[转载]自闭症： 是大脑先天缺陷病 还是能够影响大脑功能的系统性疾病

缺耳朵老虎

自闭症： 是大脑先天缺陷病 还是能够影响大脑功能的系统性疾病                                                                (2011-04-01 10:50:03)[url=]转载[/url]
               
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Autism: A Brain Disorder, ora disorder that affects the brain?

摘要：根据行为特点来定义，自闭症是一种行为异常综合症，包括语言、社交行为异常以及精神过度集中，行为灵活性降低等现象。显然，自闭症是多相性病症，患者可能同时具有特殊才华或机能障碍，但其潜在的生物与基因基础还不为人知。有人曾将自闭症建立为基因决定性的大脑缺陷疾病模型，但越来越多的发现和假说更倾向于一个更为广泛适用的模型，即，该疾病是全身性的，受基因影响。我们已经掌握了有关自闭症的影像学、神经病理学和心理学等方面的证据，包括普遍的（而非个体特异的）大脑特征和行为特点，大脑出生后的变化和持续的慢性病变、行为和组织变化（比如发炎），以及生理疾病诊断（肠胃、免疫和反复性感染），与其它疾病的交叠，还有一些关于自闭症患者人数上升、康复或改善病情的报道，病情的可改善性证明环境因素对自闭症有调节作用（比如，毒素、传染物或其它应激源会加重或激发病情，但治疗可以改善症状）。
自闭症建模除了广泛围绕现有建模工作展开，还在一定程度上促进了治疗和研究工作的进展，包括有关分子和细胞层面的中间机制以及前面提到的组织、代谢和身体慢性变化的研究。
自闭症的不同生物学表象的机理可能有一个共同点，就是它们都通过不同的机制破坏了大脑信息的连通性。对其介导机制和大脑信息处理与连通性异常之间作用关系的研究，将有助于找到自闭症的最终公共通路，从而为这一生物学与病原学多相性的行为综合症寻找治疗靶点提供参考。
关键词：
自闭症 大脑 复杂系统 信息连通性 基因—环境相互作用
引言：
尽管自闭症是根据行为特点来定义的，但有两点是明显的，一、该症状是有生物基础的，二、理解该症状的生物特性是非常重要的。以下讨论的目的在于阐明，在自闭症研究中两种相对的假设，分别代表了多种自闭症观点中的突出点。这篇文章将以“主要由基因决定，基于大脑”的模型和“受基因影响，全身性系统性”模型区分。（美国精神病学协会1994）定义自闭症的行为症状为异常的语言、社交行为以及精神过度集中、刻板性行为，也就是自闭症的表现，那么讨论的焦点就在于这两种模型假设对于构造、调查自闭症表现和潜在生物原因的影响。第二种模型，也就是全身性系统性模型，包容性更大，同时也能够建立在第一种模型的基础上。
如今自闭症研究中最重要的一个问题是怎样论述行为的异常性。自闭症患者在他的行为特征中是有异常性的，同时我们假设其生物原因也是有异常性的。自闭症仅仅是根据行为特征来定义的，定义中没有包含也没有排除任何潜在的病因。考虑到很多已知疾病伴随着自闭症（比如结节性脑硬化，X染色体脆弱，子宫风疹等等），但它们的生物学机理不同，那些伴随着生物机理不明的疾病的自闭症被定义为特发性自闭症，我们面临的挑战就是如何筛选出自闭症患者以及有关引起自闭症的各种途径的研究。面对这一挑战，我们需要解决两大重要问题：a调研方法需要做哪些改进才能区分和理解自闭症患者的不同而不是把这些不同平均化；b在治疗自闭症中，有效的治疗和预防是终极目标，那我们怎样最大化我们的治疗目标，即便这样的目标仅仅适用于拥有某一种生物机理的一类自闭症患者。
另外一个关键性的问题源于自闭症的异常性，什么样的特征是必然的，哪些表现足够判定为自闭症。我们现在所能得出的自闭症的潜在机理是脑连接部位的异常，如脑连接部位结构或功能因子异常，最终导致了可观察到的异常行为。但是我们刚刚开始调研自闭症脑连接部位，因此我们还不知道是否所有自闭症患者脑连接部位都受损，或者不同的自闭症患者有不同的脑连接受损。而且，我们也不知道多大程度的分子、细胞、代谢和组织各个水平的扰动能导致脑连接的扰动，以致于产生自闭症。我们这样想是有说服力的，即在各个水平都存在异常，甚至是在各个水平下的基因水平（或有环境触发）都有异常。
当前关于自闭症的公开争论中，这些未回答的复杂的问题是核心。是否自闭症的发病率在上升，环境因素是否会影响（在何种程度以及以何种方式影响）自闭症的发病，自闭症的生理症状是巧合还是问题的关键，自闭症是否可以治愈（用什么方式治愈），这些问题的解答都依赖于自闭症病理模型的建立。本文将简要介绍“主要由基因决定，基于大脑”模型和“受基因影响，全身性系统性”模型的复杂观点对比，以突出两种模型前提假设的不同（有时是互补的），以及研究治疗的不同。在两种观点中，基因都是很重要的，问题的关键是怎样看待和评价基因与行为之间中间过程以及调控中间过程的因子的重要性，所谓中间过程就是基因（基因与环境的相互作用）影响大脑以及行为的机制。那么问题的症结就在于仔细阐明中间机制，这样才能为区分异常性以及明确治疗目标，从而提供最大的帮助，从而减轻自闭症患者的痛苦，减弱自闭症伴随的语言障碍。
自闭症模型
自闭症通常被描述为大脑紊乱，而且是基因控制的紊乱。但是，并未发现与自闭症紧密相关的基因，因此许多研究者转而研究复合基因（Veenstra-Vanderweele et al.2004），而另外一部分转而研究基因与环境的共同作用（Keller and Persico 2003）。自闭症患者大脑是有所不同的，很多文章描述了这些改变，自闭症患者的基因也起了很大的作用。但是，目前我们还没有构建起自闭症行为形成的神经生物学机制，我们也不清楚引起自闭症的基因机理。而且自闭症现象有许多方面，自闭症的生物学问题不仅限于脑部，周边生物标志物和其他器官系统也会出现异常，比如胃肠道和免疫系统，都是自闭症行为常见的伴随病症。另外除了基因因素，环境因素也有很重要的作用，尤其是考虑到不断增长的无法解释清楚的病例。然而，行为的异常必然与脑部的变化相关，而潜在的疾病过程却不限于脑部的变化或是身体的器官变化。鉴于我们目前对自闭症的理解以及核心问题的回答都还不成熟，我们把自闭症描述为一种行为症状更为合适，这种行为症状有生物学的基础，系统的特征，并且受到基因和基因与环境的相互作用的影响。
从“基于大脑”到“全身性系统性”，从“主要受基因调控”到“受基因影响”这一转变为后天影响、随机影响、高效优先多变的表达以及基因环境相互作用这些因素的发挥提供了足够的空间，并且这两种模型都考虑到了不仅限于自闭症或者神经疾病的细胞、分子生物学。生理活性分子和信号机制以及基因表达类型都不关心大脑与身体的交界以及大脑与器官的交界。常见的机制发生在中央系统和外周系统，在脑与身体的多种系统和调控路径中拥有相同的分子机制。目前已经确认了许多新的调控大脑与身体间相互作用的路径。环境因素的影响与基因的影响拥有相同的分子、细胞机制。
我们所谓“主要由基因决定，基于大脑”的模型，其研究主要集中于基因、大脑和行为。“受基因影响，全身性系统性”模型更加明确地系统地指出了基因对于大脑、行为的中间调控机制。（如图1）这一构架鼓励研究那些对于大脑和身体有影响的机制。认真研究这些机制的特点能够帮助我们确认候选基因，尤其是有很多混淆的基因共同影响同一个发生机制时。这样异常性就可以被解析出来而不是平均化掉。这样的方法对于通过行为测量而确认内在表现型以及划分相同的患者都有很大的帮助。


表1.两种自闭症的病理模型

主要由基因决定，基于大脑	受基因影响，全身性系统性
自闭症是一种基于大脑的紊乱	自闭症是一种影响大脑活动的紊乱
表1A. 特异性和全身性普遍性
当很多独立的“行为影响”基因在某一个个体中汇聚时自闭症发生	当全身性的异常严重到使大脑功能障碍超过一个限值，从而导致为一系列行为的缺陷，自闭症就发生
每一个自闭症行为建立在特定的大脑区域或神经系统的基础上，由相应的基因决定。	自闭症行为是广大生理过程和脑连接部位异常的系统性结果，并且极易影响控制协调活动的神经功能（包括自闭症中三个已定义的缺陷区域）
大脑特定区域的异常是由影响这些区域的特定基因影响的。	改变神经系统功能的大脑区域变化可能是由于局部组织特性变化造成的，这一组织特性使得整个大脑更易于受损，而不是直接作用于特定的区域。自闭症中这样的区域变化是更广泛影响的次级结果。
神经系统问题是由功能相关的大脑区域异常引起的。	神经系统问题可能是由一般网络改变或者是区域间以及局部异常区域间的连接问题引起的。
大脑系统如掌管语言、反馈和表情处理的功能缺陷可能导致连接问题。	连接问题导致大脑特定部位的缺陷，例如参与语言、反馈和表情处理的部位。
自闭症个体行为间的不同是相应基因不同的结果。	自闭症是最终通路表现的一系列行为，这些通路中包含各种信息处理的异常结果，它们都有各自不同的生物基础。（这些不同性导致了表现的不同）。
特定的基因与特定的行为相联系。	基因并不直接控制行为。从生物学上讲：基因影响了可能改变组织特性的通路和机制。改变的组织能够改变导致行为异常的连接和信号处理能力。
行为是主要实体，与特定原因关联。	行为可以代表感觉和处理任务的继发性补偿或响应。
如果行为底层的关键内表型可以被确认，采用内表型可以增大发现和确认自闭症相关基因的可能性。	由于中间代谢过程的异常可以提供一系列能够帮助确认自闭症的内表型（代谢与通路和机制相关，他们又受基因的紧密影响），代谢水平的测量应该是确认自闭症个体的重要因素。
自闭症与其他病症如语言损伤或强迫症有相交的地方，因为有相同的性状和相同的特定基因。	自闭症与其他病症有交叉，因为潜在的病理生理学都可以对组织、连接和处理特征有多方面的影响。这些交叉可能与共同的基因特征相关，也可能代表共同的最终通路。

