《精神科合理用药手册》摘录

rufeng2swc

最近看了喻东山主编的《精神科合理用药手册》，里面介绍了一些抑郁症的病理和用药经验，部分摘录如下，感觉有兴趣的病友可以买来看看，感觉很长见识；

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第一部        精神药理基础
第一章 精神药物药效学基础
精神药物有些不良反应是类似的，如氯丙嗪、氯氮平和阿米替林都有镇静和直立性低血压效应，但这种类似并没有使我们学习精神药物变得轻松。相反，倒增加了我们识别每种精神药物特点的困难。这是因为我们没有了解它的作用原理，一旦理解它们的作用原理，这些类似可能只是同一作用原理的重复出现，这种重复越多，我们就越容易理解和记忆。
第一节        五羟色胺能效应
[拟五羟色胺能效应]
五羟色胺（5-HT）受体多达14种，但有临床意义的仅4种，即5-HT1～5-HT4受体， 5-HT能涉及多种疾病，本节将复习激动5-HT1～5-HT4受体的临床效应。
一．5-HT1受体
㈠激动5-HT1A受体
⒈抗抑郁、抗焦虑和抗强迫：5-HT1A受体能激活多巴胺释放，抗抑郁、激活5-HT1A受体还能抗焦虑和抗强迫，丁螺环酮激动5-HT1A受体，有抗抑郁、抗焦虑效应。选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）长期增加5-HT浓度，反复激动突触前膜上的5-HT1A受体，导致5-HT1A受体脱敏，该受体激动能减少5-HT每次释放量，脱敏后5-HT每次释放量增加，抗强迫。同理，氯丙咪嗪和文拉法辛增加5-HT能，治疗强迫有效。
起效慢。强迫症的病理部位在前额皮质眶部和尾状核头部，服SRI治疗 2个月后，这两处的5-HT1A受体才脱敏，故治疗2个月才起效。相反，抑郁症的病理部位在海马和下丘脑， SRIs 治疗2周后，这两处的5-HT1A受体就脱敏，故治疗2周就起效。
⒉抑制记忆：人类的正电子发射断层扫描研究显示，激动海马突触后膜的5-HT1A受体能抑制清晰记忆功能。这恐怕不尽是坏事，丁螺环酮和坦度螺酮藉此可衰减创伤后应激障碍的创伤性记忆，理论上有治疗作用，临床上有待验证。
⒊促进性唤醒和射精：丁螺环酮部分激动催产素神经元上的5-HT1A受体，释放催产素，催产素促进性唤醒和射精，由于是部分激动，长期服用不致使5-HT1A受体脱敏。相反，氟西汀和帕罗西汀拟5-HT能，长期服用导致催产素神经元上的5-HT1A受体脱敏，抑制催产素释放，抑制性唤醒和射精 [2901]。
⒋改善阴性症状：5-HT1A受体能激活多巴胺释放，这可解释5-HT1A受体激动剂偶能改善精神分裂症的阴性症状【2775】。
⒌镇痛：所有5-HT1A受体激动剂都依赖剂量抗感觉伤害，其效价依次为8-OH-DPAT＞丁螺环酮≥来索吡琼≥坦度螺酮，机制是5-HT1A受体激动剂→激动5-HT1A受体→激动G蛋白→打开K+内流通道→K+内流→细胞抑制→抗感觉伤害，发挥镇痛效应，曲唑酮在棘上水平激活5-HT1A受体，也有抗感觉伤害效应。
不过，拟5-HT能治疗慢性疼痛的效果不如拟去甲肾上腺素（NE）能，尽管氟西汀对带状疱疹后疼痛的效果类似5-HT和NE双回收阻断剂阿米替林，但对糖尿病性神经病的疼痛效果则不如NE回收阻断剂去甲丙咪嗪。故对拟5-HT能药物治疗慢性疼痛，不能抱太大希望。
⒍抑制快眼动睡眠：激动5-HT1A受体抑制快眼动睡眠，齐拉西酮强效激动5-HT1A受体，显著抑制快眼动睡眠[2884]。SSRIs拟5-HT能，抑制快眼动睡眠，当SSRIs戒断时，快眼动睡眠代偿性增加，表现为多梦。
⒎抗帕金森氏病：大鼠试验表明，坦度螺酮激动突触后膜5-HT1A受体，通过非多巴胺途径有治疗帕金森氏病的潜力。
⒏抗精神病药：抗精神病药激动5-HT1A受体由强到弱依次为阿立哌唑＞齐拉西酮＞利培酮＞氯氮平＞奎硫平＞氟哌啶醇。这可能是不典型抗精神病药辅助抗强迫的机制之一。
㈡激动5-HT1D受体
⒈抗强迫：5-HT1D受体主要分布于前额皮质和尾状核基底部，为突触前膜自身受体，激动5-HT1D受体能抑制5-HT释放。舒马曲坦（Sumatriptan）激动 5-HT1D受体，抑制5-HT释放，长期激动则引起5-HT1D受体脱敏，5-HT脱抑制性释放增加。Stern报告，3例难治性强迫症病人口服舒马曲坦100mg强化治疗4～5周，强迫和抑郁症状均改善。
⒉治疗偏头痛：大脑血管上的5-HT1D受体功能低下时，扩张血管，引起偏头痛；翠普登类药物（triptans，如舒马曲坦）激动5-HT1D受体，收缩血管，治疗偏头痛。抑郁症病人的5-HT能降低，故偏头痛发生率高。氟西汀增加5-HT能，激动5-HT1D受体，既治疗抑郁，又治疗偏头痛。
二．5-HT2受体
㈠激动5-HT2A受体
⒈引起焦虑：激动突触后膜5-HT2A受体，引起焦虑， SSRIs增加5-HT能，当激动5-HT2A受体时，引起焦虑。由于5-HT激动5-HT1A受体抗焦虑，激动5-HT2A受体致焦虑，故SSRIs既能抗焦虑，又能致焦虑。对具体病人来说，要看他（或她）对哪种受体敏感，对5-HT1A受体敏感者抗焦虑，对5-HT2A受体敏感者致焦虑。
发作时间。激动5-HT1A受体抗焦虑有2周潜伏期，证据是丁螺环酮和SSRIs的抗焦虑效应有2周潜伏期；激动5-HT2A受体致焦虑数天就发生，证据是SSRIs的致焦虑效应在2～3天内就出现。
⒉引起失眠：5-HT激动突触后膜5-HT2A受体，促进唤醒。SSRIs增加5-HT能，可致失眠，故除了氟伏沙明以外，SSRIs一律早晨服用，以免失眠。阿米替林和米氮平除阻断α1和H1受体外，还阻断5-HT2A受体，增加慢波睡眠，故阻断5-HT2A受体也是阿米替林和米氮平导致镇静的原因之一。
⒊抑制性功能：5-HT是最好的“厌腻”神经递质，包括食欲厌腻和性厌腻，SSRIs和SNRIs增加前额皮质投射至脑干纤维的5-HT能，激动5-HT2A受体，从而抑制DA释放，抑制射精和性乐高潮、性欲和性唤醒，其中抑制射精和性乐高潮比抑制性欲和性唤醒明显。帕罗西汀的5-HT回收阻断效应比其他SSRIs强，故抑制女性性欲比舍曲林明显，抑制射精和性乐高潮效应比氟伏沙明和西酞普兰明显。已知拟5-HT能（SSRIs）比拟5-HT和NE（米氮平和萘法唑酮）或拟NE和DA能（安非他酮）抗抑郁药的性功能障碍率高[2900]。
⒋抑制多巴胺能：多巴胺神经元的突触前膜上有5-HT2A受体，激动该受体时抑制多巴胺释放。这在中脑-皮质多巴胺通路衰减了突触后膜D1受体功能，引起精神迟钝和无力，静下来更明显；在中脑-边缘多巴胺通路衰减突触后膜D2受体功能，轻度改善阳性症状；在黑质-纹状体多巴胺通路衰减了突触后膜D2受体功能，引发锥体外系反应；在下丘脑-漏斗多巴胺通路衰减了突触后膜D2受体功能，引起催乳素脱抑制性释放，表现为轻～中度高催乳素血症，但轻～中度高催乳素血症不足以解释SSRIs引起的性功能障碍，因为SSRIs引起的高催乳素血症比典型抗精神病药轻得多，但引起的性功能障碍却比典型抗精神病药为重；在延髓心血管中枢抑制多巴胺释放，减慢心率。
㈡激动5-HT2C受体
⒈焦虑障碍：在小鼠，敲掉5-HT2C受体，杏仁核促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元对焦虑刺激的反应迟钝， CRH致焦虑，其反应迟钝提示其抗焦虑。反之，拟5-HT2C受体应致焦虑。在人类，焦虑障碍病人的5-HT2C受体超敏，SSRIs长期治疗引起5-HT2C受体脱敏，抗焦虑障碍。
⒉激惹和厌食：激动5-HT2C受体引起激惹和厌食， SSRIs增加5-HT浓度，激动5-HT2C受体，引起激惹和厌食。其中厌食在头半年内较明显，能减轻体重；当长期服SSRIs时，厌食效应倾向耐受，体重倾向增加。
⒊抑制射精： Spiess等比较了10例早泄男性（射精＜2分钟）和14例对照者（射精＞3分钟），用阴茎环状面积和自我报告评定性唤醒，结果发现，当5-HT不足时，激动5-HT2C受体不足，引起射精过速，即早泄，而SSRIs激活5-HT2C受体，延迟射精，治疗早泄。

⒋抗精神病药效价：抗精神病药阻断5-HT2C受体的效应由强到弱依次为齐拉西酮＞氯氮平＞奥氮平＞阿立哌唑＞利培酮＞奎硫平＞氟哌啶醇[2433]，该效应可引起与激动5-HT2C受体相反的效应。
三．5-HT3受体
⒈头痛、恶心和呕吐：激动5-HT3受体引起头痛、恶心和呕吐。SSRIs增加5-HT浓度，激动5-HT3受体，常引起头痛、恶心和呕吐；赛庚啶阻断5-HT1、5-HT2和5-HT3受体，改善这些副作用，但也抵消了SSRIs的抗焦虑和抗抑郁效应，不值得使用，不如减SSRIs；米氮平增加5-HT能，同时又阻断5-HT2和5-HT3受体，既保留了激动5-HT1A受体的抗抑郁、抗焦虑、抗强迫和改善性功能效应，又避免了激动5-HT2和5-HT3受体所带来的不良反应。
⒉肠激惹综合征：阿洛司琼（alosetron）为5-HT3受体拮抗剂，随机、安慰剂对照试验证明，对腹泻为主的肠激惹综合征有效，改善腹痛和不适，不良反应是便秘。同样，西兰司琼（cilansetron）也为5-HT3受体拮抗剂，对腹泻为主的肠激惹综合征病人有效，说明激动5-HT3受体增加肠蠕动。理论上讲，米氮平阻断5-HT3受体，对腹泻为主的肠激惹综合征应有效，但有待临床验证。
⒊抑制性唤醒和射精：激动5-HT3受体抑制性唤醒和射精，SSRIs增加5-HT浓度，激动5-HT3受体，抑制性唤醒和射精。
⒋镇痛：动物实验表明，曲唑酮在脊索水平激活5-HT3受体，脑室内注射引起镇痛效应；盐酸托烷司琼（3-tropanylindole-3-carboxylate hydrochloride）选择性阻断5-HT3受体，鞘内注射则阻断镇痛效应。
⒌降低心率变异性：孤束核内富含5-HT3受体，昂台西通拮抗该受体，增加罗猴心率变异性；开他敏激活该受体，降低心率变异性，反映迷走神经张力降低，是病人死亡率增高的重要预报因素。
四． 5-HT4受体
⒈改善认知：激动5-HT4受体增加乙酰胆碱释放，在额叶皮质改善学习和记忆力；抑郁症5-HT能下降，激动5-HT4受体不足，故学习和记忆力下降。SSRIs拟5-HT能，通过激动5-HT1A受体而抗抑郁，激动5-HT4受体而改善学习和记忆。
⒉肠激惹综合征：当肠激惹综合征的小肠气体运输减慢时，引起肠胀气，5-HT4受体激动剂替加色罗（tegaserod）增加肠蠕动，促进空肠气体排出。
五．其他拟5-HT能效应
⒈社交焦虑障碍：研究发现，社交焦虑障碍病人的丘脑和右额叶皮质眶部5-HT转运体结合密度比健康对照者高。转运体密度高可能导致5-HT回收过高，突触间隙的5-HT可用量减少。5-HT迟钝情感反应，5-HT低下引起情感反应过强，易感社交焦虑障碍。SSRIs增加5-HT能，迟钝情感反应，改善社交焦虑障碍。
⒉抗冲动攻击：中枢5-HT能稳定心境，抑制冲动；当5-HT能低下时，引起心绪不稳和冲动。动物研究发现，血管紧张素促进攻击，5-HT阻断血管紧张素活性，抗攻击。SSRIs和锂增加5-HT能，稳定心境，抗冲动和攻击。
