综合征性抑郁，混合性抑郁是综合征性抑郁+亚综合征性躁狂，下面将复习双相障碍（混合相）的病因和治疗原理。
一．病因
㈠遗传
⒈疾病家族史：混合性躁狂的抑郁家族史约为双相障碍家族史的2倍【1】，因为家族的抑郁基因，使病人即使发躁狂，也有抑郁成分混合其中，导致混合性躁狂。
⒉下一代遗传：混合状态病人的起病年龄早，而起病年龄早与远期预后差相关，故起病年龄早与下一代的遗传倾向有关【1】。
㈡病前性格
⒈情感性性格：混合状态病前多为情感増盛型+易激惹性格、情感低落型+焦虑性格或环性性格【2】。Akiskalian指出，混合状态是一次躁狂或抑郁发作与相反性格的相互作用所致【2】。例如，混合性躁狂是轻躁狂或躁狂与情感低落型+焦虑性格或环性性格的情感低落期相互作用所致，由于情感低落的作用，故混合性躁狂比纯躁狂的既往自杀企图多，而夸大、幸福感、言语压力、睡眠需要量减少的较少【3,4】，未来两年内的抑郁发作率高，由于情感低落从反方向抵制躁狂，导致混合性躁狂的心境内部就不协调，故心境无法与混合性躁狂伴发的精神病症状相协调；而混合性抑郁是抑郁发作与情感増盛型+易激惹性格或环性性格的情感增盛期相互作用所致，由于情感增盛的作用，故混合性抑郁病人比纯抑郁社会适应快，未来2年内躁狂发作多。
情感增盛型性格耐受应激和逆境能力较强，即使有重性抑郁症，也倾向快速缓解【5】。双相Ⅳ型障碍就是情感増盛型性格+抑郁发作，故推断双相Ⅳ型障碍的预后较好。情感增盛型性格比起情感低落、易激惹、焦虑这类性格，更不易感抑郁、焦虑、躯体化和人际敏感【5】，只易感躁狂【5】，倾向夸大，用锂有效【5】。而情感低落型、环性性格、焦虑、易激惹性格则易感多种双相障碍症状。
⒉引发共患：情感増盛型+易激惹性格比常人易惹出应激事件，情感低落型+焦虑性格比常人更不能承受应激因素，而环性性格在情感増盛期易惹出应激事件，到情感低落期又不能承受应激事件，故这三种气质会遭遇更多的应激因素，易感应激相关障碍和焦虑障碍，焦虑障碍病人常用抽烟、喝酒自我治疗，易感物质相关障碍。另外，应激因素可引发某些内科疾病（如高血压、胃溃疡、心肌梗塞）和神经疾病（如中风），故这三种性格也易感某些内科疾病和神经疾病。混合状态是在这三种性格基础上发生的，故混合状态也易感更多的应激因素、应激相关障碍和焦虑障碍，易共患物质相关障碍、内科疾病和神经疾病【3】。
⒊环性性格与快速循环：环性性格常伴快速循环（每年发作4次）、超快速循环（每年发作5～365次）或超超快速循环（24小时内转相），后者又称次昼夜循环障碍，可看作是一种混合发作，病人一天内情绪时高时低，一会什么都想做，一会什么都不想做。
⒋环性性格多见于女性：情感低落型或环性性格多见于女性，只有情感增盛型性格多见于男性，这三种性格易感混合状态，故女性的混合发作多。相反，纯双相发作病前多为情感増盛型性格，故纯双相发作男性为多【1】。
㈢驱动力学说
⒈破坏驱动力因素：破坏驱动心境系统的因素有 ⑴内源性因素：包括甲状腺素和其他激素的波动，例如，亚临床性甲状腺功能减退易感快速循环，快速到超超快速循环，就是混合发作，女性经前的孕激素[拟γ-氨基丁酸(GABA)和激活单胺氧化酶]和雌激素[拟5-羟色胺(5-HT)和抗多巴胺（DA）]低下，导致GABA和5-HT低下，它们抑制的去甲肾上腺素（NE）和DA脱抑制性增加，恶化混合发作，孕激素低下，单胺氧化酶抑制，NE和DA降解减少，浓度增加，雌激素低下，它抑制的DA脱抑制释放，恶化混合发作；⑵外源性因素：例如，人际被拒绝（应激引起脑NE和DA释放增加）、物质成瘾（如吸烟、饮酒引起NE和DA释放增加）和服抗抑郁药（拟NE能抗抑郁药增加脑NE能）【2】。驱动心境症状的破坏导致驱动力不稳和不同步。