表1B 伴随疾病

自闭症的继发性症状是巧合的。自闭症源于大脑变化源于基因影响，自闭症症状（如GI、过敏反应/免疫问题、睡眠问题）都是巧合的继发性的。	躯体症状不是真正的继发性的，而是与关键性症状必然相关的，都可能来源与相同或密切相关的潜在病理生理学。
身体症状比如肠胃病、免疫疾病通过引起疼痛和不舒服表现为自闭症，但是与自闭症的关键性症状无关。	身体症状是信号和代谢错乱的表现，有很大的影响，甚至能够影响的大脑中的变化。它们与我们现在所谓的自闭症密切相关，它们的治愈可以改善引起自闭症行为的大脑病况。

表1C 确定性和易损性

基因引发自闭症。	基因引发人对环境不同程度的抗损伤能力，如果没有这一基因的影响就不会使儿童发展成自闭症。
自闭症基因攻击大脑。	自闭症基因攻击信号与代谢通路。信号和代谢的改变能间接或继发性的影响其他系统和大脑。
自闭症是早期大脑发育中异常基因引起的的固有连接改变造成的。	A基因的影响可以认为是宫内和出生后发育过程中后天随机影响造成的。 B自闭症部分或是全部都是由于长期的大脑组织特性改变引起的，比如发炎、氧化压力或供血不足。这些变化可以改变大脑发育，但是即便没有改变大脑固有连接特征我们也没有证据排除：长期的组织改变足以引发自闭症这一可能性。
大量基因错乱中的比例增长毫无意义，可能是意识增长或判断标准改变的结果。	不变的基因易损性加上增长的环境刺激因素，着实使得患病比例增长。
没有患病比例的增长这一零假设应该成为研究的基础，直到有确切的证据证明环境因素的影响。	假设源于环境调节模型，应该执行这一假设，并且该假设能提供自闭症本质和治疗的关键性理解。

尽管还有其他构建基因影响大脑机制的方式，一些研究者认为研究应该专注于特定的基因和局部的大脑区域或者是神经系统是如何与特定的行为相联系的。（Dawson et al.2002）这样的联系可能会被发现（虽然它们还没有以连续性行为确定）。“受基因影响，全身性系统性”模型扩大了其研究对象，包括系统的方法。在系统工作中，假设反映特定的行为是如何从多水平复合物系统参数的改变中形成的。这一系统化的转向与广泛存在的潜在处理异常模型一致，比如“弱的中央连通性”（Frith and Happe 1994）或者考虑到潜在的生物学因素，一种潜在的连通性理论，这一模型在阐述自闭症早期大脑变化解剖现象所暗示的功能变化时很有用。系统性的观点，强调了形成结果时发展过程的重要性，在后天影响和随机过程中更重视基因影响的调节改变。系统性的研究方法也可以说明自闭症不同生物学特征的现象，因为最终通路概念，也就是许多途径、许多机制最终形成一定的结果，这是此观点的本质。
表1D.时序与组织

退化型自闭症是由于基因型活动的展开或是产前的意外导致的。	退化型自闭症是基于代谢变化如免疫或氧化还原失衡的积累结果，也与环境暴露积累与压力积累有关，这些变化超过临界值就产生了大脑连接失衡。
产后大脑发育非常有趣，但是很难与特定的诊断特征相关联。	大脑变大与全身性、长期性的组织变化有关，可能是损伤连接的解剖结构。
自闭症是静态的大脑疾病，与特定的中枢神经生物学、大脑、组织固有连接结构异常相关，否则不会患病。	自闭症有代谢性大脑疾病的特征。自闭症的异常性来源于组织中持续的神经调节异常，与长期的疾病和处理类型适应不良有关。

表1E.治疗

既然自闭症是静态的大脑疾病，由固定的基因决定的中枢神经生物学、大脑异常，那么治疗就可以达到更好的适应，但是自闭症本质上是不可治愈的。	自闭症的大脑疾病特征依赖于长期的组织异常和处理类型的适应不良，是可以治愈的甚至是可逆转的。自闭症的异常可能来源于持续的神经调节或处理、连接上的异常，这些可以通过合适的目标干预以减少异常。
改变行为可以借助于治疗特定行为的治疗方法。	改变行为可以借助于能够改变感受和情感的信息处理方法的治疗方法。
由于自闭症中大脑改变的强大基因影响，如果不在生命早期进行非常受限的可塑性改变以及干预，那么基本上没什么效果。	早期的治疗是最佳的，但是对年纪较大的慢性疾病治疗也可以在组织健康（包括大脑）和大脑功能方面产生巨大的帮助。
自闭症中非药理的生物医学干预是难以置信和不理智的。	慢性疾病调解，环境的调整，以基因为基础的代谢改变的自闭症治疗目标在于通路相关的干预，比如酶辅助因子（维生素和矿物质），都基本上认为是安全的，应该进行评估、实施，但要在一个严格而客观但又快速发展的形势下进行。
自闭症是基于大脑的，精神药理治疗是合理的，需要寻找和发展生物医学的治疗方式。	生物医学治疗的目标可能会在任何一种与组织、连接和处理相关的通路或是类型当中，或是导致身体任何部位产生的症状。这些水平上的改善都会改变系统特征，改善大脑功能、行为以及自闭症个体的生活的健康与质量。