⒊促进睡眠：刚入睡时，松果体大量释放5-HT，促进入睡，增加慢波睡眠，抑制快波睡眠。抑郁症病人5-HT能低下，故入睡困难，慢波睡眠少，快波睡眠多。
⒋抑制性功能：一氧化氮（NO）合酶能合成NO，NO启动信号激联，形成环-磷酸鸟苷，松弛血管平滑肌，阴茎充血并勃起。西地那非（万艾可，伟哥）激动NO合酶 ，促进勃起；相反，5-HT抑制NO合酶，从而抑制NO合成，抑制勃起，故SSRIs抑制性功能的率高达75%。
⒌抗癫痫发作：遗传性易感性癫痫大鼠的中枢NE和5-HT水平异常低，降低NE和5-HT的药物能加剧癫痫发作。卡马西平明显增加遗传性易感癫痫大鼠的5-HT水平，但不增加NE水平，提示：卡马西平的抗抽搐作用可能与中枢5-HT神经元的激活相关联。
⒍预防偏头痛：5-HT收缩大动脉（如颈内、颈外动脉），扩张小动脉和毛细血管，偏头痛时5-HT能低下，引起颈内、颈外动脉扩张，故偏头痛发作时感到颞动脉在跳动，收缩小动脉和毛细血管，脑缺氧，酸性代谢物积聚，引起小动脉和毛细血管麻痹性扩张，表现为与脉搏相同同节律的跳动，阿米替林、SSRIs、文拉法辛和度洛西汀增加5-HT能，理论上预防偏头痛发作。
⒎抗心率失常： Rabinowitz等（1978）给狗的中枢使用色氨酸（一种5-HT前体），提高5-HT浓度，抑制交感神经活性，心室不稳定阈值上升50%。Lehnet等（1978）给猫使用5-羟色氨酸，抑制交感神经活性，升高室颤阈值42%。
六．抗抑郁药阻断5-HT回收的效价
在试管中，抗抑郁药抑制5-HT回收的效应由高到低依次为帕罗西汀＞西酞普兰＞舍曲林＞氟伏沙明＞氟西汀＞文拉法辛=丙咪嗪＞阿米替林＞去甲替林＞去甲丙咪嗪＞曲唑酮＞瑞波西汀＞多虑平＞米氮平＞安非他酮＞马普替林【2776】。
⒈SSRIs内部比：在临床上，当帕罗西汀与西酞普兰等剂量时，帕罗西汀的抗抑郁效果比西酞普兰好，帕罗西汀的拟5-HT能强，最高推荐剂量较低，50mg/d；西酞普兰其次，最高推荐剂量稍高，60mg/d；舍曲林再次，最高推荐剂量200mg/d；氟伏沙明又次，最高推荐剂量300mg/d；氟西汀虽然更次，但由于间接拟NE，有警醒效应，故最高推荐剂量限于60 mg/d。
⒉三环抗抑郁药内部比：丙咪嗪的5-HT回收效应大于阿米替林，是我们意想不到的，看来阿米替林平时的抗焦虑效应比丙咪嗪强，主要是因为阻断α1和H1受体，导致镇静的结果。多虑平的5-HT回收阻断效应基本可忽略，难怪疗效比阿米替林“温和”。
⒊瑞波西汀以后无5-HT回收阻断：瑞波西汀是选择性NE回收抑制剂，即5-HT回收阻断效应可以忽略，其后面的药物（如多虑平、米氮平、安非他酮和马普替林）5-HT回收阻断效应可忽略不计了。不过，没有5-HT回收阻断不意味着不拟5-HT能，米氮平阻断异源性α2受体，引起5-HT脱抑制性释放。
七．抗抑郁药阻断5-HT/NE回收抑制的比值
5-HT/NE回收抑制的比值由高到低依次为丙咪嗪＞阿米替林＞去甲替林＞瑞波西汀＞去甲丙咪嗪＞马普替林【2776】。该比值越高，心境越稳定，抗焦虑越好，越适合于焦虑性抑郁症的治疗，在该系列中，丙咪嗪该比值最高，单从这一角度上看，抗焦虑最好。可是，阿米替林因阻断α1和H1受体，有镇静效应，是该系列中治疗焦虑性抑郁症最适合的药物。
这部分要记住的有：激动5-HT1A受体可抗焦虑和抗抑郁；激动突触后膜5-HT2A受体可致失眠、焦虑和性功能障碍，激动突触前膜5-HT2A受体可引发锥体外系反应，激动5-HT2C受体可引起厌食；激动5-HT3受体引起头痛、恶心和呕吐；增加5-HT能可抗冲动、抗攻击、抗强迫和减慢心率。
[抗5-羟色胺2A受体效应]
抗5-羟色胺2A受体效应可从拟5-羟色胺2A受体效应的反方向推出，其临床效应如下。
⒈精神活跃：在额叶的去甲肾上腺素和多巴胺神经元上，有异质性5-HT2A受体，选择性5-HT回收抑制剂激动5-HT2A受体，能抑制去甲肾上腺素或多巴胺释放，导致精神迟钝，静下来更明显。相反，不典型抗精神病药阻断5-HT2A受体，导致前额皮质的去甲肾上腺素和多巴胺释放，精神活跃，改善阴性、认知和抑郁症状。
⒉抗焦虑和抗抑郁：应激可激动杏仁核的5-HT2A受体，一方面引起焦虑和失眠，一方面激动中脑-边缘通路，多巴胺D2受体过度激活，诱发精神分裂症阳性症状。不典型抗精神病药抗5-HT2A和多巴胺D2受体，既改善焦虑失眠，又改善阳性症状。高雌激素血症和高催乳素血症增加5-HT2A受体功能，致抑郁。不典型抗精神病药阻断5-HT2A受体，抗抑郁。
⒊减轻锥体外系反应：在黑质-纹状体通路的突触前膜上有异质性5-HT2A受体，激动该受体能抑制多巴胺释放，引起锥体外系反应。不典型抗精神病药抗5-HT2A受体，导致多巴胺脱抑制性释放增加，减轻锥体外系反应。
⒋改善高催乳素血症：在下丘脑-漏斗通路的突触前膜上有5-HT2A受体，激动5-HT2A受体能抑制多巴胺释放，而不典型抗精神病药抗5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放，改善高催乳素血症。
⒌改善性功能：选择性5-HT回收抑制剂增加5-HT能，激活5-HT2A受体，引起性欲减退，延迟射精和性乐高潮到来，甚至引起快感缺失。不典型抗精神病药抗5-HT2A受体，引起多巴胺和去甲肾上腺素脱抑制性释放，改善由抗多巴胺D2受体和抗α1肾上腺素受体引起的性功能减退。
⒍升高血糖：拮抗5-HT2A/2C受体能升高血糖，奥氮平和氯氮平抗5-HT2A受体，故升高血糖。已报告2/30例奥氮平和4/40例服氯氮平的病人引发糖尿病。反之，典型抗精神病药抗5-HT2A/2C受体效应轻微，与糖尿病无显著关联。
⒎引起体重增加：不典型抗精神病药阻断5-HT2C受体，引起中枢饱胀感减退，导致贪食和体重增加，但与抗组胺H1受体相比，阻断5-HT2C受体不是引起体重增加的关键性因素。
⒏抑制排尿：5-HT抑制膀胱的输入纤维，抑制支配膀胱的副交感神经节前纤维，从而抑制逼尿肌收缩，增加尿储量；
⒐抗精神病药效价：抗精神病药阻断5-HT2A受体效应由强到弱依次为齐拉西酮＞利培酮＞阿立哌唑＞奥氮平＞氯氮平＞氟哌啶醇＞奎硫平。
这部分要记住的有：阻断中脑-皮质通路上的5-HT2A受体，改善阴性、认知和抑郁症状；阻断黑质-纹状体通路上的5-HT2A受体，减轻锥体外系反应；阻断下丘脑-漏斗通路的5-HT2A受体，可改善高催乳素血症。

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第二节        去甲肾上腺素能效应
[拟去甲肾上腺素能效应]
去甲肾上腺素（NE）能激动α和β受体，其中α受体又分为α1和α2受体，本文将介绍激动这些受体的临床效应。
一．拟α1受体
㈠精神效应
⒈致焦虑和失眠：激动α1受体可引起焦虑和失眠。去甲丙咪嗪、文拉法辛和利他林均有NE回收阻断效应，增加突触间隙NE水平，激动α1受体，可引起焦虑和失眠。
⒉抑制注意力：在前额皮质，平静时中量释放NE，激活α1受体不明显，以维持平静的觉醒状态；应激时大量释放NE，激活α1受体明显，引起焦虑和失眠，而焦虑和失眠导致注意力不集中。去甲丙咪嗪和文拉法辛增加NE能超出正常范围时，可引起焦虑、失眠和注意不集中。
⒊改善记忆：在杏仁核的基底外侧部注射去氧肾上腺素（激活α1和α2受体）联合育亨宾（阻断α2受体），可选择性激动α1受体，改善记忆，用文拉法辛和氟西汀治疗阻滞性抑郁时，可改善学习和记忆力。
⒋致精神病：一过性应激激动蓝斑NE能，蓝斑NE能纤维投射至中脑腹侧被盖部，激动α1受体，从而激活中脑边缘多巴胺能通路，应激可引发精神分裂症，导致精神分裂症复燃。我们遇到1例精神分裂症病人，因强迫症状而加服博乐欣（文拉法辛）75mg/d，搏乐欣拟NE能，引起幻听，博乐欣停用后幻听消失。
⒌致冲动性攻击：在平静状态下，蓝斑-前额皮质NE通路中度激活，激动α2受体比激动α1受体明显，前额皮质保持正常的认知功能，能有效筛选行为。当应激时，过度激动蓝斑-前额皮质NE通路，激动α1受体比激动α2受体明显，前额皮质血管收缩，认知功能抑制，不再能有效筛选行为，易出现冲动性攻击。
㈡躯体效应
⒈升血压：拟α1受体可收缩全身动脉血管，升高血压。去甲丙咪嗪和文拉法辛拟NE能，可升高血压，这在原有高血压病者更为易感。
⒉促进排尿：NE激动膀胱括约肌上的α1受体，收缩膀胱括约肌，文拉法辛拟NE能，引起敏感个体频繁地收缩膀胱内括约肌，导致尿频尿急。我们遇到1例病人服博乐欣75mg/d出现尿频尿急，减至50mg/d消失，再加至75mg/d，尿频尿急再现，减至50mg/d又消失。度洛西汀增加5-HT和NE能，理论上治疗尿失禁有效[8]。
⒊致阳痿：激动α1受体在阴茎海绵体能收缩小梁平滑肌，阴茎不能充血，故不能勃起。首次性交时（尤其是未婚时）过度紧张，交感神经过度兴奋，NE大量释放，激动α1受体，收缩阴茎血管，导致不能勃起。
⒋致早泄：激动α1受体能增加输精管、精囊和精液管的平滑肌蠕动能力，促进精液泄入尿道球。那些无性经验、提到性伙伴就紧张者，在即将性交时过度紧张，交感神经过度兴奋，NE释放过多，过度激动α1受体，加快了精液送入尿道球的过程，从而加快射精，引起早泄。
二．拟α2受体
⒈改善注意：在前额皮质，激活α2受体改善注意，而激活α1受体抑制注意力。平静时NE适量释放，主要是激活α2受体，故改善注意力为主；应激时NE大量释放，激活α1受体明显，故抑制注意力为主。在阻滞性抑郁，NE能低下，不足以激动α2受体，故注意困难，文拉法辛和氟西汀拟NE能，当提高至生理水平时，改善注意，当超出生理水平时，引起过度唤醒和焦虑，再次抑制注意力。
⒉抗焦虑和降血压：可乐定激活突触前膜上的α2受体，抑制NE释放，改善焦虑和降血压。相反，米氮平阻断α2受体，引起NE脱抑制释放，当激动中枢α1受体时，引起焦虑和失眠，当激动外周血管α1受体时，引起血压增加。因为米氮平尚有α1受体阻断效应，故常掩盖了这两种效应，甚至因米氮平的抗α1受体和抗H1受体效应，常有改善焦虑和睡眠效应。但是，确有少数病人对增加NE释放敏感，而对阻断α1受体不敏感，服米氮平后反而引起焦虑、失眠和血压升高者，1例女病人服米氮平后主诉烦躁，在床上翻来覆去，想睡又睡不着。另1例女病人原有高血压，服米氮平后血压增至130/110mmHg,停米氮平后血压恢复正常。
⒊治疗注意缺陷多动障碍：当激动前额皮质α2受体时，通过额叶皮质-纹状体NE通路而抑制纹状体功能，治疗注意缺陷多动障碍。胍法辛激活前额皮质α2受体，去甲丙咪嗪阻断NE回收，也激动α2受体，均可治疗注意缺陷多动障碍。
⒋治疗吗啡戒断症状：吗啡通过激活蓝斑上的μ受体而抑制NE能，改善焦虑和疼痛，抑制交感神经功能；吗啡撤除8小时后，NE能脱抑制性兴奋，引起焦虑和疼痛，兴奋交感神经功能。路脱菲和可乐定激活突触前膜上的α2受体，从而抑制蓝斑NE能释放，治疗吗啡戒断症状。
⒌致阳痿：可乐定激活突触前膜上的α2受体，抑制NE释放，从而抑制突触后膜上的β2受体功能，引起勃起不能。
三．拟β受体
㈠精神效应
⒈强化创伤性记忆：精神创伤引起脑NE释放增加，当激活杏仁核的基底外侧部时，β受体兴奋，强化创伤性记忆；心得安阻断β受体，能预防和衰减创伤性记忆，碳酸锂衰减β受体后功能，也抑制创伤性记忆。从常规剂量上看，碳酸锂0.75g/d）比心得安（30mg/d）抑制创伤性记忆效果好。