⒉驱动力不稳：驱动力不稳表现为驱动力的突然激活或阻断。当突然激活时，引起妄想体验或暴风骤雨式的冲动破坏行为【2】（如摔玻璃杯，砸遥控器）、无理性的自杀行为（如因网上购物生气而割腕自杀）【2】、暴食和性欲亢进；当突然阻断时，引起妄想心境（Wahnstimmung）的困惑（如上公交车就感到不安全感，好像周围有黑社会背景一样）、进食恐怖、全面冷淡、一过性定向障碍、查不出原因的麻木、失明、瘫痪或昏厥【2】、认知犹豫不决（如很难做出决定）、运动犹豫不决（如病人两手拿着牙刷、牙膏、洗发精、肥皂、脏衣服、脚盆，不知该先做哪一样）和人格解体【4】。
⒊驱动力不同步：驱动心境系统会抵制心境向反方向摆动，例如，当出现抑郁和自杀时，驱动心境系统就会引起情绪高涨，来抵制抑郁和自杀，表现为激活的快感缺失【2】。
㈣生化改变
混合性躁狂既有抑郁症的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活，又有比纯躁狂还高的儿茶酚胺（包括NE和DA）水平【3】。混合性躁狂的HPA轴激活，说明病人处于应激状态。有比躁狂还高的儿茶酚胺水平可解释：⑴混合性躁狂比纯躁狂情感更不稳定，更易激惹【3,4】，服抗抑郁药的转躁率还高【3】；⑵服NE能抗抑郁药比服5-HT能抗抑郁药易转躁；⑶儿茶酚胺高引起过度警醒，过度警醒引起认知损害和焦虑，故混合性躁狂比纯躁狂有更多的认知损害和焦虑。
⒉一低：甲状腺功能低下导致情感不稳，但这两者的关系不是很一致。提示甲状腺素对情感不稳可能有效，也可能无效。
二．治疗机制
㈠不典型抗精神病药
在治疗混合状态过程中，既抗躁狂又抗抑郁的有奥氮平、齐拉西酮和阿立哌唑，如为混合性躁狂，还可选用利培酮或帕利哌酮；如为混合性抑郁，还可选用喹硫平。
⒈奥氮平：奥氮平通过阻断D2、α1、H1受体和激动γ-氨基丁酸A受体而抗躁狂；通过阻断5-HT2A受体而引起多巴胺（DA）脱抑制性释放，阻断α2受体引起5-HT和NE脱抑制性释放，发挥米氮平样抗抑郁效应，故奥氮平治疗混合状态的躁狂和抑郁均有效。
⒉齐拉西酮：齐拉西酮通过阻断D2受体而抗躁狂；齐拉西酮阻断5-HT2A/D2受体的比值在不典型抗精神病药中最高，导致DA脱抑制释放→激动D1受体功能最强，抗抑郁，齐拉西酮还中度阻断5-HT和NE回收，有文拉法辛样抗抑郁效应。
⒊阿立哌唑：阿立哌唑94%的阻断D2受体，在DA能亢进背景下抗躁狂； 6%的激动D2受体，在DA能不足背景下抗抑郁。阿立哌唑拮抗5-HT2A受体，能引起NE和DA脱抑制性释放，部分激动5-HT1A受体，增加5-HT能传导【6】，抗抑郁。
⒋其他：帕利哌酮和利培酮在不典型抗精神病药中阻断D2受体强度分别为第一和第二，故能抗躁狂；喹硫平阻断D2受体虽弱，但通过阻断α1和H1受体抗躁狂，喹硫平每毫克阻断α2受体的效量很弱，但用量常达几百毫克，阻断α2受体的总效量较强，引起NE和5-HT脱抑制性释放，发挥米氮平样抗抑郁作用。
㈡心境稳定剂
混合状态用丙戊酸钠治疗效果可靠；用锂效果差，甚至恶化躁狂；因卡马西平可能降低联用不典型抗精神病药的血浓度，故一般不选；混合性抑郁也可考虑用拉莫三嗪。
⒈锂：短期服锂能抑制谷氨酸回收，增加谷氨酸能传导，引起情绪不稳，恶化躁狂。那为何锂在纯躁狂组改善躁狂，而在混合性躁狂组恶化躁狂？可能是混合性躁狂组比纯躁狂组对谷氨酸受体更敏感所致。
⒉丙戊酸钠和卡马西平：丙戊酸钠和卡马西平通过阻断Na+通道而抑制NE和DA的活性，进而改善混合性躁狂的情绪不稳。既然都抑制NE和DA，那为何卡马西平的抗混合性躁狂效应不如丙戊酸钠确切？因为卡马西平还阻断腺苷A1受体，像咖啡因一样增加警醒性，部分抵消了抗混合性躁狂的效应。
㈢抗抑郁药
拟NE能抗抑郁药增加中枢NE能，故诱发或加重混合状态，拟NE能抗抑郁药包括三环抗抑郁药、文拉法辛、度洛西汀、瑞波西汀，故这些药物不得用于混合状态。然而不能解释的是：安非他酮拟DA和NE能，却不诱发躁狂，可以慎用于混合性抑郁。
㈣电抽搐治疗
电抽搐治疗能增加脑内5-HT浓度，向上调节GABA的B受体，这两者都能抑制儿茶酚胺释放，进而改善混合发作。