更加注重包涵中间机制的观点能够使自闭症的研究思路得到转变。参考生物因素影响（不只是脑部）的系统性方法，更愿意认可通过不同器官以各种方式存在的潜在性疾病机制，而不愿尽力追踪出独立的起因和相同特征、症状的相关性。“受基因影响”的方法包括很强的基因影响，但是拓宽了研究的方面，确认基因直接调控的机制，确认受到环境影响的机制以及环境影响使得基因调控改变的机制。当一种方法是由可观察的行为确定的，并且它们彼此独立，就可能描述疾病症状，生物系统方法的目的就是寻找潜在性的疾病机制，这将有助于达成治疗目标，指出多种下流表达的核心上流原因。（如图2）
在研究自闭症中，有一个有趣的例子，就是关于大脑供血不足，这是一种重要功能组织现象。如果你去以“由基因决定，基于大脑”的模型阅读关于自闭症患者大脑供血的研究，就会关注发现自闭症行为的大脑控制区域，颞叶、枕叶、额叶、前扣带回和大脑右半球的供血不足都曾被指出。（Mountz et al.1995，Chugani et al.1996，Zilbovicius et al.2000，Boddaert and Zilbovicius 2002，Zilbovicius et al.1995，Chiron et al.1995，Haznedar et al.1997，Haznedar et al.2000）但是如果你以“受基因影响，全身性系统性”的模型阅读相关研究，就会关注于潜在性的生物疾病机制，并且会发现低供血至少在八篇SPET研究以及一些PET研究中提及，并且基本无差异，高供血也从未有报道。（George et al.1992）（与葡萄糖代谢成像研究相反，在研究中同时有增量、减量）（Rumsey et al.1985，Herold et al.1988，Schifter et al.1994，Mountz et al.1995，Ryu et al.1999，Starkstein et al.2000，Hashimoto et al.2000，Ohnishi et al.2000，Kaya et al.2002，Wilcox et al.2002）这也就是说，系统学方法说明大脑控制部位可能会改变，但是最重要的是，大脑供血减少是确定的。
然而低供血会使一部分人认为，是潜在的组织变化损害了正常的供血，但是没有任何出版的神经学研究指出引起低供血现象的原因，无论是大脑组织层面还是神经学层面。供血调节是通过任务、情境、动力和其他信息处理因素实现调节的，这些因素是在反常神经认知中改变的，这些因素在组织水平信号处理中起作用，组织水平中有影响组织功能的病理过程。但是在相关文献的论述中既没有潜在神经生物学范畴，也没有潜在系统病理学范畴，指出能够调节供血的因素。
但是，一旦这样的组织或系统水平的病理生理学过程变成了研究者的兴趣，他们就会提出疾病的机制，甚至指出潜在的治疗目标。一个研究者会不会对病理生理学问题感兴趣，取决于他的潜在假设。如果他对于自闭症的潜在假设包括，紊乱（疾病）是基于大脑连接的改变，或者疾病完全由基因决定，或者是组织正常、健康的大脑异常是生理、动力驱动的，或者特定大脑区域的损伤必然以特定的缺陷为基础，他是不会考虑系统生理病理学研究的可能性的。相反，会有人假设，自闭症潜在的控制供血的组织基底和调节机制是与正常个人的调节方式不同的，因为天生的大脑结构是不太会改变的。但是，从系统性方法的有利点来看，这样的假设是有局限性的，它漏掉了一个重要的问题，即生理疾病相关组织机制的调节会引起结构和功能的改变。
最近的文献中描述了自闭症大脑的慢性神经发炎与微胶性变样（Vargas et al.2005），这说明供血不足的原因是慢性组织的改变，这点也同时说明了自闭症供血不足的可治愈性。近期的文章也描述了血管微胶性变样，即大脑血管周围的发炎。氧化压力，自闭症中发现的现象，（将在此文后面部分讨论），也会导致控制小血管舒张的毒蕈碱受体的氧化抑制。（Elhusseiny and Hamel 2000，Fukuyama et al.1996）然而这些在SPET和PET研究中可能导致供血不足的机制的关系需要进一步的研究，而不仅仅的假设猜想，其他的一些机制可能也在起作用，这些机制被接受为供血不足的潜在起因。我们的关键，不是建立一个特定的机制，而是说明其重要性，即在自闭症中大脑改变的组织、系统机制的重要性。
证明这些猜想的实用性应该进行实验验证，通过不同任务参数的生理学实验和通过进行治疗实验的系统性的生物医学实验（进行可能导致供血不足的组织水平生物影响因素的干预，来评价每一种干预的供血与连接变化）。如果生物医学干预改善了供血情况并且增加了功能链接，这就意味着一种新的生物医学治疗，将补充现有的、症状导向的行为变现干预。
而且，在供血不足的现象中基因因素，可以用“基因影响，系统性”的疾病模型中的影响因素解释，这些因素易于导致供血不足的潜在组织病理，可以调节行为相关的组织变化。这种包含性更广的构想来源于明确的评价，以系统性为基础的，是病理学与大脑、行为的较宽松而非严格的相关造成的。（Morton and Frith 1995）这些与生物病理相关的因素影响行为，不仅是间接影响而且通过中间过程进行调节。（Johnson et al.2002，Thomas and Karmiloff-Smith 2002, Karmiloff-Smithand Thomas 2003，Herbert and Ziegler 2005）（如图1）例如，改变的的分子、细胞机制的组织影响的分布（如在对免疫系统扰动的区域易损性的不同），与行为相关的神经系统相交错，但是可能与行为系统不是一一对应或是特异性对应的。这种调节机制与行为的非特异性对应可能就是自闭症中所谓合并症的原因。
致力于了解众多中间水平的细节（在主要基因标志和大脑、行为之间）的重要性，在于研究中间组织的代谢和潜在处理的机制，可以帮助扩大自闭症研究和治疗中考虑的大脑可塑性的范围。谈到病理学、机制和可见的表行，包括“基因、大脑、行为”模型中的一切以及一些新的方面。这些新的方面提供了形成治疗方法的途径，可以改变自闭症的组织和行为特征，可以有效的实现认知处理的转变。如果自闭症大脑组织的正常和活动类型有所改善，就会看到行为干涉的感受改善，并且会有行为症状的主动恢复（这样的推测是可验证的，但不前还没有仔细研究）。如果能够确认出现的慢性代谢组织和病理生理过程，并且在他们达到代偿机能减退和自闭症退化的阈值之前进行治疗，然后至少在一些情况下进行预防，就会成为一种新的治疗方法。如果将组织和中间代谢合并可以方便临床的改进，即便仅仅能针对于一小部分的自闭症个体或是预防一小部分的病例，以后这种合并的实用性将在实际中进行验证。
近期自闭症研究中系统性模型的出现
在自闭症研究中，多水平的系统模型和普遍的生物基础都出现在了一下多方面的研究论文中。这些在自闭症研究中的发现、研究方向和理论包括：
A广泛和普遍存在的大脑组织改变，比如大脑增大，白质容量扩大，神经发炎，都不仅仅局限于与自闭症行为相关的神经系统的特定模式。
B 潜在处理过程异常，是网络化的而不是基于区域的。
C 过去认为自闭症和其他病症的基因和解剖特征是可明显区分的
D产后疾病大脑和行为的变化，过去认为是由于子宫活动中的基因决定的
E慢性和正在发生的大脑组织变化的确认比如神经发炎和氧化压力，过去认为是起源于神经结构的早期硬连接的变化
F许多自闭症个体中的综合生理疾病（胃肠疾病、免疫）的一般模式被认为是基于大脑的
G那些被报道迅速增加的疾病，被认为是主要受基因控制的
H疾病中分散病例的改善和恢复，可认为该疾病是可治愈的
这些发现包括探索起因和变化、时间与发展以及结构功能关系的方式，需要在不同水平的潜在机制进行更多不同的思考。当基因与环境因素影响的相互作用更加明显，并且当焦点从大脑转向机体/系统生物学，这些异常的特征就可以很自然地与自闭症的综合模型相匹配。
A自闭症大脑中的全局性普遍变化
大脑解剖学：不同区域大脑的变化与自闭症紧密相关，尤其是小脑（Courchesne et al.1988，Courchesne1999，Courchesne et al.1994，Gaffney et al.1987）或者是大脑边缘系统（Aylward et al.1999，Haznedar et al.1997，Haznedar et al.2000，Howard et al.2000），这些结果都以不同的方式进行了重复（Filipek 1995，Kemper and Bauman 1998，Bailey et al.1998，Palmen et al.2004，Piven and Arndt 1995，Courchesne et al.1995）。从寻找或假设特定功能解剖区域改变模型的有利点来说，最让人费解的是，自闭症中最具可重复性的解剖发现是普遍性整体性的变化而非区域性的变化：大脑周长的增长（Bailey et al.1993，Aylward et al.2002，Fidler et al.2000，Miles et al.2000，Rapin 1996），大脑重量的增长（Bauman and Kemper 1985）和大脑容量的增长（Courchesne et al.2001，Piven et al.1995，Sparks et al.2002），尤其是在年纪小的自闭症个体中有此现象（Redcay and Courchesne 2005，McCaffery and Deutsch 2005）。大脑容量增加的发现在神经学研究中是史无前例的，因为大脑容量在临床标准的MRI扫描获得的图像中看起来是正常的，并且这一点不符合大脑-行为相关的标准模型（Herbert 2005）。随着大脑增大趋势的事实被证实，一些继续的相关研究发现了容量的改变，然而普遍性整体性的改变不像局部的改变，是很难统一测量的，大脑容量的增加很大程度上是白质增加造成的（Courchesne et al.2001，Carper et al.2002，Cody et al.2001，Herbert et al.2003a）。而且灰质、白质容量的不同会随时间变化，在婴幼儿期自闭症中发现灰质、白质同时增加（Courchesne et al.2001, Hazlett etal.2005），直到童年中期白质都会明显持续的增加（Herbert et al.2003a），尽管目前的数据量还比较少。但是，即使这样也对局部性方法提出了挑战，因为改变是普遍性、整体性的，而显然不是局限于特定的功能区域或是特定的神经系统。基因的影响会导致这种大范围的脑部变化，但按照基因学来说，基因的进化过程趋向于连续分布、无功能性分支。要满足前面说法的可能性，就必须放宽有关基因区域性及其和特定功能缺陷之间联系的限制。而很多自闭症模型都认为二者通常是相互关联的。（Dawson et al.2002,Herbert and Ziegler2005）
大脑功能研究：另外，在大脑功能成像研究中寻找与特定行为缺陷相关的特点基因座，产生了不一致的结果，研究累积发现了神经线路异常的普遍特征。例如，考虑到定位的不一致性，一些研究称在面孔辨识中梭行面（FFA）未激活（Schultz et al.2000，Critchley et al.2000，Pierce and Courchesne 2000），在研究中个体与典型的模式比有异常，同时这种异常在个体间也是不一致的（Pierce et al.2001），两篇研究甚至发现自闭症患者在进行面孔辨识时事实上是激活了梭形面（FFA）的（Hadjikhani et al.2004，Dalton et al.2005）。另一方面，有人查询功能成像时发现，不是为了找到特定区域的变化而是找寻与典型模式不同的一般模式（Herbert 2004），有人发现了反常的活动部位分布（Belmonte and Yurgelun-Todd 2003，Belmonte et al.2004b），早期刺激驱动的过度激活（但又比高阶处理中枢的常规激活小）会导致复合处理的损伤，而且会使正常相互协调区域的协方差（即相关性）减弱（Horwitz et al.1988，Starkstein et al.2000），或者会使多因素的神经系统正常协调性减弱（Luna et al.2002，Just et al.2004，Castelli et al.2002）。自闭症个体大脑会参与局部处理而不是全局的处理这一发现（Ring et al.1999，Hubl et al.2003，Hall et al.2003）可能与神经系统多因素分布的反常协调性（Koshino et al.2005）相一致。缺乏区域间的协做，或是“潜在的连接”（Just et al.2004），是一种全局的、普遍性、整体性的现象而不是区域化的现象，而且这一性质是缺乏同步性、协调性的结果，而不是公认的中枢协调机制或区域。Belmonte(Belmonte et al.2004a)和Courchesne(Courchesne and Pierce2005a)也都改进了模型，其中局部的过连接和长距离的少连接也将包含在自闭症改变后的信息处理模式中。这样的全局连接问题引入了与其他水平全局发现的联系，比如白质增加或是神经代谢异常如神经发炎，以及突触或中间神经原异常，这样的联系迄今还未在特定的研究项目中得到证实。
在自闭症患者中会发现一些有特殊天赋的个人，这可能与改变连接和对这些改变的补偿适应的处理形式变化有关（Belmonte 2005），因为这样的反常连接可能会利于某种感知的放大，并且超越正常神经感知的水平。这些天赋不仅包括学识的才能（比如计算日历的才能），也包括高水平的艺术、音乐、数学、写作和科学创造性（Pring 2005, Heaton and Wallace 2004, Gould1998）。然而把自闭症当做处理过程形式的改变来研究，不能与自闭症相关损伤研究相抗衡，也不应该脱离自闭症相关损伤研究，但这样的研究仍然是不可忽略的。具有天赋的人才出现就是自闭症本质的最好证实，从目前讨论的有利点来看，这些能力可能就是依赖于广泛、普遍存在的处理过程形式的不同。
大脑功能症状学
长久以来，人们认为自闭症患者频繁的遭受到一系列挑战性的问题，包括疾病的突然发作、睡眠紊乱、焦躁和活动的不协调性。这些问题表明了神经系统的异常，比那些特定的神经系统（能够确定特定认知区域的缺陷）要更具有普遍性和整体性。
B普遍性、基于网络的处理形式改变的模型
近些年来，用系统性的方法来理解行为与感知的出版物不断增加。一些早期的处理异常模型包括较弱的中央联通性（Hill and Frith 2003），受损的复杂处理（Minshew et al.1997），少连接（Just et al.2004），和神经网络异常（Cohen 1994, Gustafsson 1997,McClelland2000）。这些模型都假定在自闭症行为表现型下有普遍性整体性的处理扰动，定义自闭症表型的众多行为是这些易损区域处理错误的结果。Shah和Frith指出要减少对于区分格式塔整体的工作，整体的各个组成并不能很好的说明问题，他们发现了较弱的中央连通性。Cohen(Cohen 1994,Cohen Inpress)提出了神经网络模型，其中神经的连接既不过多也不过少，正如神经病理文献中所说，这样将更加强调特定细节，却不能一般化。Brock(Brock et al.2002)提出大脑特定局部神经网络的整合减少与暂时连接的缺陷有关，会导致处理异常与“较弱的中央连通性”一致。Deutsch已经讨论过不同基因影响怎样造成了相似的处理缺陷。（Deutsch 2003）McClelland提出自闭症高度特异性源于神经网络的异常（McClelland 2000）。Minshew将自闭症表述为早期信息处理的节省与晚期信息处理的紊乱（Minshew et al.1997），她的同事将自闭症的语言损伤归结于大脑不良的连通性，包括大规模皮质网络的低程度的信息整合与同步（Just et al.2004）。这一组的研究项目也显著的转向了设计分析自闭症中多种损伤的研究，包括工作记忆，抽象推理和姿势控制，以显示整合信息处理损伤是怎样影响自闭症的各个大脑区域（Minshew et al.2004）。旨在区分通路和复杂特异性假设的研究项目也在其他中心展开（Bertone et al.2003,Pellicano etal.2005a）,包括论证高功能自闭症对于一级视觉任务处理的很好，但对于高级的任务就处理较差了，尤其是要求更高级的神经整合复杂性处理（Bertone et al.2005）。
将这些模型实现成为实验验证很必要，这样就可以检测假设的正确与否（Happe et al.2001, Pellicano et al.2005b），但是这种方法还没有赢得所有自闭症研究委员的认可，但是这是发展中的研究过程，是其他研究中没有包括的内容，包括可能与自闭症系统生物异常相关的潜在大脑机制。而且，关于缺陷可能是由于损伤的皮质协调引起的观点，也出现在了其他领域，比如帕金森综合症和精神分裂（Bressler and Kelso 2001）。实验和模拟产生的数据都支持了这样一种观点，问题不仅在于皮质区域或功能的损伤，而且来源于改变的网络连接和代谢过程。
这些普遍的整体性的基于改变的网络和处理就提出了一个问题，到底是那种生物机制导致了这些改变，以及哪种基因和环境的共同作用影响引发了这样的机制。很有说服力的是，这种水平的扰动处理最接近我们定义自闭症症状行为的共同基础。如果实验证明是这样的，那么共同最终的观点还是抽象的（基于共同连接扰动的模式）而不是具体的（特定的基因或是生物机制或是环境因素引起了这种扰动）。
C．与其它病症的关系：自闭症与其它神经发育疾病有关么？
自闭症是从行为角度进行定义的，但各种行为之间并不是绝对相互独立，而是渐变的（Dawson等，2002）。常见的自闭症行为与其它疾病的特征行为之间并没有十分清晰的界限。神经影像学（Herbert等，2003b，Herbert等，2004，De Fosse等，2004，Herbert等，2005）与基因学（Kjelgaard和Tager-Flusberg，2001，Tomblin等，2003，Bishop，1989）的研究也证实了自闭症与发育性语言障碍（或特定型语言障碍）存在交叠部分。很多患忧郁症的儿童都表现出多动、妄想的病症和强迫行为。而患有注意力缺陷多动症（ADHD）和强迫症（OCD）的儿童有表现出自闭的特征（Goldstein和Schwebach，2004，Bejerot等，2001，Kano等，2004）。基因学研究发现（Johnson，2003），自闭症、图雷特式症候群和很多自身免疫病（Becker等，2003）之间都存在着非常值得注意的交叠现象。这一点类似于在胎儿期，很多神经发育障碍与神经精神障碍疾病的病理病因都与感染和母体抗体因子有关（Hornig等，2002，Behan和Geschwind，1985，Dalton等，2003）。因此，有关自闭症的研究也应该考虑到与之相关的更多其它疾病和障碍。所以，我们有必要重新思考为自闭症精确命名的重要性。该如何处理病症的连续变化、交叠与命名精确性之间的关系呢？