⒉抗抑郁：激动β1受体-腺苷酸环化酶系统能降低胞浆Ca2+浓度，激动α1受体-磷脂酶C系统或激动α2受体-腺苷酸环化酶抑制系统能升高胞浆Ca2+浓度。抑郁症的突触后膜α2、β1受体超敏，α1受体低敏，导致胞浆Ca2+浓度高度升高或降低，这两种情况均可引起抑郁发作。
去甲丙咪嗪升高NE浓度，NE受体的敏感性适应性下降，其中α2、β受体因处超敏状态，故敏感性下降幅度较大，而α1受体本来就处低敏状态，故敏感性继续下降的幅度较小，终使α2、β与α1受体敏感性在低水平上趋于平衡，胞浆Ca2+水平趋于正常化，缓解抑郁。这可解释，为何当β受体低敏时抗抑郁才起效。碳酸锂通过抑制β受体后功能而衰减β受体超敏的后果，也有抗抑郁效应，但因对α1和α2受体无效应，故效果不如三环抗抑郁药。
⒊恶化特异性社交恐怖症：激动β受体可能恶化特异性社交恐怖症。证据是：心得安阻断β受体，能减轻社交恐怖症的自主神经症状，对特异性社交焦虑有效，但对操作性焦虑效果有限。
㈡躯体效应
⒈致静坐不能假说：鉴于大量多巴胺能兴奋β1受体，故假设抗精神病药是通过阻断突触前膜上的D2受体而增加多巴胺释放，而多巴胺通过激活纹状体的β受体而致静坐不能。
解释1。临床经验发现，利培酮引起的静坐不能比典型抗精神病药常见。机制可能是利培酮通过下列3种机制激动β受体，引起静坐不能。⑴强效阻断多巴胺神经元突触前膜上的D2受体，引起多巴胺脱抑制性释放；⑵强效阻断多巴胺神经元突触前膜上的5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放；⑶强效阻断NE神经元突触前膜上的α2受体，引起NE脱抑制性释放。而高效价典型抗精神病药只通过机制⑴，低效价典型抗精神病药只通过机制⑴、⑶引起静坐不能，故利培酮的静坐不能效应比典型抗精神病药常见。
解释2。选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）增加5-HT能，激动5-HT2A受体，抑制多巴胺释放，常引起帕金森氏综合征，但很少有（偶有）静坐不能，其中舍曲林既增加5-HT能，又增加多巴胺能，故静坐不能比其他SSRIs常见。
解释3。假定年轻人纹状体中的β受体丰富，故抗精神病药引起的静坐不能率高达90%，65岁以上老人多有腔隙性脑梗塞，纹状体受损，β受体减少，故抗精神病药引起的静坐不能率降至15%。
解释4。米氮平通过阻断α2受体而引起NE释放，阻断5-HT2受体引起多巴胺释放，两者均激动突触后膜β受体，有可能引起静坐不能。Agargun等（2002）报告了1例服米氮平30mg/d的病人出现腿不能综合征，也许就是静坐不能。为什么米氮平很少引起静坐不能？可能是米氮平的抗胆碱和抗组胺能通常抵消了该效应。
解释5。心得安（30～80mg/d）通过阻断β受体，治疗抗精神病药引起的静坐不能；苯二氮卓类药物激动γ-氨基丁酸A型受体，抑制NE和多巴胺释放，治疗静坐不能。从间接角度上看，激动β受体可兴奋纹状体，引起静坐不能，乙酰胆碱在纹状体也是兴奋性递质，安坦抗乙酰胆碱，抑制纹状体，从而治疗静坐不能；苯海拉明通过抗组胺能而强化抗胆碱能，治疗静坐不能。
解释6。焦虑时中枢NE增加，通过激动纹状体中的β受体引起坐立不安，类似静坐不能的表现。
⒉致心动过速：三环抗抑郁药和文拉法辛通过阻断NE回收而增加NE能，激活β受体，引起心动过速。相反，心得安阻断β受体，碳酸锂抑制β受体后效应，减慢心率，量大则致心动过缓。
⒊减轻体重：脂肪细胞上有一种β3受体，其激动能分解脂肪。饥饿（或节食）时交感神经兴奋，NE升高，脂肪分解增加；锻炼时交感神经兴奋，NE升高，脂肪分解增加；服西布曲明阻断NE回收， NE升高，脂肪分解增加，三者均能减轻体重，达到减肥效果。
四．其他NE能效应
⒈增加性唤醒：NE引起唤醒，也引起性唤醒[2890]，

⒉兴奋交感神经：当NE增加时，除引起心动过速和血压升高外，还可引起震颤、瞳孔扩大、口干、厌食、恶心、便秘、全身发热感和出汗，文拉法辛拟NE能，可见上述症状。
⒊治疗神经痛：有证据表明，5-HT和NE回收阻断剂阿米替林和选择性NE回收阻断剂去甲丙咪嗪同样缓解神经痛，而选择性5-HT回收阻断剂则与安慰剂疗效相同。提示三环抗抑郁药治疗神经痛主要是由NE能在起作用。
⒋发作性睡病：当睡眠时NE细胞活性停止，肌张力丧失，觉醒时如果NE细胞失活，肌张力发作性丧失，出现猝倒症，见于发作性睡病 。利他林、丙咪嗪和文拉法辛增加NE能，故治疗发作性睡病有效。
五．抗抑郁药阻断NE回收的效价
在试管中，抗抑郁药抑制NE回收的效价由高到低依次为去甲丙咪嗪＞去甲替林=瑞波西汀＞丙咪嗪=阿米替林＞马普替林＞帕罗西汀＞多虑平＞氟西汀＞文拉法辛=舍曲林＞氟伏沙明＞米氮平＞安非他酮＞西酞普兰＞曲唑酮【2776】。
⒈三环抗抑郁药内部比：从NE回收阻断效应看，仲胺类三环药（去甲丙咪嗪和去甲替林）大于叔胺类三环药（丙咪嗪和阿米替林），瑞波西汀则介乎两者之间。
⒉文拉法辛比SSRIs：在试管，文拉法辛的NE回收阻断效应居于帕罗西汀和氟西汀之下，该结果与临床效应不一致。临床上，文拉法辛是SNRIs，帕罗西汀和氟西汀是SSRIs，文拉法辛的NE回收阻断效应比帕罗西汀和氟西汀要强。
⒊安非他酮的拟NE效应弱：以前只知道 安非他酮是NE和DA回收阻断剂，现清楚，安非他酮的NE回收阻断效应还不如氟伏沙明，可见其效果有限，故需高剂量才能达到治疗反应。
六．抗抑郁药阻断NE/5-HT回收抑制的比值
NE/5-HT回收抑制的比值由高到低依次为文拉法辛＞氟西汀＞舍曲林＞氟伏沙明＞西酞普兰【2776】。该比值越高，警醒性越强，动力越强，越适合阻滞性抑郁症的治疗，在上述系列中，文拉法辛该比值最高，氟西汀其次，其余都在两者之下，这是与临床效应一致的。
本节要记住的有，拟α1受体可引起焦虑、失眠和高血压，拟α2受体可治疗吗啡戒断症状，拟β受体可抗抑郁，致心动过速，其他NE能效应尚有震颤、厌食和出汗。
[抗去甲肾上腺素能效应]
一．抗α1受体效应
抗α1受体效应可从拟α1受体效应的反方向推出，其临床效应如下。
1．精神和内分泌效应：（1）镇静效应：在网状结构上行激活系统，激活α1受体引起唤醒和焦虑。氯丙嗪和氯氮平阻断α1受体，引起镇静和抗焦虑效应。镇静在白天引起认知损害、心绪不良、精神运动性阻滞和嗜睡，在夜间加深睡眠，睡眠过深引起遗尿，在老人，镇静可引起跌倒，跌倒导致股骨颈骨折，股骨颈骨折导致长期卧床，长期卧床导致肺部感染，甚至死亡。（2）改善注意：在前额皮质，激动α1受体能抑制注意力，氯氮平和利培酮阻断α1受体，改善注意力。（3）色素沉着：在下丘脑-漏斗通路，氯丙嗪阻断α1受体，增加黑色素分泌，故长期服药可引起皮肤、眼和内脏色素沉着。
2．对血管平滑肌的效应：（1）鼻塞和腮腺肿大：拟α1受体收缩血管平滑肌。利培酮阻断α1受体，扩张血管平滑肌，引起鼻黏膜充血，主诉鼻塞。氯氮平抗α1受体，扩张血管平滑肌，增加腮腺的血浆外渗，在易感个体引起无痛性腮腺肿大。（2）直立性低血压：拟α1受体收缩血管平滑肌，引起血压升高。相反，氯丙嗪和氯氮平阻断α1受体，舒张血管平滑肌，引起直立性低血压。（3）阴茎勃起：在阴茎海绵体，激动α1受体能收缩小梁平滑肌。相反，氯丙嗪阻断α1受体，扩张小梁平滑肌，引起海绵体充血，偶致阴茎异常勃起。该勃起因压迫尿道而引起排尿困难和尿潴留；因持续静脉充血而引起缺氧和疼痛；当缺氧达24～72小时时，可引起海绵体纤维化和永久性阳痿，甚至阴茎坏疽。（4）踝部水肿：抗精神病药阻断α1受体，引起踝部血管扩张，血浆外渗，引起踝部水肿。
3．对非血管平滑肌的效应：（1）降低心收缩力：氯丙嗪在心脏能阻断α1受体，降低心肌收缩力。这在有冠心病和高血压性心脏病老人尤为易感，故这类病人宜避免使用氯丙嗪。相反，奋乃静阻断α1受体效应较弱，用于这类病人相对安全。（2）加快肠蠕动：瑞波西汀激动α1受体，抑制肠蠕动，引起便秘；坦索洛新阻断α1受体，加快肠蠕动，促进排空，以利食物消化。（3）尿失禁：拟α1受体收缩膀胱内括约肌。氯氮平抗α1受体，松弛膀胱内括约肌，引发夜间遗尿和白天尿失禁。丙咪嗪通过回收阻断而增加突触间隙去甲肾上腺素浓度，激动α1受体，治疗遗尿和尿失禁。（4）延迟射精：激动α1受体能增加输精管、前列腺和精液管的平滑肌蠕动能力，促进精液泄入尿道球。氯丙嗪和氯氮平阻断α1受体，抑制这种蠕动能力，从而抑制精液泄入尿道球，延迟射精。因为射精是男性性乐高潮的标志，故延迟射精意味着男性性乐高潮延迟。（5）逆向射精：当性兴奋达顶峰时，体内去甲肾上腺素浓度升高，激动α1受体，收缩膀胱内括约肌。与此同时，尿道球附近的横纹肌收缩，精液受压，只能从阴茎口射出，称为射精。相反，氯丙嗪和氯氮平阻断α1受体，松弛膀胱内括约肌。当精液受压时，在向外喷射的同时，也向膀胱内喷射，后者称为逆向射精。
当长期阻断α1受体时，会引起α1受体适应性超敏（敏感性增加）和/或向上调节（受体数量增加），故当长期用抗精神病药时，阻断α1受体诸效应（如镇静、直立性低血压和性功能障碍）倾向缓解。
4．抗精神病药阻断α1受体的效价：该效价由强到弱依次为利培酮＞奎硫平＝氯氮平＞齐拉西酮＞奥氮平＞阿立哌唑＞氟哌啶醇，由于效价加上用量才能决定阻断α1受体临床效应的强弱，所以镇静和直立性低血压效应的严重度并不是按照上述顺序排列的。
⒌抗抑郁药阻断α1受体的效价：在人类，抗抑郁药阻断α1受体的效价由大到小依次为酚妥拉明（标记物）、多虑平、阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、舍曲林、米氮平、西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明和文拉法辛[1742]。
这部分要记住的有：阻断α1受体可引起镇静和直立性低血压效应。
二．抗α2受体效应。
⒈拟去甲肾上腺素效应：在去甲肾上腺素神经元的突触前膜上有α2受体，其激动能抑制去甲肾上腺素释放。抗精神病药阻断α2受体，引起去甲肾上腺素脱抑制性释放，在突触后膜，激动α1受体引起失眠、焦虑和高血压，激动α2受体改善认知功能，激动β受体改善认知功能、抗抑郁和引起心动过速，然激动α1和α2受体的效应均被抗精神病药所阻断，故只有β受体激动效应能够显现。
⒉拟5-羟色胺（5-HT）效应：5-HT神经元的突触前膜上有异源性α2肾上腺素受体，激动该受体能抑制5-HT神经元燃烧，抑制5-HT释放。米氮平、利培酮和奎硫平阻断异源性α2肾上腺素受体，引起 5-HT脱抑制性释放，故米氮平治疗SSRIs抵抗性强迫症有效。利培酮和奎硫平强化5-羟色胺回收抑制剂（SRIs）治疗强迫症有效。
⒊理论上可治疗迟发性运动障碍：因为迟发性运动障碍与多巴胺能超敏相关联，α2受体拮抗剂idazoxan能改善左旋多巴引起的运动障碍[2082]，故从理论上讲，α2受体拮抗剂可能治疗迟发性运动障碍有效，这有待临床验证。
⒋抗精神病药阻断α2受体的效价：该效价由强到弱依次为利培酮＞氯氮平＞奥氮平＞氯丙嗪＞甲硫哒嗪＞氟奋乃静＞奎硫平＞氟哌啶醇，由于效价加上用量才能决定阻断α2受体临床效应的强弱，故阻断α2受体的临床效应并不是按照上述顺序排列的。