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双相障碍（混合相）的分型与治疗
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⒈定义：双相障碍（混合相）又称混合发作，是躁狂和抑郁同时存在或数小时内快速转换【1，2】，是一种双相障碍的重症形式【2】，占双相障碍的1/3【3】。
⒉特点：混合发作比纯躁狂或纯抑郁有4个特点⑴情感不稳；⑵自杀率高【4】；⑶持续病程： ⑷疗效和预后差【5】。
⒊易感因素：混合发作的易感因素有：⑴小女家：小是起病年龄小，女是女性，家是有抑郁或双相障碍家族史【2】；⑵小循环：小是因为起病年龄小，所以首次服抗抑郁药的年龄小、循环是快速循环病程；⑶躁重郁多：躁重是躁狂发作重，抑郁发作轻，即双相Ⅰ型障碍【5】，郁多是双相抑郁的发作次数多。
⒋分型：混合状态按照躁狂和抑郁哪个位相占优势，分为混合性躁狂和混合性抑郁，混合性躁狂是综合征性躁狂+亚综合征性抑郁，混合性抑郁是综合征性抑郁+亚综合征性躁狂【2】。
一．混合性躁狂
混合性躁狂又称心绪不良性躁狂，躁狂发作期间经常哭闹的，跪地求饶的，要考虑混合性躁狂。DSM-Ⅴ将混合性躁狂称为伴混合特征的躁狂或轻躁狂发作。
㈠DSM-Ⅴ标准
A．符合躁狂发作或轻躁狂发作的所有标准，目前或最近一次躁狂或轻躁狂发作期间，多数天数里至少有下列3项症状。
⒈主观报告（如感到悲哀或空虚）或别人观察（如见到流泪）有明显的心绪不良或抑郁心境。
⒉主观描述或别人观察到兴趣、乐趣或活动全部或几乎全部减退。
⒊几乎每天都有精神运动性阻滞（是别人观察到，不只是主观感到思维和行为变慢）。
⒋疲劳或精力减退。
⒌无价值感，或有过度的、不适当的内疚（不只是对患病的自责或内疚）。
⒍反复出现死亡的想法（不只是对垂死的害怕），反复出现无具体行动的自杀观念或自杀企图，或有具体的自杀计划。
B．别人观察到混合症状，证明病人的平时行为有变化。
C．如同时符合躁狂和抑郁的全套症状标准，则诊断为混合性躁狂，因为躁狂损害更严重。
D．不是物质（例如，滥用药物、治疗药物或其他治疗）的生理反应引起的混合症状【6】。
在A项中，四项是情感低落，包括悲哀流泪、兴趣减退、无价值感、死亡想法，两项是运动减退，包括精力减退和精神运动性阻滞。B项是严重度标准，C项是严重的混合发作归类；D项排除标准。
混合性躁狂病例：18岁女性，在家发脾气时把饭菜倒进马桶，摔盘子、掼手机，扔布娃娃，将化妆品倒掉，再灌入水。讲话声音高，大叫，骂人，把水泼向妈妈（情绪不稳）。话多，吹牛，成绩虽不好，却要考名牌大学，觉得自己什么都行，看不起妈妈（夸大）。抱怨妈妈乱汇报病史，又哭又闹（心绪不良），吃不下，睡不着，感到头晕，像低血糖一样虚弱（精力减退），多次割腕，知道这是最不成功的自杀方法（死亡想法）。