D．自闭症的后天发展
脑容量增加：大量研究表明，自闭症患者的头颅与大脑的体积通常较大，但这并不是与生俱来的，而是在他们出生后的最初几年逐渐发展而来的（Redcay和courchesne，2005）。通过回忆性的头围研究（Lainhart等，1997，Courchesne，2002，Dementieva等，2005）和MRI容积测定（Courchesne等，2001，Hazlett等，2005，Aylward等，2002），我们发现自闭症患者的头部生长轨迹异常，出生时其头围等于甚至小于平均水平，出生后前几年大脑加速发育，之后发育速度渐渐趋于正常，通常在儿童期就可恢复至正常速度（Aylward等，2002）。
对处于青春期前的自闭症儿童脑白质增长状况进行测量发现，其脑白质的增长与其大脑和头部体积的产后增加模式相同，呈现出不同于常人的增长方式。具体来说就是，自闭症儿童白质深处的容量与正常对照组无差别，而他们大脑后髓鞘区（later-myelinating area），尤其是额叶处（Carper等，2002）和外带的白质在增加（Herbert等，2004），其中额前叶最明显，其白质比正常对照组多出37%（Herbert等，2004）。该发现表明，这一随年龄变化的“考古印迹”在出生后逐渐显露出来，并随时间推移越来越明显，但严格来说，尽管这些研究似乎表明自闭症的发展与髓鞘生成的速度有关，但仅凭这些发现，还不足以证明导致大脑和头颅体积变化的组织因素是髓鞘；完全有可能是其他组织成分影响了髓鞘的形成，或者恰巧在髓鞘生成、白质生成或其它可能影响到灰质白质比的大脑发育过程中受到了影响。
自闭现象的退变：相当一部分自闭症儿童在退变为自闭症患者之前都有一段正常的时期（Lord等，2004，Lainhart等，2002），这一退变发生的年龄，退变速率和病情都不尽相同。到底有多少自闭症儿童会经历这一退变过程也不太清楚。该退变不仅体现在一些非典型的行为发生，还体现在之前具有的语言、社交兴趣和眼神交流的能力的退变。近几年，一些针对可能患病的婴幼儿以及自闭症儿童的弟弟妹妹的前瞻性研究已经积累了部分关于自闭症及其退变的早期征兆的数据（Zwaignebaum等，2005，Richler等，即将发表，Luyster等，2005，Lord等，2004）。但这些研究的第一阶段都完全采用行为学的观测方法，没有使用组织生物标记物（例如血液和尿）。因此我们希望将来能有更多前瞻性的研究，采用更为综合的手段获得一些能够对自闭症退变的代谢或电生理动力学进行阐述的数据。提出这一想法是基于一个将自闭症定义为“一种影响大脑活动的生理状态”的模型（大脑活动就涉及到代谢及电生理学）。
神经病理学：每一阶段的神经病理学研究结果都随时间的推进有各自的特点。迄今为止已经发表的神经病理学的研究很少，而且由于大多研究只包括了有限的几种临床特征，因此通常很难准确感受到功能障碍的发展程度、用药及发作史、是否有退变发生，甚至无法测得去世时间（post-mortem interval指从去世到目前为止的时长，根据某些因子的存在可加以判断）。而这些信息对于理解解剖过程中的发现非常重要。不过，神经病理学标本恰恰为组织病理学提供了一个独特的视角。有人认为，某些发现，比如脑干异常、浦肯野氏细胞数量减少和橄榄体的变化，表明一些病理在胎儿期已经发生（Kemper 和Bauman，1998，Bauman和Kemper，1985，Rodier等，1996）。其他研究人员对此有争议，他们认为在出生后自闭症患者脑组织中发现的这些变化非常微小，不太可能出现得太早，这些发现应该发生于妊娠后期或产后初期，即胎儿已经成型后（Ciaranello和Ciaranello，1995，Bailey等，1998）。浦肯细胞非常容易受到兴奋毒性等代谢紧张因子影响，有研究人员认为这是出生后该细胞数量减少的潜在原因（Kern，2003）。最近，Bauman和Kemper实验室报道了一项产后研究结果，然而该研究并没能成功重复他们在上世纪八十年代的报道中得到的有关浦肯细胞和脑干的发现，该发现曾是出生前病理模型建立的重要依据（Thevarkunnel等，2004，Kemper等，2004）。鉴于这种种原因，近些年来针对自闭症的“出生前发生假说”的热议有些消退了。