这部分要记住的有：抗α2受体可引起失眠、焦虑、心动过速和高血压。

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第三节  多巴胺能效应
[拟多巴胺能效应]
在中枢，主要有4条多巴胺能通路，一是中脑-边缘通路，二是中脑-皮质通路，三是黑质-纹状体通路，四是下丘脑-漏斗通路，现将介绍这些通路激动时的中枢效应和药物治疗。
一．中脑-边缘通路
中脑-边缘通路多巴胺能亢进引起精神分裂症阳性症状、物质滥用、唤醒和激越，不足引起抑郁症和社交恐怖症。
㈠精神分裂症阳性症状
⒈激动多巴胺D2受体：由中脑腹侧被盖部到边缘系统（膈区、伏膈核和嗅结节）的通路称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-边缘多巴胺能通路。当中脑-边缘通路的多巴胺能亢进时，激动突触后膜D2受体，引起阳性症状（如幻觉、妄想、瓦解症状和精神病性攻击）。三环抗抑郁药阻断多巴胺回收，单用于精神分裂症时，可能恶化偏执和瓦解症状；舍曲林有拟多巴胺能，曾有引起幻视的报告。尽管精神分裂症的神经化学变化多种多样，但最终的共同途径都是经多巴胺能亢进引起阳性症状。机制是：多巴胺能亢进提供一种异常驱动力，使病人的精神异常兴奋。当知觉和记忆异常兴奋时，表现为幻觉；当异常系统去解释异常体验时，表现为妄想。
⒉阻断多巴胺D2受体：抗精神病药阻断D2受体，消除异常动力，衰减异常兴奋。幻觉、妄想逐渐瓦解，退入意识幕后。阻断多巴胺D2受体的强度由强到弱依次为氟奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、奥氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪、奎硫平和氯氮平。因为阻断D2受体强度与改善阳性症状程度有关，而在阻断D2受体强度上，不典型抗精神病药比典型抗精神病药无任何优势，故当治疗阳性症状时，除氯氮平和奥氮平以外，不典型抗精神病药与典型抗精神病药等效。
㈡物质滥用
⒈犒赏通路： 多巴胺犒赏通路是指腹侧被盖部投射至基底前脑的内侧前脑束。具体地讲，从中脑被盖区投射到前额皮质，激动释放多巴胺，经前额皮质-伏膈核核部谷氨酸通路激活伏膈核，引起寻药行为。抑制中脑被盖区、前额皮质和伏膈核这三处的任何一处，都可阻止寻药行为。
⒉犒赏递质：有两种，一种是多巴胺，与鼓励和准备获得犒赏相关联，如动物交媾前的交配仪式、人类调情的愉快、用药前线索（如看电影上的人注射海洛因）引起的愉快渴望，表现为一阵激动感、迫切感或渴望感。另一种是阿片类物质，与圆满犒赏相关联，包括镇静、休息和“极乐感”。如急性饮酒能刺激β-内啡肽释放，引起的是圆满犒赏。
⒊犒赏物质：阿片和大麻通过激动μ受体而增加多巴胺能；苯丙胺通过激动多巴胺释放而增加多巴胺能；可卡因通过阻断多巴胺回收而增加多巴胺能；酒精和苯环已哌啶通过拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体而引起多巴胺脱抑制性释放；尼古丁通过激动尼古丁受体而增加多巴胺释放。这些物质均增加“强化中枢”（腹侧被盖区）的多巴胺能，引起快感和寻药动力，导致药物滥用 。苯二氮卓类药物通过拟γ-氨基丁酸A型受体而抑制多巴胺释放，引起动力减退和虚弱感，治疗酒精滥用。
㈢唤醒和激越
当多巴胺增强时，对愉快或厌恶刺激反应增强，表现为唤醒，当对愉快刺激反应增强时，易感成瘾；当对厌恶刺激反应增强时，易感激越。多巴胺增强引起唤醒和激越的证据是：⑴安非他酮拟多巴胺能，引起唤醒和睡眠障碍；⑵抗精神病药阻断多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑶苯二氮卓类药物强化皮质-边缘谷氨酸-γ-氨基丁酸能通路，抑制边缘系统多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑷心境稳定剂升高γ-氨基丁酸能，抑制边缘系统多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑸强迫症病人多巴胺能升高，对厌恶刺激反应过强，常伴激惹。
㈣增加性欲
假定中脑-边缘DA神经元活性不足引起性欲减退，DA引起性唤醒，佚事证据表明，病人服左旋多巴或DA激动剂（如抗帕金森氏病药物）增加性欲，服增加DA释放的抗抑郁药（如安非他酮）有时也增加性欲，睾酮在下丘脑提高DA能，增加性欲[2890]。

㈤抑郁症
⒈心境恶劣：假定素质性伏膈核多巴胺能低下导致持续的快感缺失，表现为持续2年以上的心境恶劣。由于青少年时期基础多巴胺能最低，故青少年起病。当犒赏刺激时，多巴胺一阵释放，引起犒赏效应，心境恶劣暂时缓解；犒赏刺激消失，多巴胺再度低下，再次陷入心绪恶劣。即使犒赏刺激持续存在，由于不再新颖，多巴胺不再释放增加，病人也会再次心绪恶劣，这可解释心境恶劣缘何波动，缓解期缘何不足2个月。
心境恶劣有一个特点，不论用什么抗抑郁药，起初多少有效，过一段时间后效力减退，可能是这些药物作为一种新颖刺激（安慰剂样效应），引起多巴胺一阵释放，时间一长，该刺激不再新颖，多巴胺释放不再释放增加，再次陷入心境恶劣状态。
⒉重性抑郁症：当犒赏通路的多巴胺能非常低下时，引起严重的快感缺失，这是抑郁症的一项核心症状，重性抑郁症通过物质使用障碍而增加伏膈核多巴胺能，改善快感缺失，故其物质使用障碍率比普通社区人群高（27%：17%）。安非他酮抑制去甲肾上腺素和多巴胺回收，治疗三环抗抑郁药难治的抑郁症有效。
㈥社交恐怖症
⒈社交焦虑症的多巴胺能低下有5方面证据：⑴胆怯的小鼠多巴胺水平低下，社交少的猴子纹状体D2受体减少，社交焦虑有孤独的人格特征，后者与D2受体少相关联；⑵抑郁病人的脑脊液多巴胺低下与内向相关联，伴社交焦虑的惊恐障碍病人脑脊液多巴胺代谢物高香草酸水平倾向低下，而不伴社交焦虑的惊恐障碍病人则不低下；⑶社交焦虑障碍与帕金森病的发病危险性增加相关联，而后者的纹状体多巴胺水平低下；⑷多巴胺阻断剂增加社交焦虑症状；⑸社交焦虑障碍病人比健康对照者的纹状体多巴胺回收位点少， D2受体结合率低。
⒉单胺氧化酶抑制剂：单胺氧化酶抑制剂抑制单胺氧化酶，导致单胺（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）降解受阻，3者浓度升高，而三环抗抑郁药阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素回收为主，阻断多巴胺回收为次，故社交焦虑障碍和不典型抑郁症（对拒绝敏感）用单胺氧化酶抑制剂效果好，而用三环抗抑郁药效果差 。提示在社交焦虑症中增加多巴胺的重要性，鉴于此，金刚烷胺治疗社交焦虑症理论上有效，但尚待临床验证。
二．中脑-皮质通路
中脑-皮质通路多巴胺能不足引起精神分裂症阴性、认知和抑郁症状，亢进引起强迫症。
㈠精神分裂症阴性、认知和抑郁症状
⒈激动多巴胺D1受体：由中脑腹侧被盖部到皮质区（扣带、鼻内侧区、前额区和梨状皮质）的通路称中脑-皮质通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-皮质多巴胺能通路，当该通路功能不足时，激动突触后膜上的D1受体不足，引起阴性症状、认知功能和抑郁症状。并使前额皮质抑制边缘系统的能力减退，引起阳性症状。
⒉n-3多不饱和脂肪酸缺乏：精神分裂症病人脑中n-3多不饱和脂肪酸不足，啮齿类动物证实，n-3多不饱和脂肪酸不足引起前额皮质突触前膜囊泡和D2受体数量减少，而给精神分裂症服n-3多不饱和脂肪酸则可能有效。
⒊不典型抗精神病药：不典型抗精神病药（如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐拉西酮和阿立哌唑）阻断该通路突触前膜上的5-HT2A受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，引起多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜D1受体，改善阴性症状、认知功能和抑郁症状。
⒋舒必利：舒必利阻断中脑-皮质通路突触前膜上的D2受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜D1受体，改善阴性症状和抑郁症状，理论上还能改善认知功能，但未见相关报告。除舒必利外的典型抗精神病药不但阻断该通路突触前膜上的D2受体，而且还阻断突触后膜上的D1受体，故不改善阴性症状，有时还恶化认知功能和抑郁症状。
⒌拟多巴胺药：拟多巴胺药（如金刚烷胺、溴隐亭和左旋多巴）也激动中脑-皮质通路，改善阴性症状和抑郁症状，有可能还提高认知功能，但同时也激动中脑-边缘通路，恶化阳性症状。如使用这类药物，须有抗精神病药保驾。
㈡强迫症
⒈多巴胺致强迫的证据和机理：神经成像研究表明，强迫症病人的基底节多巴胺转运体密度较高，D2受体向下调节，提示强迫症病人的基底节多巴胺能增高。儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）降解多巴胺，病例对照研究发现，强迫症病人的COMT等位基因活性低，导致多巴胺降解困难，浓度升高。当纹状体多巴胺升高时，对犒赏刺激反应过强，表现为工作和学习过于执着；对厌恶刺激反应过强，表现为强迫症状。
多巴胺激动剂恶化强迫。健康志愿者和强迫症病人服用多巴胺激动剂，导致刻板行为，服用多巴胺阻断剂则强化抗强迫效应；多巴胺激动剂增加许多强迫症谱性障碍症状，包括抽动综合征和拔毛狂，而服多巴胺阻断剂则治疗这些症状 。
激动D1～D3受体引起类强迫行为。长期刺激动物的D1受体，引起类似人类的强迫行为。当拮抗D1受体时，抵消此效应；选择性D2和D3受体激动剂喹吡罗（Quinpirole）长期治疗大鼠，引起仪式样动作，类似强迫症的检查行为。Metin等开放性研究证明，20例难治性强迫症病人用阿密舒必利（一种选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂）325mg.d-1强化选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）治疗，95%的病人显著改善。可是，我们对1例难治性强迫症用舒必利阻断D2和D3受体，并无治疗效果。
多巴胺致强迫的机理。强迫症的发生机理可能是中脑-皮质多巴胺通路功能增强，抑制了前额皮质内侧部功能，前额皮质内侧部本来能抑制杏仁核，在被抑制后，杏仁核脱抑制兴奋，易获得和表达条件反射性害怕，引起入侵性和慢性焦虑，表现为强迫症状。
不典型抗精神病药可恶化强迫。不典型抗精神病药在中脑-皮质通路阻断5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制释放，当激动前额皮质内侧部的D1受体，导致前额皮质内侧部抑制，杏仁核脱抑制兴奋，可引起或恶化强迫症状。