DSM-Ⅳ的混合发作诊断标准要求同时符合躁狂和抑郁的全套症状标准，因为诊断标准太严，临床上很难见到，备受医生诟病，所以DSM-Ⅴ降低症状难度，A项中只要符合三项就算符合相反位相的症状标准，但符合者依然寥寥。如果A项中只符合1～2项，则“可能为混合性躁狂”【7】。实际上，“可能为混合性躁狂”比混合性躁狂常见。
“可能为混合性躁狂”病例：20岁女性，一天上街花千元，非要买高档衣服和项链送给妈妈，妈妈说便秘，病人马上就开一大堆中药给妈妈，去超市、菜场花钱买东西，回来烧菜，成夜不眠地做蛋糕（意志增强），做好后非要妈妈吃，妈妈不肯吃就大发脾气（易激惹），话多（思维奔逸），感到心里像有小人在东拉西扯，五心烦躁，不开心，想找人陪她干事（心绪不良）。打电话给正在上班的妈妈说无聊，要找人玩(空虚)。
㈡比纯躁狂
混合性躁狂比纯躁狂的特点是“两重”、“两多”。
⒈三重：⑴焦虑重：混合性躁狂比纯躁狂的焦虑症状重【2】，焦虑症状重者紧张症症状多【1】，倾向抑郁也重，用锂疗效差【2】。⑶病情重：混合性躁狂比纯躁狂的首次精神病住院早，住院次数多。
⒉两多：⑴将来的抑郁症状多：首发混合性躁狂比首发纯躁狂在未来两年内持续几周以上的混合发作、抑郁和心境恶劣率高，而躁狂、轻躁狂或精神病症状率低。⑵认知损害多。
㈢伴有的抑郁症状
在混合性躁狂病人中，有诊断价值的抑郁症状包括焦虑、抑郁、激越【2】。
⒈焦虑：焦虑是混合性躁狂的核心症状【2】，可增加情感紧张度和强度【2】，常伴惊恐障碍/场所恐怖【8】，年龄大和起病晚的焦虑更重【8】。
⒉抑郁：包括心绪不良、过度内疚和自杀【2】，伴两个比伴一个抑郁症状的焦虑重，服锂疗效差【2】。
⒊激越：是内心痛苦的紧张感增加了无指向性运动，包括手摆动和扭动，拽或搓头发、皮肤或衣服，抱怨、喊叫暴发或情感不稳定【9】。
㈣严重度
⒈轻症：易辨认出躁狂和抑郁症状，选药适当就有效【8】。
⒉重症：不易辩认出躁狂和抑郁症状，有精神病（20%）、阴性症状（情感迟钝和情感退缩）（18%）【8】、焦虑（15%）【8】和定向障碍（7%），其中阴性症状重者多见于男性【8】；定向障碍见于年长、病长者【8】，多伴惊恐障碍/场所恐怖和广泛的精神病症状【8】。
伴创伤后应激障碍的重症混合性躁狂病例:22岁男性，5年前曾为班干部，与老师大吵后晕倒一次（应激事件），4年前不停地想与初中老师大吵的事（闪回），看到不讲理的事和人，就想到与老师吵架的事，故避免见人（回避相关场景），觉得爸爸帮老师讲话，故与爸爸吵，打爸爸，往爸爸身上小便（易激惹），整天不停地在网上发帖（意志增强），并觉得自己发的帖多少对别人造成影响（夸大观念），担心电视里内容与自己发的帖有关，并不停向家人求证（超价观念），照镜子发现自己的脸一边大，一边小，偶尔会说自己的脸被撑大了，偶尔认为眼、鼻、脸、脚变形（感知综合障碍），一次看到父亲眼中冒蓝光，嘴巴长得像狼一样（感知综合障碍），故不想看到父亲，认为看到父亲的脸，自己就会像父亲一样变坏，不停地说，“不能学爸爸”，一见父亲的表情，就急的浑身冒汗，头重头麻手麻，担心变成爸爸的样子（焦虑）。担心别人不好的形象和行为会影响自己，不停地说：“不能学他们，不能学他们”（焦虑）。