E 自闭症患者大脑和身体的慢性组织病变
经证实，自闭症患者大脑的组织病变是一个慢性病理生理变化的过程，并非大脑的早期异常发育。具体表现包括神经炎症与氧化压力，二者都有可能是机体对于许多基因、环境或其它代谢过程的最终公共通路。尽管这些反应并不是自闭症所特有的，但近来很多有关自闭症的研究中都发现了这种慢性组织病变的存在，这使得很多曾经没有考虑过的因素和应激子进入了人们的考察视野。前面提到过的近期一项非常重要的研究中，发现了很普遍的神经炎症的发生迹象，包括小神经胶质和星形神经胶质的活化，儿童至中年自闭症患者去世后脑组织中炎症细胞因子和趋化因子的存在。炎症细胞因子和趋化因子也存在于健在患者的脑脊液中（Vargas等，2005）。值得注意的是，这一慢性病变并不只发生在儿童期，而是一生中都在进行着。在中枢和外周神经系统中还发现了氧化压力的迹象，目前尸检研究表明，所有年轻自闭症被测者的脑组织中都存在羧乙基吡咯（carboxy ethyl pyrrole,CEP，一种脂肪过氧化反应产物），尤其在神经细胞的树突中。有关这一标志物的研究可能表明了大脑信息的连通性（brain connectivity，Perry 等，2005）。用于发现神经炎症与氧化压力现象的检验手段还未被用于自闭症脑组织的研究中。
研究表明，在自闭症患者的外周神经系统中，脂肪过氧化反应的标志物也增加了（Xoroglu等，2004，Ming等，2005），另有文章提出，该标志物的增加伴随着患者之前具有的语言能力的缺失（Chauhan等，2004），同时该文章还指出，磷脂代谢途径也发生了变化。自闭症的其它氧化压力代谢标志物包括：蛋氨酸转甲基化和转硫作用中的代谢物水平异常，甲基化障碍，氧化压力水平增加（James等，2004），这些现象的发生可能与基因多态性引起的机体易感性有关，因此具有个体差异（James等，2005）。另外，自闭症患者血浆和红细胞中的抗氧化酶水平也发现异常，很多自闭症患者体内还发现，与氧化压力有关的一氧化氮水平异常（Sogut等，2003，Sweeten等，2004，Zoroglu等，2003）。很多自闭症患者还表现出抗氧化性维生素与矿物质水平降低（Audhya和McGinnis，2004），但还无法判断这一症状与氧化的因果关系，可能是氧化压力加剧的原因，也可能由抗氧化物减少而引起。抗氧化水平的降低与很多神经精神疾病有关，比如活跃的情绪波动（Ozcan等，2004）。另外还有很多症状与氧化压力有关，其中一种是发生在自闭症儿童中的REM睡眠行为障碍（Thirumalai等，2004），该疾病与之后产生的帕金森氏症有关，大量文献表明，帕金森神经毒性与氧化机制有关。
氧化压力与神经炎症相伴相生，还伴随着低能量产物、兴奋性毒物产生（Chong等，2005）和突触功效的降低。甲基化障碍对很多生理过程产生了负调控作用，包括神经递质的合成和基因调控（Mattson和Shea，2003，Gilbert，2004）。有足够理由推测，Minshew在她的早期31P磁共振光谱研究中发现的脑膜和磷脂异常应该与氧化压力反应有关（Minshew等，1993）。另外，自闭症中神经炎症与氧化压力相伴相生的现象提醒我们，之前有人推测可能起源于胎儿时期的某些尸检现象，即便确实不是出生后发生的，也会多少在出生后受到加重或改变。正如Bauman和Kemper最近研究中所说的，基于他们的观察，这些慢性病理生理有可能促进了自闭症神经病理特征的发生发展（Bauman和Kemper，2005），这两位科学家对特定区域的细胞进行了研究，这些细胞在年轻被测者中体型较大，颜色较深，而在年龄较大者中体型较小，颜色较浅。就目前观点来说，这一现象归因于长时间氧化压力和慢性神经元损伤，二者与细胞浮肿和炎症反应肿胀有关，而细胞浮肿和炎症反应引起的肿胀长时间作用的话会使细胞死亡。（Kern，2003，Vajda，2002）。
发育机制说与慢性机制说
（这一段主要说明两点可能性：1，产前脑部已经受损，或者2，产后某些神经化学途径的异常）
有关慢性大脑异常的研究包括，但可能并不局限于慢性神经炎症和氧化压力。这一领域的研究刚刚展开，因此具体区域分布还未知，但能够确定的是，虽然触发因子有很多种，但总有几个特定区域会被优先触发（Caviness，2001）。通过研究这一类慢性的进行性异常，就有可能弄清楚在发育过程中的哪些阶段发生了相关的病变。比如说，如果炎症和氧化压力发生时间较早，就有可能影响信号传导通路，进而改变大脑发育。氧化压力反应对胎儿发育影响的相关研究较少，但免疫因子（炎症反应方面）比如趋化因子已确定能对大脑发育进行调控（Cartier等，2005），而且有证据表明，免疫系统较为脆弱的动物的产前子宫内感染、母体抗体和出生初期抗原暴露都可能引起大脑发育异常（Fatemi等，2002，Dalton等，2003，Hornig等，2004，Pletnikov等，2002，Patterson2002）。产前营养、是否暴露于有毒物质以及母体应激反应也会影响发育。产前各种变化可能会使机体将来出现更多破坏性应答，从而对机体造成损伤。
除了大脑解剖结构的产前和产后早期变化，有文章证明还存在另外一种变化，即自闭症患者的大脑和身体还产生了一种进行性慢性组织异常。不管该组织异常的产生机制究竟是否与起源于子宫的病理生理变化有关，这一异常的发生表明身体的“毛病”确实存在，在不断发展变化着，并在发育过程中对组织产生了影响。这些“毛病”可能是引发自闭症行为的潜在生物因素：不管这些慢性进行性病理生理过程是单独发生还是相互伴随，都有可能对大脑化学环境产生不利影响，影响了大脑信号传导和信息的连通性。举例说明：兴奋性毒性机制可能是由发炎的脑组织中谷氨酸盐分泌过量引起的（Muscoli等，2005）。免疫系统可能通过多种机制对中枢神经系统产生影响，包括神经递质、激素、细胞因子和趋化因子（Dunn，2002，Barkhudaryan和Dunn，1999，Dunn等，1999）。感染或毒性，以及感情压力因素都会影响到神经免疫和神经内分泌的关系。这些慢性进行性组织和代谢变化引起了潜在的进行性神经化学变化，从而提示我们某些自闭症病症可能与“脑部病理”有关。
另外，慢性组织变化可能逐渐减弱了系统的代偿能力，并最终在行为和细胞水平导致代偿失调。此处的想法是，自闭症的行为退变可能具有特定的代谢和组织的伴发病症。自闭症患者中发现的一些解剖结构变化即便确实能够引起可观察到的行为异常现象，也可能并不是“病源”所在，而是由一些潜在的代谢相关的慢性病理生理过程引起的下游结构变化——也就是说，这些解剖结构可能原本是正常的。比方说，脑边缘系统和小脑的区域异常可能是由免疫失调或兴奋性毒性引起的（Vargas等，2005，Hornig等，2004，Kern，2003），而白质增多可能是大脑皮质噪声（可能由兴奋性毒性引起）导致轴突活性增加的结果（Barres和Raff，1993，Rubenstein和Merzenich，2003），也可能归因于小神经胶质细胞活化对少突胶质细胞产生的刺激。大脑皮层体积的异常可能起源于怀孕早期皮层形成时出现的异常（Casanova等，2003），也可能与出生后参与皮层柱形成的某些因子有关，比如NO2，而NO2本身就与氧化压力机制有关（Gustafsson，2004）。目前以上例子所提到的机制还仅限于猜测，但这些因素在自闭症中的综合作用产生的现象已经有观察结果，该观察结果与我们的研究思路相吻合。