⒉抗多巴胺能治疗：溴隐亭在动物致刻板行为，在强迫症病人抗强迫症状。机制可能是：动物中枢多巴胺能正常，溴隐亭部分激动多巴胺D2受体，致刻板行为；强迫症病人中枢多巴胺能亢进，溴隐亭部分拮抗多巴胺D2受体，抗强迫症状。
单用典型抗精神病药。氯丙嗪抗多巴胺D2受体，该药介绍后3年，对75例强迫症及强迫障碍门诊病人用氯丙嗪治疗，以安慰剂对照，结果发现，氯丙嗪缓解强迫症状令人失望。此后再无类似对照研究。仅零星病例报告有效。一般认为，单用典型抗精神病药治疗强迫症无效。
单用不典型抗精神病药。McDougle等单用氯氮平治疗12例难治性强迫症病人10周，无明显功效。尚无对照研究证明，单用利培酮、奥氮平、奎硫平或齐拉西酮治疗强迫症有效。却有病例报告表明，用不典型抗精神病药可引起强迫 。
抗精神病药强化SSRIs。哌咪清和氟哌啶醇强化SSRIs治疗难治性强迫症，已证明有效，特别是共患慢性抽动障碍或分裂性人格障碍者。低剂量利培酮、奥氮平和奎硫平强化SSRIs治疗难治性强迫症，6～8周有效，机制是后3种药物阻断异源性α2受体，引起5-羟色胺脱抑制释放，抗强迫。
三．黑质-纹状体通路
⒈激动多巴胺D2受体：从黑质和红核后区到纹状体的通路，称黑质-纹状体通路，该通路经多巴胺传导，故又称黑质-纹状体多巴胺能通路。当左旋多巴激活该通路时，激动纹状体D2受体，抑制肌张力，改善帕金森氏综合征。
⒉阻断多巴胺D2受体：抗精神病药阻断D2受体，增加肌张力，引起药源性帕金森氏综合征、静坐不能和急性肌张力障碍。尽管多巴胺降低80%以上才引起帕金森氏综合征，但只要稍有降低，叩击试验即受到明显损害，故叩击试验能敏感反映纹状体多巴胺降低的程度。
四．下丘脑-漏斗通路
从下丘脑到垂体的通路，称下丘脑-漏斗通路，因从下丘脑的灰结节到漏斗，故又称结节-漏斗通路，该通路经多巴胺传导，故又称结节-漏斗多巴胺能通路。该通路释放多巴胺时，激动突触后膜上的D2受体，强效抑制催乳素释放。溴隐亭和阿立哌唑为多巴胺D2受体部分激动剂，能降低催乳素浓度。相反，典型抗精神病药阻断D2受体，催乳素脱抑制性升高，引起高催乳素血症。
㈣排尿
在中枢，激动多巴胺D1受体能强效抑制排尿反射，证据是在麻醉的猫中，激动黑质D1受体，能抑制膀胱收缩；激动多巴胺D2受体能促进排尿，证据是动物研究显示，在脑桥排尿中枢和脊髓激动D2受体，促进排尿[7]。
八．抗抑郁药阻断多巴胺回收的效价
抗抑郁药阻断多巴胺回收的效价由大到小依次为利他林（标记物）、舍曲林、帕罗西汀、氯丙咪嗪、阿米替林、氟西汀、丙咪嗪、氟伏沙明、文拉法辛、多虑平、西酞普兰、米氮平[1742]。
这部分要求记住的有：中脑边缘通路多巴胺能激活引起精神病阳性症状，中脑皮质通路多巴胺能激活改善阴性和认知症状，黑质纹状体通路多巴胺能激活改善巴金森氏病，下丘脑漏斗通路多巴胺能激活改善高催乳素血症，多巴胺能激活犒赏通路时可强化服药行为。
[抗多巴胺D2受体效应]
抗多巴胺D2受体效应可以从拟多巴胺D2受体效应的反方向推出，其临床效应如下。
⒈抗躁狂和致抑郁：选择性D2受体阻断剂舒必利改善躁狂，其效果比锂好（Christte等，1988）。机制可能是：药物阻断D2受体，腺苷酸环化酶系统脱抑制性兴奋，降低了中度升高的胞浆Ca2+浓度，改善躁狂。抗精神病药抗多巴胺D2受体，通过致静坐不能引起抑郁，或通过抗多巴胺D1受体而直接致抑郁。
⒉锥体外系反应：从黑质到纹状体的神经通路，称为黑质-纹状体通路，该通路释放多巴胺，激活D2受体，抑制肌张力。抗精神病药阻断D2受体，引起肌张力增加，表现为锥体外系反应（包括药源性巴金森氏综合征、急性肌张力障碍和静坐不能）。长期服药时，阻断的D2受体引起适应性超敏（敏感性增加），锥体外系反应倾向自发性消失，如进一步超敏，则D2受体功能绝对增强，引起肌张力低下，表现为迟发性运动障碍。
⒊高催乳素血症：从下丘脑到垂体的神经通路，称为下丘脑-漏斗通路，具体地讲，是下丘脑正中隆起分泌多巴胺，经下丘脑-垂体门脉丛运至垂体前叶，激动催乳素细胞上的多巴胺D2受体，抑制催乳素分泌 [1970]。而抗精神病药阻断D2受体，催乳素脱抑制性释放增加。当催乳素水平＞20μg/L时，称为高催乳素血症，＞30～60μg/L时可出现临床症状。高催乳素血症在下丘脑抑制促性腺释放激素分泌，随后抑制垂体的黄体生成素和卵泡刺激素分泌[1970]，抑制孕激素、雌激素和睾酮。
在精神方面，高催乳素血症能抑制孕激素和雌激素水平，孕激素激活单胺氧化酶，雌激素抑制单胺氧化酶。当抑制孕激素时，单胺氧化酶功能低下，单胺功能亢进，表现为焦虑和易激惹；当抑制雌激素时，单胺氧化酶功能脱抑制性增强，单胺功能低下，表现为抑郁症状。
在躯体症状方面，高催乳素血症表现为5方面：①在乳房，可引起男性乳房女性化，女性乳房增大、触痛和泌乳，溢乳现象女性比男性为多[1970]，高催乳素血症可能（有争议）与良性垂体瘤有关[1970]；②在性腺，通过抑制睾酮和雌激素/孕激素水平，引起男性性欲减退、阳痿和性快感缺失，女性性欲减退、痛经、月经过少[1970]、月经延迟、经闭和不育症，可能（有争议）延迟青春期成熟[1970]，使儿童不能进入青春期，使青春期不能进行性发育[1970]；③在骨骼，通过抑制睾酮和雌激素水平而降低骨密度，导致骨质疏松症； ④在肾脏，高催乳素血症可引起水、钠、钾潴留，其中水钠潴留还可引起踝部水肿；⑤在肾上腺，可能（有争议）刺激雄激素分泌（脱氢雄甾酮硫酸盐和雄烯二酮）[1970]，雄激素升高在女性可引起多毛症[1970]。脱氢雄甾酮硫酸盐拮抗GABAA受体和激动NMDA受体[1904]，引起焦虑。
⒋腿不宁综合征和睡眠期间歇性肢体运动：多巴胺拮抗剂也与腿不宁综合征和睡眠期间歇性肢体运动相关联，后者导致夜眠片断，白天思睡，这在奥氮平、利培酮和奎硫平均有病例报告[2884]。

⒌多吃多睡：苯丙胺拟多巴胺能，引起厌食、失眠，继之体重减轻。安非他酮拟多巴胺能，一项双相抑郁病人的8周比较试验发现，辅助安非他酮与体重减轻相关联[2759]。而抗精神病药阻断多巴胺D2受体，引起轻度多吃多睡和体重增加。
⒍加快肠蠕动：左旋多巴激动多巴胺D2受体，抑制肠蠕动，引起便秘，胃复安阻断多巴胺D2受体，加快肠蠕动，加快排空，以利食物消化。
⒎多饮多尿：抗精神病药通过阻断多巴胺D2受体而轻度抑制抗利尿素，引起轻度多尿，继之口渴，引起多饮，多饮引起低血钠症，低钠血症引起认知损害和癫痫发作。
⒏抗精神病药阻断多巴胺D2受体的效价：抗精神病药阻断多巴胺D2受体的效价由高到低依次为氟哌啶醇、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、氯氮平和奎硫平。阿立哌唑为D2受体部分激动剂，其受体亲和力比氟哌啶醇还高[2433]，当与其他不典型抗精神病药联用时，其D2受体部分激动剂效应优先发挥。
突然撤除抗精神病药，超敏的D2受体开放，引起D2受体过分激动，这在黑质-纹状体通路可引起突发性撤药性锥体外系反应，在中脑-边缘通路可引起多巴胺超敏性精神病[2433]。
这部分要记住的有：阻断黑质-纹状体通路的D2受体，引起锥体外系反应，阻断下丘脑-漏斗通路的D2受体，引起高催乳素血症。

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第四节        乙酰胆碱能效应
[拟乙酰胆碱能效应]
乙酰胆碱经胆碱酯酶降解，ChEIs抑制胆碱酯酶，使乙酰胆碱不能被降解，乙酰胆碱累积增加，增加胆碱能神经传导。胆碱能在中枢发挥兴奋效应，在外周发挥副交感神经兴奋效应。
[拟胆碱能效应]
一．拟毒蕈碱受体效应
⒈中枢神经系统：乙酰胆碱可兴奋中枢，表现为：⑴改善认知功能：抗痴呆；⑵增加觉醒度：常见失眠，偶见生动梦境，改晨服后减轻；⑶增加肌张力：ChEIs增加纹状体胆碱能，引起帕金森氏征；抗精神病药阻断多巴胺能，引起帕金森氏综合征。多奈哌齐联合不典型抗精神病药已有这类报告；⑷增加癫痫发作：慎用于癫痫病人。
⒉消化系统：乙酰胆碱增加胃肠蠕动，当增加胃的逆蠕动时，引起恶心、呕吐和厌食，导致体重减轻，当出现不明原因的恶心和呕吐时，应限用ChEIs；当增加肠蠕动时，可引起腹泻；乙酰胆碱还增加胃酸分泌，故胃溃疡和胃炎病人限用ChEIs。
⒊呼吸系统：乙酰胆碱收缩支气管环状平滑肌，支气管变细，恶化哮喘和慢性阻塞性肺病，故哮喘或慢性阻塞性肺病慎用ChEIs；因为阻碍呼吸通畅，故对手术麻醉不利。
⒋循环系统：乙酰胆碱抑制心脏窦房结功能，引起心动过缓，继之引起低血压，导致晕厥，如无心脏传导阻滞，这种晕厥尚不常见；如有心脏传导阻滞，则增加这种晕厥率。故病理性窦房结综合征、低血压、传导障碍和脑血管病慎用ChEIs。轻度认知损害的临床试验指出，加兰他敏增加死亡率，假定是心脏病引起的死亡。
⒌泌尿系统：乙酰胆碱收缩膀胱逼尿肌，促进排尿。如有尿路梗阻，应禁用ChEIs。
⒍肌肉系统：乙酰胆碱收缩横纹肌，当增加乙酰胆碱时，引起肌肉痉挛，甚至痛性痉挛。
二．拟尼古丁受体效应
⒈保护神经：纯尼古丁受体激动剂激动α4β2尼古丁受体（由α4亚单位和β2亚单位围成的五聚体）和α7尼古丁受体（由α7亚单位围成的五聚体） ，增加神经营养因子合成，使神经元免受谷氨酸-N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体过度激动、缺氧和β淀粉样蛋白引起的损害，但延长治疗引起尼古丁受体脱敏，效应耐受 [3]。
⒉改善认知：在人类，激动尼古丁受体改善警醒和信息处理速度。多奈哌齐和加兰他敏向上调节尼古丁受体，故改善警醒和信息处理速度。
[抗乙酰胆碱能效应]
这里所述的抗胆碱能效应主要指的是抗毒蕈碱受体，即阿托品样效应，而不是指抗烟碱样受体。
一．精神系统
⒈损害认知：乙酰胆碱能改善认知功能。抗精神病药有抗胆碱能，通过激动腺苷受体而减退注意、记忆、学习和自我照顾能力，在老人易感。
⒉镇静：中脑大脑脚盖背外侧部和桥脑大脑脚盖部有胆碱能神经元，经网状结构背侧通路到丘脑和下丘脑，再投射至皮质。有两组散在的神经元，一组激活皮质，引起静止性觉醒和REM睡眠，称觉醒/开REM神经元；另一组只引起REM睡眠，称开REM神经元。基底前脑也有胆碱能神经元，投射至大脑皮质和边缘系统（海马和杏仁核），引起觉醒 。抗精神病药通过抗胆碱能引起镇静效应，增加非快眼动（NREM）睡眠[2911]。东莨菪碱0.6mg，肌内注射，有镇静效应。
⒊谵妄：当抗胆碱能药物剂量过大时，如低效价抗精神病药剂量过大、三环抗抑郁药剂量过大，或当遇到慢代谢者时，即使剂量不大，血药浓度也很高，这时可引起谵妄，这在老年或脑器质性精神障碍中尤为如此。
⒋抗抑郁[1742]：毒扁豆碱拟胆碱能，致抑郁；反推抗胆碱能抗抑郁，但无单用抗胆碱药缓解抑郁症的报告。有可能是抗胆碱能对抑郁症确有好处，但由于抗抑郁所需的抗胆碱药剂量超出了人体所能耐受的剂量，故在临床上无法实施。但抗胆碱能抗抑郁的观点并非毫无用处。例如，对文拉法辛难治性抑郁症，用阿米替林可能有效，此时阿米替林的抗胆碱能可能就起了作用。
二．神经系统
㈠缓解锥体外系反应
⒈主要原理：纹状体多巴胺抑制肌张力，而乙酰胆碱激动M1受体，促进谷氨酸激活[1935]，增加肌张力，两者保持平衡，抗精神病药阻断多巴胺D2受体，导致乙酰胆碱能相对增强，故肌张力增高，表现为急性锥体外系反应。