二．混合性抑郁
抑郁发作期间态度蛮横的，坚决拒药的，要考虑是混合性抑郁，混合性抑郁占双相-Ⅱ型抑郁、激越性抑郁和单相抵抗性抑郁（实为假性单相抑郁症）的58%【10】。DSM-Ⅴ将混合性抑郁称为伴混合特征的抑郁发作。
㈠DSM-Ⅴ标准
A．符合重性抑郁发作的所有标准，目前或最近一次抑郁发作期间，多数天数里至少有下列3项症状：
⒈心境高涨
⒉自大或夸大
⒊比平时话多或说话持续有压力。
⒋意念飘忽或思维奔逸。
⒌精力旺盛或有目的（社交、工作、学习或性）的活动增加。
⒍导致高度痛苦后果的活动增加（例如，乱买东西，轻率的性行为，愚蠢的商业投资）。
⒎睡眠需要量减少（尽管少于平时睡眠，但病人感到休息够了）。
B．别人观察到混合症状，证明病人的平时行为有变化。
C．如同时符合躁狂和抑郁的全套症状标准，则诊断为混合性躁狂。
D．不是物质（例如，滥用药物、治疗药物或其他治疗）的生理效应引起的混合症状。
在A项中，有两项是思维高：话多、思维奔逸，两项是情感高：心境高涨、夸大，两项是意志高：精力旺盛、睡眠减少。如果A项中只符合1～2项，则“可能为混合性抑郁”。临床上，“可能为混合性抑郁”比混合性抑郁常见。当抑郁发作伴一种躁狂症状时，可预测焦虑症状更重【2】，但焦虑在抑郁症中普遍存在，对混合性抑郁无诊断价值【2】；当伴两种躁狂症状时，可有双相障碍属性（例如，双相障碍家族史，独立的躁狂或轻躁狂发作史）和混合状态属性（例如，共患障碍和预后差）【2】。
“可能为混合性抑郁”病例：31岁男性，说脑中像胶水一样（思维迟缓），无用感，想自杀（情感低落），不敢见人，感到别人看不起我（意志减退），趴在地上又哭又叫（情感不稳），叫家人使劲捶头，自己用力摇头，发脾气，摔凳子摔碗（导致痛苦后果的活动增加）。
㈡比双相抑郁
混合性抑郁比双相抑郁的特点有“快多长乱”。
⒈快：混合性抑郁的社会功能虽比疗前为差，但比双相抑郁的社会适应快【11】（例如，病人心情不好时，家人问话不理睬，常对家人发脾气，但在亲戚面前还是正常的），住院次数少【7】，可能是亚综合征躁狂增加了兴趣或运动所致【11】。
⒉多：混合性抑郁比纯抑郁未来2年内出现的躁狂症状多。
⒊长：因为混合性抑郁比纯抑郁更难辨认，故从首次起病到接受治疗的时间较长【11】。
⒋乱：乱是指精神病症状乱。混合性躁狂的躁狂症状与纯躁狂雷同，比混合性抑郁多，而混合性抑郁的躁狂症状又比“可能为混合性抑郁”为多，而“可能为混合性抑郁”的躁狂症状又比纯抑郁为多，故按躁狂症状严重度排，混合性躁狂=纯躁狂＞混合性抑郁＞“可能为混合性抑郁”＞纯抑郁，因为躁狂症状严重度与精神病严重度相关【2】，故按精神病症状的严重度排，同样是混合性躁狂＝纯躁狂【8】＞混合性抑郁＞“可能为混合性抑郁”【7】＞纯抑郁【12】。有资料显示，混合性抑郁比纯抑郁的精神病与心境更不协调【2】。
㈢有鉴别价值的躁狂症状