F 自闭症的多系统并发症 & 外周与中枢神经系统的生物标记的相互联系
（这段主要说，外周神经系统的某些病症与脑部自闭症的发生相关，另外，外界环境会对自闭症、甚至基因突变引起的自闭症病症产生影响。）
尽管自闭症多种多样，但很多患者都会在中枢神经系统（CNS）之外表现出一系列体征中的一项或几项现象，其中比较主要的是胃肠和免疫方面的问题。对于具有倒退性自闭症的儿童来说，这些体征可能出现于自闭症退变之前。之前报道过的胃肠紊乱包括反流性食管炎、慢性胃炎、慢性十二指肠炎、糖类水解酶活性降低和慢性腹泻（Horvath和Perman，2002，Jass，2005）。已报道的免疫异常包括自身抗体（尤指中枢神经系统蛋白，Ashwood和Van de Vater，2004b）、免疫细胞亚群缺陷、细胞因子功能异常、病毒感染应答缺陷和长期感染及复发性感染（Ashwood和Van de Water，2004a）、脆弱易感因子（包括1.自身免疫病家族，Comi等，1999，Sweeten等，2003；2.与自身免疫有关的遗传性变异体，Torres等，2001，Ashwood和Van de Water，2004b）。许多胃肠异常现象都具有免疫相关特征，比如病变的粘膜免疫（Torrente等，2002，Furlano等，2001，Ashwood等，2003，Ashwood等，2004）；对特定食物的非典型性免疫应答也被报道过。CNS、胃肠和免疫系统之间可能有相互作用，比如曾被报道在自闭症中出现异常的神经递质五羟色胺在小肠中非常重要，就可能受到免疫因子的调控（Barkhudaryan和Dunn，1999，Ashwood和Van de Water,2004a）。这种多系统相互作用现象可以同样用于描述其它神经递质。有一种“肠—脑”相互作用的动物模型表明，炎症性肠病能够激活与自闭症有关的某些大脑区域（Wehlch等，2005），该作用方式与潜在的炎症病理生理相吻合。全身性炎症可能导致中枢神经系统炎症的加重（Perry等，2003）；某项研究中发现，血清中TNF-α因子在受到诱导后，1小时内浓度达到顶峰，6小时可复原，而脑中该因子被诱导后，高浓度状态可持续一个月（Qin等，2004）。D’Eufermia等1996年的文章指出，小肠通透性增加的现象在自闭症患者身上出现，不管他是否有胃肠病症。该通透性增加会引起内毒血症，内毒血症又反过来导致血脑屏障通透性增加（Kowal等，2004）。炎症性肠病也与神经行为病症有关（Solmaz等，2003）。有报道称（Jory，2005，Audhya 2005，Yorbik等，2005），自闭症儿童体内抗氧化与抗炎症的营养物含量都较低，说明在小肠吸收障碍（可能与炎症有关，导致营养更加缺乏）和营养物的低水平（加重了炎症反应、氧化压力和肠疾病）之间存在一个自我强化的协同反馈环，导致两种营养物质含量同时降低。炎症反应和氧化应激会导致营养物含量变得更低，继而引起更多下游病症。
由于之前我们把自闭症定义为“基因决定型脑疾病”，这些外周异常似乎不是特别重要，有巧合的成分，由此导致对外周异常现象关注度不够。最近研究证明，这些外周异常现象的发生、预测因子、以及外周异常与CNS异常的关联机制是非常重要的。这些现象具有自闭症患者个体差异性，因此在不同患者中表现不一。有人认为可以将自闭症的生物机理与行为表现进行清晰的映射，因此他们认为不同行为与机理是相互对应的、不同机理之间是互不影响的，实验发现中的个体差异性正好印证了这一点（但“受基因影响的全身性疾病”模型认为，潜在的代谢与组织水平机制和观察到的行为表现之间存在弱耦合关系，具有最终共同途径，因此存在个体差异，实验观测中发现的不一致性可作为划分自闭症亚群的依据）。自闭症是一种行为特征明显的综合病症，目前人们正试图找出各种内在作用机制与该病行为表现的关系。比如：外周免疫化学物质会影响大脑功能，免疫神经调节物能影响大脑发育、情绪、行为以及血脑屏障通透性，外周炎症能够影响大脑中的炎症标记物和炎症状态。外周组织变化的神经化学效应可能影响到焦虑、睡眠障碍和癫痫等自闭症病症。
由于潜在生物因素的多样性，自闭症中多系统异常现象的研究非常复杂。比如，用FMR1基因敲出小鼠建立X染色体脆弱的鼠模型，发现这些小鼠的I型谷氨酸盐代谢受体信号传导异常活跃，小鼠表现出一系列症状，比如焦躁、过度活跃、癫痫、睡眠障碍、行为重复性，甚至于肠动力不足和树突棘异常——自闭症的明显表征（Dolen和Bear，2005，Bear等，2004）；但即便不使用突变体，谷氨酸盐异常也能通过其它途径出现，并引起一系列以上病症，这说明谷氨酸盐异常可能是一种潜在机制；同时，研究表明，外界环境因子，比如能够放大谷氨酸盐信号的PCB暴露，能够加重甚至直接引发突变体中发现的这些自闭症病症（Gafni等，2004）。该发现给了我们非常有意义的提示：环境因素能够影响到基因型自闭症的发展（比如X染色体脆弱型小鼠）。类似地，五羟色胺浓度或效力的降低可能最初是由其受体或合成过程的相关基因缺陷引起的，但也能受到色氨酸和五羟色胺代谢等形式的免疫调节（Barhudaryan和Dunn，1999），比方说，通过与炎症反应有关的犬鸟氨酸通路将五羟色胺的合成前体色氨酸除去，或五羟色胺受体的抗体（McDougle等，1996，Ashwood和Van de Water，2004a）。
总之，有关自闭症中枢神经系统外各种异常现象的大量文献表明，至少在自闭症的某些亚群中，这些现象可能通过潜在的致病机制与自闭症相关。

G 自闭症患者比例上升可能由一些非必然的外界诱发因子和基因易感性造成
   通常认为自闭症是高度基因依赖的，同时我们也要意识到，对于同卵双胞胎，一方符合广谱自闭症判别标准，另一方也患有自闭症的可能性也只有90-95%（即不一定患自闭症），如果两人都符合自闭症判别标准，二者的症状一致的可能性为60%，虽然这一可能性依然很大，而且远高于异卵双胞胎，但仍提示我们，外界因素在其中起到了很大作用（Muhle等，2004）。上世纪七八十年代，有文献报道自闭症发生率为万分之三、四，现在为万分之三十到六十，几乎翻了十倍（Fombonne，2003，Blaxill，2004，Newschaffer等，2005）。有人认为这一增加是由于自闭症的定义变了，人们对该病症关注度增加了，但这一猜测并未得到证实，而且自闭症发生率的判别与诊断手段其实没太大关系。基于以上增长，如果自闭症已经成为一种严重公众健康问题，就有必要系统地阐明环境因素导致自闭症病症的机制了。自闭症发生率的上升揭示了两点因素：非必然因素（比如环境因素和环境-基因相互作用）以及由此引发的非必然异常现象（代谢、基因表达和信号传导等方面），这些异常现象有些是可以治疗或者逐渐自主痊愈的。发育神经毒理学和免疫神经毒理学在此非常关键。自闭症中发现的神经炎症和氧化压力有可能就是非必然的，因为有大量文献证明这两种慢性病理来自一系列环境因素作用，包括（但不限于）农药、重金属、感染和大气污染（Flilipov等，2005，Kim等，2002，Zurich等，2002，Campbell等，2005，Ling等，2004，Shanker等，2004，Campbell等，2004）。
在一系列有可能引发或加重自闭症的环境因素中，基因所起的作用可能是，使机体更容易通过某些途径受到这些因素的影响。因此，有待研究的基因应该包括环境应答基因和直接影响中枢系统的基因（Serajee等，2004，James等，2005，D’Amelio等，2005，Herbert等，2005）。Flilpek等人曾报道过一系列线粒体轻微异常，包括肉碱分泌不足、丙酮酸盐减少，乳酸浓度小幅上升和丙氨酸与氨的显著增加。研究人员谨慎提出，与线粒体突变患者所表现出的异常水平相比，这些症状比较轻微。考虑到环境毒素有可能抑制线粒体代谢中的某些成分，导致线粒体中抗氧化剂的泄露，以上报道中提到的微小变化有可能反映了基因决定的对环境侵袭因素的轻微易感性，但也可能完全是环境因素引发，与基因易感性无关。有些环境因素是人体必须面对的，而非特例，尽管如此，对于多种环境因素的低水平暴露所造成的人体代谢变化，我们仍知之甚少，故以上推测还需进一步验证。目前所面临的问题是，这些研究需要的实验手段繁多复杂。
目前没有有力证据可以排除环境因素在自闭症中的作用，很多证据都表明这些因素与自闭症、其它多种神经发育障碍以及慢性病高度相关。比如，在德克萨斯，汞排放量每增加1000磅，就会导致特殊教育服务增加43%，自闭症患者增多61%（Palmer等，2005）。机体负荷量研究表明，大多数人体内都积存了数百种化学物质（CDC，2003，Thornton等，2002）。通过对新生儿脐血进行研究，发现，其中一共含有287中化学物质，其中180种能够在人体和动物体内引起癌症，217种对大脑和神经系统有毒害作用，208种能够引发先天缺陷或异常发育（有动物实验为证，Environmental Working Group andCommonweal，2005），甚至母乳中也含有多种环境毒素（Landrigan等，2002）。某些低剂量化学物质（非细胞毒素）也能在分子、细胞机制层面上产生甚至很严重的影响。以上研究还未发现各因素在实际病患中的作用途径（既没有对低暴露水平的量化测量，也没有其临床影响的估测准则）。其实研究多因素共同作用的影响比研究单个化学物质的影响更接近现实，因为自然环境中人就是同时暴露于多种影响因素之下的（CDC，2004）。多种因素暴露的联合研究表明，能够引起患病风险的化学物质之间具有协同效应，其结果可能与各因素单独作用时不同。举例说明：新泽西州布利克市有自闭症聚集爆发的现象，对那里的城市饮用水进行分析，取其中三种污染物，研究其对动物模型胚胎发育的影响（Kreiling等，2005），这三种化学物质的综合作用会对一条重要的发育调控通路产生影响，即活化cAMP依赖蛋白激酶的调控亚基，该激酶与神经途径有关，是蛤蜊胚胎模型中的一种重要的神经生长调控因子，而该模型中的蛤蜊表现出纤毛过度运动。极具说服力的是，实验表明，任何一种或两种污染物都不会产生影响，即便其浓度高过三种污染物混合物的1000倍。但这一结果还未在市民中进行普遍验证，因此还不能说这三种物质肯定与自闭症有关。
研究化学协同效应的实验遇到了方法技术上的难关，但不做这些研究，我们就无法建立清晰的认知。目前，化学物质上市前，其神经发育毒性的作用研究还不做必须要求，只有一小部分化学制品经过了该检验（目前生产了85000种化学制品，最常用的三千种制品中只有12种做了检验）。对于试剂联合实验，仅对这前三千种化学物质进行任意三种的联合检验，就要进行多达850亿次试验。因此，虽然知道这些化学物质可能对儿童健康、身体发育和神经系统发育产生巨大影响，我们却很难得到哪怕是大多数化学物质的单独影响结果，更别说多种物质的联合效果了。
广泛意义上来讲，自闭症中环境影响的指示物既是病症的反应，又是科学研究的靶点。最近一份《联合国千年环境评估报告》中，来自95个国家的1360名科学家向人类发出警告：如果我们不改变我们现在的行为方式，几代人之后，地球将不再适合人类居住。有人总认为自闭症增加的数据大多是伪造的，以为现在生物环境依然牢不可摧，这份报告无疑用事实给这些人当头一棒。如果真的如同联合国的报告所言，生物环境已经不再稳固了，那么患神经系统发育疾病的儿童数目增加的现象，就是可以与流行性慢性病、生物多样性的缺失、生态系统破坏和全球变暖相提并论的另外一类地球生态环境的破坏现象。如果参与这份联合国报告的大多数科学家的预测是正确的，我们就有必要想办法极尽人类智慧来解决这一前所未有的难题。流行病的多样化和生态趋势传递了这样的信息：我们不该在实验精确度的要求上浪费时间了（就好比现在，有那么多种化学物质，却还没有针对其单独和综合作用效果的研究），要赶快采取措施。我们应该发挥科学的聪明才智，确定出一个大致的、但足以达到要求的标准及早进行实验，以便卓有成效地改善现在的局面。
要想研究与自闭症有关的环境因子，我们需要通过对这些潜在诱因的最终公共通路进行细致研究，以确定出大致的最优判别点。由于因素的多样性很可能使研究变得混乱，难以得出明确结论，要想最终清晰准确地确定出一种或几种潜在诱因则需要更多的努力和时间。这些通路可能直接关系到治疗靶点的确定，一方面，有些治疗方案是直接针对环境因素的（比如化学的和病原性的），也可能有针对诱因引发的某些中间机制的治疗也能取得很好的效果，能够增强机体功效，提高身体主动识别和抵抗诱发因素的能力（比如，提高免疫和解毒能力）。