⒉锥体外系反应的自救和他救：如果抗精神病药自身有抗胆碱能（如甲硫哒嗪），使乙酰胆碱和多巴胺在低水平上重新平衡，缓解急性锥体外系反应。如果抗精神病药自身无抗胆碱能（如奋乃静），加用抗胆碱药，也能缓解急性锥体外系反应。
⒉增加多巴胺可能从某一角度加重锥体外系反应：舒必利选择性阻断D2和D3受体，当阻断纹状体突触后膜D2受体时，引起锥体外系反应；当阻断纹状体突触前膜D2受体时，多巴胺脱抑制性释放，释放的多巴胺一方面与舒必利阻断的突触后膜D2受体竞争结合，衰减锥体外系反应；另一方面与D1受体结合，增加乙酰胆碱释放，加重锥体外系反应。不典型抗精神病药（尤其是利培酮）阻断5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放，也会有这一问题。
㈡加重迟发性运动障碍
有的病人D2受体超敏幅度较大，即使不服安坦，D2受体功能也比乙酰胆碱能强，引起肌张力过低，表现为迟发性运动障碍。安坦抑制乙酰胆碱能，加重了与D2受体的不平衡，故恶化迟发性运动障碍。
三．三面
⒈视物模糊：眼内两侧的悬韧带将晶状体拉紧，而两束睫状肌收缩的方向与悬韧带拉紧的方向相反。乙酰胆碱促进睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体凸起，视近物清楚。抗胆碱药麻痹睫状肌，悬韧带绷紧，晶状体拉平，视近物模糊，看远处清楚，称远视眼。视物模糊给老人生活带来不便，易发生跌倒和意外。
⒉鼻塞：乙酰胆碱引起鼻黏膜血管收缩，抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能，引起鼻黏膜血管舒张和充血，堵塞通气道，引起鼻塞。
⒊口干：乙酰胆碱促进唾液分泌，唾液能抑制细菌和念株菌繁殖，润滑口腔。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能，抑制唾液分泌，从而不能抑制细菌和念株菌繁殖，引起细菌性腮腺炎和口腔念珠菌病；唾液分泌过少引起口干，口干导致多饮，过度多饮导致水中毒和低钠血症，低钠血症可引起认知障碍和癫痫发作。
四．三体
⒈窦性心动过速：乙酰胆碱能抑制窦房结功能，减慢心率；抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能，引起窦房结脱抑制性兴奋，表现为窦性心动过速。这在常人不成为问题，但对静止性心肌缺血的病人来说，可能增加心肌耗氧量，加重心肌缺血，引发心绞痛和心肌梗塞，故抗精神病药和三环抗抑郁药不宜用于冠心病病人。
⒉便秘：乙酰胆碱能增加胃肠蠕动，抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能，抑制胃肠蠕动，一方面改善消化性溃疡和肠激惹综合征，二方面引起便秘。
⒊排尿困难：乙酰胆碱收缩膀胱逼尿肌，松弛膀胱括约肌，引起排尿。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能，松弛膀胱逼尿肌，收缩膀胱括约肌，引起排尿困难。排尿困难的尽头就是尿潴留，在尿潴留发生后，尿液的压力逐渐超过膀胱括约肌的收缩力，尿液部分挤出，表现为尿失禁。但尿液部分排出后，尿液对膀胱括约肌的压力降低，膀胱括约肌再次能控制尿液流出，尿失禁停止。这种在尿潴留基础上引起的尿失禁，称为溢出性尿失禁。
五．三腺
⒈性腺：乙酰胆碱激动非肾上腺素-非胆碱能神经元，后者释放一氧化氮，一氧化氮激活鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷，引起血管平滑肌舒张，阴茎勃起或阴道润滑。另外，乙酰胆碱还激动尿道球部的横纹肌收缩，导致泄入尿道球的精液射出，即射精。相反，抗胆碱药抑制阴茎勃起或阴道润滑，抑制射精。
⒉胰腺：当兴奋迷走神经时，乙酰胆碱释放增加，刺激胰岛素分泌，降低血糖。氯氮平和奥氮平抗胆碱能，抑制胰岛素分泌，升高血糖，这可能与氯氮平和奥氮平的升高血糖效应有关。
⒊汗腺：汗腺虽属交感神经支配，但节后神经元释放的却是乙酰胆碱，而不是去甲肾上腺素，乙酰胆碱促进汗液分泌，抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能，可抑制汗液分泌，甚至闭汗，在夏天，如果病房或家庭降温设施不良，可能比常人更易引发中暑。
六．三忌
⒈忌用于闭角性青光眼：房水由后房角分泌，前房角吸收，如果前房角狭窄，房水回流困难，引起眼压升高，称为闭角性青光眼。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能，引起虹膜括约肌麻痹，虹膜向四周松弛，使原已狭窄的前房角更加狭窄，恶化闭角性青光眼，故有抗胆碱能的抗精神病药和三环抗抑郁药忌用于闭角性青光眼。
⒉忌用于麻痹性肠梗阻：乙酰胆碱能增加肠蠕动，抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能，抑制肠蠕动，当肠蠕动减少时，引起便秘，当肠蠕动完全停止时，则引起麻痹性肠梗阻。故有抗胆碱能的抗精神病药和三环抗抑郁药忌用于麻痹性肠梗阻。
⒊忌用于尿潴留：乙酰胆碱收缩膀胱逼尿肌，松弛膀胱括约肌，引起排尿。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能，松弛膀胱逼尿肌，收缩膀胱括约肌，引起排尿困难，重则引起尿潴留，故有抗胆碱能的抗精神病药和三环抗抑郁药忌用于尿潴留。
七．三治
⒈非炎症性气喘：乙酰胆碱引起支气管痉挛和浆液腺分泌，抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能，引起支气管舒张，改善气喘。但因为抑制浆液腺分泌，使粘液腺分泌物更加粘稠，恶化支气管炎。故不得用于有炎症的气喘。
⒉儿童遗尿症：有两种原因。一种是睡眠过深，不能抑制脊髓反射，膀胱尿液一旦充盈，便反射性排尿；一种是膀胱对尿液充盈过于敏感，稍有充盈便反射性排尿。丙咪嗪有抗胆碱能，抑制排尿反射，改善儿童遗尿症。
⒊老年性尿失禁：老人膀胱括约肌松弛，尿液容易流出。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能，松弛膀胱逼尿肌和收缩膀胱括约肌，改善这种尿失禁。
八．抗毒蕈碱效应的耐受性
当长期抗毒蕈碱M受体时，M受体出现代偿性超敏，故抗毒蕈碱效应随时间延长而减轻[2336]。
九.阻断毒蕈碱受体的效价
⒈抗精神病药：抗精神病药的抗胆碱能，指的就是抗毒蕈碱M1受体，而不是抗烟碱受体。抗精神病药抗毒蕈碱M1受体的效价由高到低依次为奥氮平=氯氮平＞奎硫平＞氟哌啶醇＞利培酮＞阿立哌唑=齐拉西酮[2433]。
⒉抗抑郁药：抗抑郁药的抗胆碱能，指的就是抗毒蕈碱受体，而不是抗烟碱受体。抗抑郁药抗毒蕈碱受体的效价由高到低依次为阿托品（标记物）、阿米替林、氯丙咪嗪、多虑平、丙咪嗪、帕罗西汀、舍曲林、米氮平、氟西汀、西酞普兰、氟伏沙明和文拉法辛[1742]。
长期服有抗胆碱能的药物能引起胆碱能超敏，当有抗胆碱能的药物撤除或换成较弱的抗胆碱能药物时，可引起与抗胆碱能相反的症状，如失眠、锥体外系反应、静坐不能、恶心、胃肠不适和出汗[2434]。故在换药时，有抗胆碱能的药物应逐渐减少，可使反跳性失眠几率降至最低，辅助抗胆碱药（如安坦）也有帮助[2433]。
这部分要记住的有：抗胆碱能可引起视力模糊、口干、窦性心动过速和便秘。抗胆碱能药物禁用于闭角性青光眼、麻痹性肠梗阻和尿潴留。

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第五节  抗组胺H1受体效应
下丘脑后部有组胺神经元，激动时维持唤醒，故认为下丘脑后部为唤醒中枢。组织胺受体分为H1、H2和H3受体。其中H3受体为突触前膜自身受体，在精神药理中没有地位；H2受体只在三环抗抑郁药中被阻断，故在三环抗抑郁药中叙述；这里只描述H1受体阻断的效应。
1．多吃多饮：氯丙嗪和氯氮平阻断H1受体，抑制肠道的饱胀信号，引起多吃。阻断H1受体能强化抗胆碱能，引起口干，口干增加饮用高能量饮料的机率。
2．多睡：结节乳头核组胺神经元投射至全脑，激动H1受体能维持平静性觉醒，保证其认知操作、学习和创造活动。氯丙嗪和氯氮平阻断H1受体，引起镇静效应。镇静的好处是改善焦虑、激越和失眠，坏处是引起多睡、认知损害、心绪不良、类阴性症状、精神运动性阻滞和驾驶技能损害。多吃、多饮和多睡引起体重增加。
3．体重增加：不典型抗精神病药阻断H1受体由强到弱依次为氯氮平、奥氮平、奎硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、利培酮和氟哌啶醇[2433]，这与它们引起体重增加的强度完全一致，看来，阻断H1受体是不典型抗精神病药引起体重增加的关键性机制。
4．减轻锥体外系反应：抗H1受体能强化抗胆碱能,低效价比高效价抗精神病药的抗H1 受体功能强,这是低效价比高效价抗精神病药锥体外系反应轻的原因之一。
⒌抗迟发性运动障碍：组胺可能强化多巴胺受体激动剂引起的运动障碍，但对多巴胺神经元无直接效应。异丙嗪临床上抗组胺，治疗迟发性运动障碍经常有效。
⒍诱发癫痫：长期实验室和临床研究都明确表明，激动H1受体可明显抑制癫痫发作。临床研究发现，幼儿因过敏性疾病而服用H1受体拮抗剂苯海拉明，可诱发癫痫发作。
抗抑郁药阻断H1受体的效价：在人类，抗抑郁药阻断H1受体的效价由大到小依次为米氮平、多虑平、阿米替林、丙咪嗪、苯海拉明（标记物）、氯丙咪嗪、西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和文拉法辛[1742]。
当阻断H1受体强的药物换成阻断H1受体弱的药物时，可减轻镇静、体重增加和血糖升高不良反应，也可能引起反跳性失眠和心绪不良[2434]。这些症状随时间延长而消退，可通过缓慢换药而减轻或避免，必要时辅助用苯二氮卓类药物[2433]。
这部分要记住的有：抗组胺H1受体引起多吃、多睡和体重增加。

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第六节 氨基酸性神经递质效应
[γ-氨基丁酸能效应]
γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统的抑制性递质，已知氯氮平、奥氮平、抗抽搐药（丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯）、苯二氮卓类药物、唑吡坦和佐匹克隆均有拟GABA能，本文拟综合GABA的精神药理效应。
一．GABA传导
⒈代谢：谷氨酸经谷氨酸脱羧化酶生成GABA，GABA又依次经γ-氨基丁酸-氨基转移化酶和琥珀酸半醛脱氢化酶降解为琥珀酸盐。
⒉释放和回收：当动作电位沿突轴下传时，神经末梢去极化，导致Ca2+和Na+流入突触前膜，突触前膜释放GABA，后者结合突触后膜GABA受体，抑制突触后膜电位。然后突触前膜及周围的星形胶质细胞回收GABA，结束这场抑制。否则，突触间隙GABA浓度持续增高，导致突触后膜受体脱敏。