混合性抑郁比起纯抑郁，有鉴别价值的躁狂症状有四认、四反，四认是四种认知症状，包括注意不集中、思维奔逸/意念飘忽、话多和自尊膨胀，四反是四种反应症状，包括情感高涨【7】、易激惹、精神运动性激活、激越【2,7,8】。病人面前答应好的事情，回头立马变卦，这是意念飘忽，易激惹可引伸出愤怒、攻击、敌意【7】，易激惹和激越是自杀的预报指标【7】。
㈣鉴别
⒈假性单相抑郁：如果该病人被诊断为单相抑郁，家族中有双相障碍史，本人为环性性格或情感増盛型性格【13】，抑郁发作时有亚综合征性躁狂症状，倾向改诊断为双相障碍【2】。
⒉激越性抑郁：有认为，激越性抑郁就是混合状态，但不是一回事。纯激越性抑郁还是单相抑郁的特征，只有激越+阻滞的抑郁症才是双相抑郁【2,9】。阻滞是指向目标的活动减少，是皮质抑制；激越是无指向目标的活动增加，是皮质下兴奋，故阻滞和激越可以并存。
三.治疗
⒈不典型抗精神病药：对双相障碍（混合相），既抗躁狂又抗抑郁的有奥氮平、齐拉西酮和阿立哌唑，如为混合性躁狂，还可选利培酮或帕利哌酮；如为混合性抑郁，还可选喹硫平。
⒉心境稳定剂：对双相障碍（混合相），丙戊酸钠效果可靠，锂效果差，甚至恶化躁狂，卡马西平因降低不典型抗精神病药血浓度，一般不选，混合性抑郁可考虑用拉莫三嗪。
⒊抗抑郁药：混合性抑郁在服不典型抗精神病药和心境稳定剂实际或估计控制不住中～重度抑郁时，可添加氟西汀或安非他酮；一旦不典型抗精神病药或心境稳定剂治疗有利，就避免用抗抑郁药。如为混合性躁狂，则明确不用抗抑郁药。
⒋不典型抗精神病药联合心境稳定剂：奥氮平联合丙戊酸钠治疗混合状态效果较好，喹硫平联合丙戊酸钠可预防混合状态复发。
⒌电抽搐治疗：Medda等（2010）报告将50例混合状态病人用电休克治疗，汉密尔顿抑郁量表分至少改善50%定义为有效，混合状态的有效率66%，未见到躁狂或轻躁狂转相【14】。

mal

觉得自己什么都行，看不起妈妈（夸大）。抱怨妈妈乱汇报病史

伊犁春风

您真是名好学生！谢谢分享！

伊犁春风

【混合状态用丙戊酸钠治疗效果可靠；用锂效果差，甚至恶化躁狂；】

喻东山真是大师！没有过硬的临床和学术知识是写不出这样的文章，拜读了！

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好帖

Prescilla

伊犁春风 发表于 14-9-15 14:00
【混合状态用丙戊酸钠治疗效果可靠；用锂效果差，甚至恶化躁狂；】

喻东山真是大师！没有过硬的临床和学 ...

似乎是兴奋夸大的躁狂用碳酸锂效果好，心境恶劣的烦躁型躁狂用德巴金好。我们就是那种烦躁激越愤怒型，碳酸锂无效甚至加重。但用抗抑郁的药还是有效的。可能是"混合型"抑郁。

liuhaitao

Prescilla 发表于 14-9-6 18:10
双相障碍（混合相）的分型与治疗
发表者：喻东山 70人已访问
http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/yud ...

”躁狂发作期间经常哭闹的，跪地求饶的“，纯疯子！