H 病症改善和康复的证据
有关自闭症康复和病症改善的报道并不多，有些是行为和认知过程的介入治疗，有些是针对与自闭症关系不大的代谢状况的治疗，有些则针对与排毒和免疫能力有关的代谢途径。很多自闭症患者在相同症状的程度上各不相同，差别很大，这说明某些调控因子随意性很强，并不是严格高致病的。由症状的多样性和可康复性上，我们能够看出，自闭症病症的某些潜在机制是可以通过介入治疗来进行改善的。通过高强度的行为治疗，一些儿童的症状可以得到持久改善，甚至完全康复（Lovaas，1987，Perry等，1995，Kelley等，即将发表）。研究表明，通过训练，有语言障碍儿童的症状可以得到显著改善，这被称作“firing pattern”（触发模式，即部分神经元聚集成团形成的结构，包含了记忆、语言等信息，可在某些条件下被触发，激活其中信息，从而使人得到这部分信息）。语言障碍与自闭症相互关联，自闭症会造成语言障碍，因此捕捉并分析自闭症患者的暂时性语言变化比较困难，适当改进训练方法也许能够促使神经重组和连通性增强，具体例子在某些文章中已经报道过。低苯丙氨酸解氨酶含量的食谱能够减轻苯丙酮尿症兼自闭症患者的自闭症状（Gillberg和Coleman，2000），高排尿酸剂自闭症患者可食用低嘌呤或不含别嘌呤醇的食物（Coleman，1989，Gillberg和Coleman，2000，Page和Moseley，2002），脑脊液中蝶呤缺乏的患者可补充蝶呤（Fernell等，1997），高钙尿症自闭症患者补充钙离子（Coleman，1989），乳酸血症患者食用含抗神经炎因子和生酮的食物（Coleman，1989），脑叶酸缺乏症患者补充叶酸（Moretti等，2005，Ramaekers和Blau，2004），Smith-Lemli-Opitz综合征患者进行胆固醇治疗（Natowicz，2004），都可以减轻自闭症状。Johnston在文章中描述了多种代谢通路，一些代谢障碍就有可能通过这些通路导致神经异常，继而加重自闭症（Johnston，2000）。Zimmerman研究出了一种有效的免疫治疗法，但这一方法的效果时断时续（Zimmerman，2000）。James曾报道，她通过甲基柯卡因、亚叶酸和三甲基甘氨酸介入治疗的办法，成功减轻了患者的氧化压力和甲基化异常现象（James等，2004）。现在她正在进一步进行研究，希望通过更严密的测量手段来评估患者对治疗的行为应答水平（就像我们之前说的相同症状的多态性一样，James等，2005）。Dolske等人在1993年某项试验中用高剂量的维他命C减轻了自闭症的症状。Ames据此采用高剂量维生素，来治疗一系列辅酶结合力降低的基因缺陷病，从而将Dolske的实验普遍化。这种治疗中间代谢过程的办法可能不能直接或特定地指出病因，但通过介入治疗的办法确实缓解了自闭症症状，表明通过目的明确的介入治疗（比如外界环境的输入）可以改善与基因缺陷有关的中间代谢过程，继而改变最终代谢结果，从而支持了“基因—环境相互作用”的观点。同时也证明，我们可以通过很多途径对一个系统进行干预，而不仅仅局限于几个显而易见的靶点，不同方式会产生不同程度的效果。
一些自闭症儿童的父母写书来讲述通过行为矫正和生化介入治疗最终取得自闭症康复的历程（Seroussi，2002，Edelson，2003，Maurice，1994，Hamilton，2000，Adams，2005），这些家长都说，他们终于可以使孩子摆脱自闭症的名称，不再为孩子所谓“不可治愈”的病情夜夜噩梦，但很少有人具体描述病症是怎样治好的。其实随时记录和研究进步与康复过程非常重要，国家癌症研究院的“最佳康复病例计划”就开了这样的先例（Lee，2004，Nahin，2002）。一些前瞻的试验性治疗通常很难确定是否所有或者大部分患者都能见效，该计划可以为他们提供参考，以便针对那些有效果和没有效果的患者进行治疗前后的各种测试和实验，无论见效的比例有多大，都可以把患者的部分特征进行记录，也许能据此将病理机制、治疗靶点和疾病亚群进行分类。
讨论
行为领域（behavioraldomains）分为三部分：认知领域、情感领域和动作技能领域，这三个领域各自有细致的判别标准，如果一个人符合这三个领域的自闭症判别标准，那么就可以判定他是自闭症患者。由于自闭症没有生物学标识，因此也就没有生物学水平的判别标准（即只能通过行为判断）。在自闭症的定义中不包括但也不排除任何特定的生物学和疾病过程（即不涉及深层次的判别方式）。
自闭症患者的表现并不是完全一致的，因此没有必要把用于定义自闭症的行为描述得太过精准。但人们还是希望能够在行为多元化的基础上，找出病患的共同特点（Herbert，2004），且该共同特点在各研究水平上都要适用。也就是说，这些特点要包括行为、信息处理、组织器官的、分子细胞和基因等水平的现象并将其整合在一起。Belmonte的研究比较令人信服，他将自闭症不同水平的症状中所涉及到的发散的和汇聚的起因级联特点总结为“聚入，散出”，具体来说就是不同通路都要汇聚到有限的最终公共机制上来，其中一种或多种机制又产生了多种结果。某些计算或操作异常可能是其它用于描述自闭症的行为的基础，要处于关键位置，这些计算或信息处理的行为异常的形成又以多种生物机制为基础，因为信息处理能力的问题不只于认知水平相关，还关系到身体组织的活动性。
从整个系统的角度来讲，要想像前面第二部分中讨论的那样，将各种信息处理异常模型进行精炼或整合，需要做的工作就是提炼不同行为的共同之处，并加以定义，同时将心理学和神经影像学中（比如思维和面部动作网络理论）发现的特定神经回路加入到这些神经系统扰乱网络中，将各种行为相互联系起来（Hadjikhani等，2004，Herbert等，2005）。也就是说，从系统角度来看，在自闭症中行使异常或非典型功能的特定神经回路的鉴定并不改变整个系统模型，因为这些鉴定出来的神经网络或神经成分可能已经就被系统内的物质改变了。
对于提出“脑部沟通不良”模型，Just认为，将复杂的认知行为障碍与可以测量出来的功能连通性降低程度联系起来，是在纯心理或纯认知模型（比如“中枢弱连接”）基础上的一大进步。因为之前那些模型并没有从可能引起信息处理障碍的潜在机制角度将模型与实际行为联系起来。他还认为，目前有人说系统中一些中枢部分承担了监视器或协调器的功能，而这部分在在自闭症中出现了障碍，这都是无端猜测，分散化的网络扰乱模型（即“脑部沟通不良”理论）显然远远优于之前这些言论（Just等，2004）。2003年的病情激发/病情抑制比模型特别提出，组织水平的生物变化可能反过来影响脑部信息连通性（Rubenstein和Merzenich，2003），因为他们发现皮质过度兴奋会引起很多下游结果，比如与“脑部沟通不良”有关的信息处理异常，包括自闭症中常出现的焦虑、癫痫、睡眠障碍，甚至肠动力障碍。而如前文所言，神经炎症（Vargas等，2005）和氧化压力（Perry等，2005，McGinnis，2004）的发现引出了一系列组织水平的变化，这些变化可能最终引起过度兴奋以及脑部信息沟通不良。
不论在哪个水平，各种模型和数据都在尽量保持特异性与共性的平衡。Rubenstein和Merzenich侧重于研究模型的简历，很少做数据方面的研究，对于有可能引起病情激发/病情抑制比例的特定生物因素的多样性，他们最有发言权。他们提出的可能性包括：r-氨基丁酸（GABA）受体的基因突变、与杀虫剂的过度接触导致谷氨酸盐增多、胎儿期或儿童期暴露于过多听觉噪声中，其它更多因素还在研究中。从信息处理异常的角度和由此引起的行为异常角度来看，很难清晰地将与这条最终公共通路有关的病理病因进行分类。神经炎症和氧化压力中也存在这样的多样化问题，它们自己本身就是由众多诱发因素引起的最终通路，而且也只代表了一部分可能引起病情激发/病情抑制比增加的组织和神经化学变化，而病情激发/病情抑制比又只是能够扰乱信息处理过程并引发自闭症的生化影响因子之一。鉴于每一水平的表象多样性，我们怎么才能知道哪个因素对自闭症影响最明显呢？哪个因素是必须的？在众多参与该病症的因素中，一个因素有没有可能是一个通路的结果，同时又是另一条通路的起因？或者说在一个互相关联的复杂系统中，这样“鸡生蛋蛋生鸡”的逻辑是否讲问题过于简单化了呢？很多生物因素都有可能扰乱计算与信息处理的过程，从而引起自闭行为。这些可能包括：白质增加（结构上的，Herbert等，2004），锥体细胞异常（Courchesne和Pierse，2005b），皮质微柱异常引起的大脑信息连通性异常（结构和神经化学方面的，Casanvoa等，2003，Casanova，2004，Courchesne和Pierce，2005b），病情激发/病情抑制比增加（神经调控子，Rubenstein和Merzenich，2003），中间神经元异常（显微解剖学，Levitt等，2004），神经链接蛋白突变导致突出中的病情激发/病情抑制比变化（Cline，2005），神经炎症（显微解剖学/神经化学，Vargas等，2005），脂质过氧化反应（Perry等，2005，Chauhan等，2004a），重要脂肪酸含量降低导致的膜和突触功能异常（Vancassel等，2001），能量障碍（Minshew等，1993，Filipek等，2004）和由下橄榄体震荡调控能力失调引起的脑部去同步化（结构/电生理学，Welsh等，2005）。大脑基质核中的杏仁核结构和小脑都参与了大脑信息整合，如果这些区域受损，信息整合功能就会受到不利影响。在这一角度肯定还有很多其它有关自闭症的发现。但我们刚刚开始从这一点对自闭症进行研究——比方说针对其多样性和信息处理能力异常的现象进行的研究——我们还不知道这些或者其它一些加重信息处理障碍与大脑连通障碍的机制之间是独立的还是相互联系的。也许实际情况是，胎儿早期脑干异常（Welsh等，2005，Rodier，2002，Kemper和Bauman，1998）、产后神经化学物质或脑白质发育异常（Rubenstein和Merzenich，2003，Vargas等，2005，Herbert等，2004）以及其它一系列发现共同造成大脑去同步化或沟通不良，从而导致自闭症。这就说明很多生物因素都在其中起了作用，但没有哪一种是必不可少的。如果真是这样，我们或许就能够分选出不同自闭症亚群，但同时我们也面临着概念上和方法上的困难。如果现象多种多样，但又稍有交叉，我们该怎么定义其界限？也就是说，所有自闭症中，有没有某些特殊的病因特点或是病理“瓶颈”以便于我们分类呢？不论是整体多样还是大体上稍有区别，我们在针对具有共同行为表象但潜在机理不同的自闭症亚群设计实验的时候，应该充分利用统计学显著性的条件。通过检测中间机制，就能够很大程度上进行行为区分，从而发现具有更多共同点的亚群。采用统计学中的“最优情况分析”进行疗法实验分析（Lee，2004），为我们提供了更多检测手段，能够通过“治疗有应答”与“治疗无应答”的人数比例反映出潜在的代谢区别，从而鉴别出其内在表型。
在行为表现多元化的基础上，可以采用基因研究手段对病患亚群加以识别，不管亚群多小，都能够将其病理机制进行更为详尽的描述和分类。该基因不一定是某一种自闭症的特有起源。但如果通过基因研究能够找到该基因的致病通路，而且能够证明该通路在其他人体内是被阻断的，这一结果将非常有意义。本文前面讨论了多种潜在的通路，包括X染色体脆弱和神经链接蛋白突变，以及PCB和氧化压力，这些都有可能导致病情激发/病情抑制比增加（图3）。因此考虑到致病机制的多样性和最终共同通路的汇聚性，最好用“综合症”或“状态”取代“病”或“障碍”来描述自闭症，因为这样的词语表明自闭症不一定有统一的症状或一致的致病机理。基因和代谢方面的研究结果的不一致也不能表明这些因素之间不具有相关性，因为我们所研究的疾病具有病症的多样性，就好比缺乏整体相关性的一个群体的各个亚群之间不一定不存在相关性。