⒊受体分类：GABA有三种受体，GABAA、GABAB和GABAC受体，其中GABAA和GABAC受体由5个亚单位围成一个Cl-通道，当受体激活时，通道打开，Cl-内流，膜超级化，神经元抑制；而GABAB受体通过G蛋白连接一个Ca2+通道或K+通道，当激活时，减少Ca2+内流或增加K+外流，膜超级化，神经元抑制。
二．GABAA受体
⒈突触内GABAA受体：突触内GABAA受体受高浓度GABA激动的机会较多，故对GABA亲和力低，对低浓度GABA（＜1μM）不敏感。突触内受体遍布中枢神经系统（CNS），BZD受体激动剂激动突触内GABAA受体，普遍抑制CNS，促进睡眠。
⒉突触外GABAA受体：突触外GABAA受体受低浓度GABA激动的机会较多，对GABA亲和力高，对低浓度GABA（0.1～0.5μM）敏感。突触外受体分布CNS区域局限，以视前核腹外侧部为多。当激动突触外GABAA受体时，持续升高作用电位阈值，引起慢波睡眠。
⒊加波沙朵（GOBOXADOL）：为强效特异性突触外GABAA受体激动剂，由于突触外GABAA受体脱敏较慢，故催眠效应不易耐受。老人的视前核腹外侧部比年轻人小，故慢波睡眠少，加波沙朵激动视前核腹外侧部突触外GABAA受体，增加慢波睡眠。可能是视前核外腹侧部附近缺乏突触外GABAA受体，所以加波沙朵并不影响REM睡眠。
三GABAB受体
⒈激活GABAB受体引起失神性癫痫：正常情况下，中间神经元能抑制丘脑皮质放电，激活突触前膜上的GABAB受体可抑制中间神经元活性，噻加宾和氨已烯酸均增加脑GABA总量，激活GABAB受体。巴氯芬直接激活GABAB受体，从而抑制中间神经元活性，导致丘脑皮质脱抑制性兴奋，引起失神性癫痫发作。相反，CGP35348抗GABAB受体，减轻失神性癫痫发作。
⒉激活GABAB受体抑制抽搐性癫痫：兴奋性神经元的突触前膜上有GABAB受体，其激动可抑制兴奋性神经元，抑制抽搐性癫痫发作，阻断则使兴奋性神经元脱抑制，增加抽搐性癫痫发作。故对失神性癫痫发作伴抽搐性癫痫发作者，阻断GABAB受体能减轻失神性癫痫发作，加重抽搐性癫痫发作。
⒋镇痛：脊索后角有GABA神经元， GABA受体激动剂、GABA回收抑制剂和GABA代谢抑制剂治疗疼痛均有效，GABAB激动剂CGP35024在不引起镇静的剂量下发挥镇痛效应，高效价GABAB受体激动剂CGP44532的镇痛效应未见耐受性。
四．功能低下
⒈精神分裂症： [3H]哌仑西平（pirenzepine）标记M1/M2受体， [3H]蝇蕈醇（muscimol）标记GABAA受体，定量自动放射图发现，精神分裂症组比对照组的扣带皮质后部的[3H]哌仑西平结合显著降低，结合低表示乙酰胆碱增加；[3H]蝇蕈醇结合戏剧性增加， 结合增加表示了GABA降低。GABA的降低可解释精神分裂症易感焦虑和失眠。
⒉双相障碍：许多研究发现，双相障碍的谷氨酸脱羧化酶表达下降，谷氨酸脱羧化酶能将谷氨酸转化为GABA，其下降导致谷氨酸增加，GABA下降，谷氨酸是兴奋性递质，其增加易引起焦虑和失眠，故双相障碍病人常见焦虑和失眠。
⒊攻击：给雄性小鼠社交隔离4周以上，发现GABAA受体对拟GABA 药物的反应性降低对GABA激动GABAA受体有强化效应的3α，5α-四氢孕激素合成减少，提示社交隔离降低GABA能。动物研究还发现，延长社交隔离引起应激，应激引起认知缺损、焦虑有关行为、运动过多和攻击增加，这与GABA能低下相吻合。给小鼠全身注射氟西汀，可使降低的3α，5α-四氢孕激素正常化，使GABAA受体对戊巴比妥的激动应不足正常化，衰减攻击行为。
⒋惊恐障碍：Ham等（2007）给22例用药治疗的惊恐障碍病人和25例对照者做三维象素（voxel）质子磁共振扫描，发现惊恐障碍病人比对照者的扣带皮质前部和基底节GABA水平显著为低，而GABA水平低是易感焦虑的因素。
⒌创伤后应激障碍： 78例受试者因交通事故而达到创伤标准，至少住院3天，此间测定了GABA水平，到6周和1年时评价创伤后应激障碍，≥0.20mmol/ml的受试者到6周即使患上创伤后应激障碍， 到1年时已有75%的病人缓解，而＜0.20mmol/ml的受试者到6周时如患上创伤后应激障碍，到1年时还有80%的病人未缓解，提示血浆GABA≥0.20mmol/ml可防止慢性创伤后应激障碍发生，也可能是创伤易恢复的指标。
⒍失眠：当视前核腹外侧部及其附近的GABA神经元抑制结节乳头核组胺神经元时，引起NREM睡眠。90分钟后，视前核腹外侧部附近的GABA神经元进一步激活，抑制蓝斑去甲肾上腺素（NE）和缝际核群5-羟色胺（5-HT）能。 NE和5-HT能神经元又抑制胆碱能神经元，胆碱能神经元引起REM睡眠，当NE和5-HT神经元被抑制时，胆碱神经元脱抑制性兴奋，引起REM睡眠。可想象，当GABA低下时，会引起失眠。
⒎ REM睡眠行为障碍：当REM睡眠时，中脑次背外侧区神经元投射至延髓腹外侧部和脊髓，通过GABA和甘氨酸能神经纤维抑制运动神经元，引起广泛性肌张力丧失，当损害中脑次背外侧区时，引起不丧失肌张力的REM睡眠，即REM睡眠行为障碍。
五．功能增强
增强GABA能有8种方法：通过阻断电压敏感钠通道而增加GABA合成和释放；促进GABA释放；外源性补充GABA；瑜珈增加内源性GABA浓度；通过抑制γ-氨基丁酸氨基转移化酶而抑制GABA降解；通过阻断GABA回收而增加突触间隙GABA浓度；直接激动GABAA受体；部分激动GABAA受体。
⒈阻断电压敏感钠通道：丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪和托吡酯阻断电压敏感钠通道，增加GABA合成和释放。有限资料表明，这些药物有抗焦虑活性。丙戊酸钠、拉莫三嗪和托吡酯治疗创伤后应激障碍有抗焦虑证据，丙戊酸钠治疗惊恐障碍有一定效果 。
⒉促进GABA释放：加巴贲丁（Gabapentin）的结构类似GABA，但不作用于GABA受体，而是激动谷氨酸脱羧化酶，促进GABA合成，并增加神经胶质GABA释放，从而升高突出间隙GABA水平，限制高频动作电位燃烧。当加巴贲丁使用标准剂量时，其游离GABA浓度增加约1.5倍。
加巴贲丁作用谱。可治疗双相障碍、间歇性暴发性障碍、疼痛综合征和焦虑障碍（如惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、社交恐怖和创伤后应激障碍）。但要作为治疗急性躁狂和抑郁症的一线药物，尚缺乏证据，因为对照研究缺乏疗效。鉴于加巴贲丁有抗焦虑性能，故对双相障碍共患焦虑障碍的病人，加巴贲丁可作为一线心境稳定剂的辅助治疗。
加巴贲丁的作用可达高原状态。加巴贲丁多数是经L-型氨基酸转运体所主动转运，少数是通过被动弥散所被动转运，由于L-氨基酸转运体可达饱和，故推测，当加巴贲丁加到一定剂量时，脑浓度不再进一步增加。
⒊外源性补充GABA：给13例受试者的每位分别服GABA、左旋茶氨酸（L-theanine）和水60分钟后，发现GABA比左旋茶氨酸和水显著引起松弛，降低焦虑。
8例高处恐怖受试者随机分配服GABA或安慰剂，以走过一座被悬挂的桥梁作为应激，此间监测唾液免疫球蛋白A水平，结果发现，GABA组显著增加免疫球蛋白A水平，而安慰剂组显著降低免疫球蛋白A水平，提示GABA可能提高应激时的免疫力。
⒋瑜珈增加GABA浓度：Streeter等（2007）给8例瑜珈实践者完成60分钟的瑜珈会议，11例对照者完成60分钟的阅读会议，在开始前和结束后用核磁共振测定GABA/肌酸的比值，结果发现，瑜珈组结束后GABA水平增加27%，但对照组则无改变。提示瑜珈可治疗GABA水平低下的障碍，如抑郁症和焦虑障碍。
⒌抑制γ-氨基丁酸氨基转移化酶：氨已烯酸（vigabatrin）选择性抑制γ-氨基丁酸氨基转移化酶，抑制脑GABA降解，升高GABA浓度。氨已烯酸治疗半年，难治性癫痫病人的脑脊液GABA浓度是基线的3倍（310%±10%），2年后则是基线的2倍多（270%±70%）。从临床上看，氨已烯酸治疗7天，可明显改善健康志愿者服缩胆囊素四肽所引起的惊恐发作，提示氨已烯酸有抗焦虑效应 。
⒍阻断GABA回收： GABA转运体有4种基因，GABA Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和BC Ⅰ型，脑中以Ⅰ型为多，可将GABA回收进突触前膜。噻加宾（Tiagabine）选择性阻断Ⅰ型转运体，从而提高突触间隙GABA浓度，给癫痫发作大鼠腹膜内注射噻加宾，40分钟内引起细胞外GABA浓度增至原来的3倍（300%）。GABA激动GABAA受体，抗焦虑和抗失眠。
噻加宾的临床效应。开放标签研究显示，噻加宾能抗焦虑和抗失眠。可单一治疗广泛性焦虑障碍和创伤后应激障碍，可强化治疗难治性焦虑障碍。噻加宾还增加慢波睡眠，倾向减少唤醒。
噻加宾的不良反应。由于噻加宾只增加突触间隙的GABA积累，而不影响GABA的正常释放，故GABA仍在生理范围内，这可解释噻加宾为何比其他拟GABA能药物不良反应小。
噻加宾可能延长癫痫发作持续时间。正常情况下，GABA转运体是由突触间隙向突触前膜内转运GABA；当癫痫发作时，这些GABA转运体又由突触前膜内向突触间隙转运GABA，以缩短癫痫发作持续时间。噻加宾阻断转运体活性，从而阻断这种翻转，可延长癫痫发作持续时间。
⒎直接激动GABAA受体：苯二氮卓(BZD)受体激动剂包括苯二氮卓类药物(BZDS)和非BZDS 性BZD受体激动剂，BZDS直接激动GABAA受体，该效应在海马和杏仁核抗焦虑；在海马损害记忆；在网状上行激活系统引起镇静；在皮质运动区抗癫痫发作；在边缘系统抗精神病和抗躁狂，并可致抑郁。非BZDS BZD受体激动剂包括唑吡坦（ZOLPIDEM）、扎来普隆（ZALEPLON）和艾司佐匹克隆（ESZOPICLONE）。在GABA结合GABAA受体的前提下，BZD受体激动剂才能发挥催眠效应。
依帕隆（Epalon）是表异孕烷醇酮（epiallopregnanolone）的缩写形式，是孕激素的内源性代谢物，无激素活性，但能激动GABAA受体，增加Cl-传导，有潜在的抗癫痫、抗焦虑和镇静效应。
加奈索酮（Ganaxolone）是一种人工合成的依帕隆，能激动GABAA和5-HT受体，已报告治疗婴儿抽搐和成人的某些部分性癫痫有效，但恶化动物的失神性癫痫发作。
⒏部分激动GABAA受体：帕戈隆（pagoclone）是一种GABAA受体部分激动剂，明显减少惊恐发作，治疗广泛性焦虑障碍也有效。
[谷氨酸效能应]
与γ-氨基丁酸（GABA）是抑制性神经递质相对应，谷氨酸是兴奋性氨基酸，谷氨酸能传导异常分别涉及认知障碍、情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、运动障碍、物质依赖和发作性睡病，本节将复习这方面的进展。
一．认知障碍
认知包括注意、记忆和精神运动性操作，认知障碍就是注意、记忆和精神运动性操作障碍。
㈠认知损害