图3：病情激发/病情抑制比，反映了多种基因与环境影响因子的综合作用对一个普通机制的控制

在观察信息处理干扰的影响因子时，我们会发现各种机制出现所需时间长短不同。有些是绝对的，性质强硬的，比如脑白质解剖学的变化，而其它的因素大多是可调控的。对于那些可调节的因素，有些能在短时间内发生变化（比如容易受快速变化影响的神经化学和神经免疫特征），有些可能需要较长的时间（比如，通过补充重要脂肪酸重建膜脂，从而加强突触的功能，这一过程可能需要几个月，重新训练生成某个认知过程也是如此），有些可能需要的时间更长（比如，通过行为矫正方法进行更为广泛的信息处理途径的重建，或者通过训练改变脑容量）。从神经化学脑病到大脑结构的改变，这一系列变化都涉及了很多种潜在的机制。目前所研究的机制和通路的影响因素中，有些能够被其它条件调控，有些不能，因此我们不能否认治愈或改善自闭症的可能性。这些机制中的任何一种都不一定能够引起某种缺陷，也不一定存在于每个自闭症患者体内，然而一旦追踪到了某一通路，就有可能通过调节这一通路，极大地改善患者的生活质量和身体功能。研究病症退变的生物机制（比如，对自闭症儿童的弟弟妹妹进行代谢或行为的追踪观察）以及非常普遍的自闭症程度的个体差异，能够帮我们认清治疗靶点。
自闭症患者既承受某些缺陷和病痛，又具有某些特殊的与众不同的才华，通过一系列潜在机制和基因易感性的综合作用可以得到二者之间的一个相对平衡。要想研究清楚这些机制和易感性，就不能仅仅要求治疗方案的精确性，还可以将自闭症在行为和生物学角度分成几种缺陷或病症来分别研究，每种缺陷对应一系列的机制和表象。多注意一些自闭症并发症的生物机理以及患者的特殊才华，可能有助于我们寻找划分亚群的生物标记。比如，慢性组织病变不严重的患者可能适合接收行为疗法，而患有神经炎症或氧化应激异常的患者也许需要通过抗炎症和抗氧化治疗来加快其行为疗法中学习新技能的速度。
最后要说明的是，尽管在系统框架中可以很容易地将各种现象分类，但凭经验建立的模型仍然可能不具有广泛适用行或特殊针对性。比方说，有人认为局部大脑早期病变有时可以引起自闭症，但有人也发现遍布各个系统的干扰有时会在局部区域或某些功能上产生更大的影响。这时，一定要记住，在各个自闭症研究团体中有很多模型，每个研究小组对模型的可靠性和假说的正确性的评估都是不同的。虽然“受基因影响的系统性疾病”模型还没有足够的时间建立起病症历史记录库，但无疑它为我们在许多水平展开研究和治疗性试验提供了非常合理的理论基础，由此也成为基因与大脑的中间机制相关研究的关注点。随着研究的展开，对自闭症的定义从最初的基于大脑的疾病发展为广泛的系统-机体生物学，从基因强势控制到受基因影响、基因环境相互作用，可以说在寻找可解释的可治疗的疾病机制方面，已经前进了一大步，对这些机制的研究过程，也就是试着探明特定的环境因素影响与（或）基因倾向的过程，继而在行为研究的基础上进行亚群的区分。最后，也是最重要的一点，这些中间生物机制有助于我们寻找治疗靶点，同时从根本上阐明自闭症多种特征的起源。
总结：
本文前半部分主要在探讨两种模型的区别以及优劣，自闭症到底是主要受基因调控还是仅仅以基因调控为基础，到底是局限于脑部变化的疾病，还是全身性、系统性的疾病，作者认为后者是更加正确的，通过引用近年来的文献说明，用后者的模型来说明种种现象是更加合理的，而且认为自闭症是受到后天环境因素引起基因改变，从而是中间通路改变，这样的积累造成的，而且通过这样的理论也说明，自闭症是可治的。”
“这篇文章就在讲自闭症到底是先天性的脑部缺陷引起的行为和思维能力异常，还是后天环境造就的脑部疾病。而且作者的观点应该是偏向后者，即，自闭症虽然有先天的基因易感性（有基因决定的，该机体容易受外界影响）的因素，但主要是后期受外界和自身各种影响才逐渐发展而来，是一种影响因素很多、致病通路很多、表观现象也很多的综合症。”

忠于我心

这么复杂的一篇文章，得耐心看啊