⒈谷氨酸促进认知：谷氨酸受体的第一种亚型是N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体，该受体在海马和大脑皮质特别多，能刺激神经生长、突触发生和成熟，激动该受体能促进学习和记忆。短期用氯氮平治疗，可增加前额皮质谷氨酸和多巴胺水平，改善注意和语言流畅性。
⒉谷氨酸不足损害认知：海马靠乙酰胆碱和谷氨酸神经传导，这两者的传导增加能改善学习和记忆，老人海马的乙酰胆碱和谷氨酸不足，引起学习和记忆减退。
谷氨酸激动N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体和AMPA受体，促进长期强化，海马结构（下脚复合物、海马和齿状回）长期强化是学习和记忆的基础 [2751]。持续中度激活NMDA受体提高神经元生存，加兰他敏中度增加谷氨酸释放，促进谷氨酸神经元生存 [2748]。
⒊谷氨酸过量也损害认知：McDaniel等（2006）给10例抑郁症病人用电抽搐治疗（ECT），麻醉剂分别使用开他敏或甲苄咪酯（Etomidate），结果发现，开他敏组比甲苄咪酯组的短期记忆损害小，开他敏是NMDA受体拮抗剂，提示ECT可能是通过刺激谷氨酸释放，激动NMPA受体，引起记忆损害。Palmio等（2005）给10例重性抑郁症病人用ECT治疗，证明ECT治疗后6小时谷氨酸水平确实增加。
谷氨酸过度激动NMDA受体，引起Ca2+进入细胞，激活依赖Ca2+的一氧化氮合酶，导致一氧化氮形成过多，引起线粒体功能失调，终致神经元坏死和凋亡，引起神经变性病，如AD、血管性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化 [2746]。什么叫坏死和凋亡？坏死简单地说就是细胞“胀死”，是以细胞肿胀、细胞器损伤和细胞体内平衡迅速崩溃为特征，终致细胞膜溶解、细胞内容物释放，引起炎症；凋亡简单地说就是细胞“瘦死”，是由细胞皱缩、细胞膜出现气泡，细胞核固缩、染色质凝缩和基因组断裂为特征。石杉碱甲很可能通过阻断NMDA受体的Ca2+通道，从而衰减谷氨酸毒性[16]。
㈡痴呆
⒈正常人：谷氨酸神经元内的线粒体产生三磷酸腺苷（ATP），ATP维持细胞膜电位。当突触前膜无信号时，突触后膜保持外正内负的膜电位，膜内负电位吸引膜外正离子，使Mg2+由膜外进入NMDA受体围成的钙通道内，抑制Ca2+内流。
⒉阿尔采莫氏病（AD）：AD病人的β-淀粉样斑块和神经纤维缠结引起炎症，损害线粒体，导致ATP产生不足，突触后膜的外正内负电位减退，膜内负电位不足，不再能吸引膜外正离子，Mg2+从NMDA受体围成的Ca2+通道内游出，Ca2+慢性内流，导致神经元兴奋性中毒，甚至死亡。
⒊功能：当突触前膜无信号时，突触后膜Ca2+呈少量慢性内流，即基线水平，称为噪音；当突触前膜有信号时，突触后膜Ca2+急性大量内流，即神经传导，称为信号，信号与噪音的比值称为“信号/噪音比值”。如果噪音越高，该比值就越低，突触后膜就越难识别突触前膜来的信号，导致认知障碍。
⒋高度阻断：鉴于Ca2+慢性内流引起认知障碍，故理论上用NMDA受体钙通道阻断剂应能治疗AD认知障碍。可是，地佐环平（Dizocilpine，MK-801）和苯环乙哌啶（Phenylcyclidine）是强效NMDA受体钙通道阻断剂，却损害记忆。机制可能是：这两种药物不论在突触前膜有无信号，都阻断突触后膜NMDA钙通道，当突触前膜无信号时，阻断突触后膜Ca2+内流，降低噪音，这对认知有利；当突触前膜有信号时，仍阻断突触后膜Ca2+内流，降低信号，这对认知有害。
⒌轻～中度阻断：美金刚（Memantine）阻断NMDA受体钙通道的能力比Mg2+强，比地佐环平和苯环乙哌啶弱。当突触前膜无信号时，美金刚胺阻断NMDA受体钙通道，防止Ca2+慢性内流，降低噪音；当突触前膜有信号时，美金刚胺很快从通道中撤出，Ca2+充分流入，保证谷氨酸能信号的正常传导。故美金刚胺对AD病人有效。
⒍临床实验：最近发表了美金刚胺治疗中～重度AD病人的双盲、安慰剂对照研究，252例病人随机分配服美金刚胺或安慰剂，181例病人完成了28周研究。发现美金刚胺比安慰剂有效，不良反应有激越、失眠、尿失禁和尿路感染。Tariot等最近报告，美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗中～重度AD病人有效。
二．情感障碍
㈠抑郁症的中枢谷氨酸升高
⒈证据：质子核磁共振光谱（MRS）研究表明，不服药的急性抑郁病人顶叶皮质GABA水平下降，谷氨酸水平升高，Bhagwager等（2007）进一步发现，已恢复的抑郁和双相病人。顶叶GABA水平仍低，谷氨酸水平仍高，提示顶叶GABA低和谷氨酸高是心境障碍的素质指标，不是状态指标。
⒉原因：在抑郁症病人的大脑皮质，星形神经胶质的谷氨酸转运蛋白（1A2和1A3家族）显著向下调节，谷氨酸转向非毒性谷氨酸的L-谷氨酸-氨连接酶表达显著下降，故细胞外谷氨酸水平升高。
㈡抗谷氨酸能抗抑郁

⒈开他敏抗抑郁：Berman等一项安慰剂对照双盲试验给7例重性抑郁发作病人静脉用NMDA受体拮抗剂开他敏0.5mg/kg或盐水治疗，开他敏组在72小时内就显著改善汉密尔顿抑郁量表（HAMD）分。
⒉利鲁唑抗抑郁：利鲁唑抗谷氨酸能。Sanacora等（2007）给10例正服药的难治性抑郁症病人添加利鲁唑，治疗1周发现，HAMD和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）分显著下降，治疗12周时该效应仍维持，提示利鲁唑能强化能抗抑郁和抗焦虑治疗。
⒊金刚烷胺和美金刚抗抑郁： NMDA调节剂如D-环丝氨酸和金刚烷胺治疗结核病和帕金森氏病时，有抗抑郁效应[2909] 。一些但不是所有研究报告，NMDA拮抗剂美金刚改善心境。
⒋氟西汀抗抑郁：谷氨酸受体的第二种亚型是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）受体，其激动可增加脑衍生促神经因子水平，增加学习能力，当该受体功能不足时，脑衍生促神经因子水平下降，导致调节心境的脑区神经发生或神经细胞减少，引起抑郁[2675]。氟西汀激动AMPA受体，抗抑郁，提高认知。其他常规5-HT能抗抑郁药可能间接强化AMPA受体，抗抑郁，由于神经可塑性有一过程，所以抗抑郁起效滞后[2675]。
⒌拉莫三嗪抗抑郁：促离子性谷氨酸受体可激动促肾上腺皮质激素（ACTH）释放，拉莫三嗪抑制谷氨酸，可能抑制双相抑郁的ACTH释放，继而抑制皮质醇释放，衰减抑郁症的过度唤醒状态。
⒍补锌抗抑郁：锌是一种NMDA受体拮抗剂。临床观察证明，抑郁症病人有低锌血症，通过有效的抗抑郁治疗后正常化。Nowak等（2005）初步临床研究证明，在抗抑郁治疗期间，补锌有益。
⒎补镁抗抑郁：NMDA受体围成一个Ca2+通道，通过Mg2+进入来阻止Ca2+内流，故Mg2+有抗NMDA受体效应，当Mg2+缺乏时，NMDA受体围成的Ca2+通道不再有Mg2+进入，引起慢钙内流，NMDA受体兴奋，引起抑郁。啮齿类动物的抑郁模型发现，Mg2+有抗抑郁和抗焦虑样效应[2215]。
㈢拟谷氨酸能致躁狂
谷氨酸引起神经元点燃，可能与躁狂发作相关联。证据是：⑴短期锂治疗能抑制谷氨酸回收，增加突触间隙谷氨酸水平，服锂头7～10天抗躁狂效应不显，长期锂治疗增加谷氨酸回收，减少突触间隙谷氨酸水平，故服锂7～10天后抗躁狂；⑵丙戊酸钠、卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪均阻断钠通道，抑制谷氨酸释放，抗躁狂。
三．焦虑障碍
⒈抗NMDA受体抗焦虑：给大鼠使用地佐环平0.025～0.1mg/kg拮抗NMDA受体，抗焦虑；5-羟色胺回收抑制剂（SRIs）通过拟5-羟色胺（5-HT）能而抑制谷氨酸能，抗焦虑；苯二氮卓类药物（BZD）通过拟GABA能而制衡谷氨酸兴奋性，抗焦虑。
⒉拟谷氨酸能致强迫：由丘脑投射至前额皮质眶部的通路，称为丘脑-皮质通路，该通路经谷氨酸传导，又称丘脑-皮质谷氨酸通路，该通路激动时增加前额皮质眶部代谢；由前额皮质眶部投射至尾状核头部的通路称皮质-尾状核通路，该通路经谷氨酸传导，又称皮质-尾状核谷氨酸通路，该通路激动增加尾状核头部代谢。凡能增加前额皮质眶部和尾状核头部代谢的因素均能致强迫。
⒊抗谷氨酸药抗强迫：利鲁唑降低谷氨酸释放，抑制前额皮质眶部和尾状核头部活性，治疗SRI 抵抗性强迫症。成人研究证明， 13例OCD病人服用利鲁唑，7例Young-Brown强迫量表分下降35%以上。SRIs通过拟5-HT能而抑制谷氨酸能，进而抑制皮质-尾状核谷氨酸通路，抗强迫。
⒋抗谷氨酸能非药物手段抗强迫：心理治疗降低尾状核头部代谢，改善强迫症；植入深脑电极，通过高频放电抑制谷氨酸合成，从而阻断皮质-尾状核谷氨酸通路，抗强迫；内囊前肢切断术阻断皮质-尾状核谷氨酸通路，抗强迫。
⒌拟NMDA能抗恐怖：Ressler等给30例高处恐怖病人用虚拟现实暴露治疗，随机分配加服单剂量NMDA激动剂D－环丝氨酸（50mg或500mg）或安慰剂，结果发现，D－环丝氨酸组对升高楼层的害怕比安慰剂组明显为少，到3个月时疗效依然保持。
四．精神分裂症
⒈AMPA受体降低：Beneyto等（2006）分析了前额皮质背外侧部AMPA受体的4种亚型，发现精神分裂症病人的AMPA4型受体降低。安帕金（ampakines）激活AMPA受体，减慢失活，增加突触反应性，提高长期强化，改善精神分裂症的认知功能，包括改善学习和短期记忆，并强化抗精神病药效应，治疗浓度的安帕金很少有不良反应，不致有神经毒性 。
⒉NMDA受体降低：尸检和影象结果指出，精神分裂症脑中NMDA受体功能降低，其中海马CA3区谷氨酸受体表达向下调节，引起认知障碍。因此，NMDA受体拮抗剂可能致精神分裂症，初步证据表明，拟NMDA药物可能治疗精神分裂症。氯氮平作用于甘氨酸调节位点，提高NMDA受体功能。
五．运动障碍
㈠迟发性运动障碍（TD）
⒈谷氨酸致TD：典型抗精神病药阻断D2受体，引起皮质-纹状体谷氨酸通路活性增强，增加谷氨酸释放，其中氟哌啶醇能增加纹状体谷氨酸浓度达5倍，激动NMDA受体，过度激动能破坏神经元，导致多巴胺能神经元突触前膜的孔隙增大，多巴胺漏出增加，引起TD。
⒉抗谷氨酸理论上预防TD：长期锂治疗促进谷氨酸回收，对神经起保护作用。苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪，抑制谷氨酸释放 ，对神经也起保护作用。理论上讲，这些药物预防TD应有效，但有待临床验证。
㈡帕金森氏病
当损害黑质-纹状体多巴胺通路，增加皮质-纹状体谷氨酸通路传导时，引起帕金森氏病。这可解释两点：一是睡眠时帕金森氏病症状消失，二是谷氨酸拮抗剂也改善帕金森氏病症状[1935]。
㈢癫痫
⒈拟谷氨酸致癫痫：可卡因促进谷氨酸释放，阻断谷氨酸回收，激动NMDA受体，引起神经元延长去极化激活，增加癫痫发作可能性。
⒉抗谷氨酸抗癫痫：标准抗癫痫药均阻断NMDA受体，例如卡马西平和苯妥英钠。癫痫病人皮质的AMPA受体向上调节，托吡酯和苯巴比妥抗AMPA受体，抗癫痫。
六．物质依赖
⒈酒精撤退：慢性酒精中毒导致NMDA受体向上调节，引起酒精耐受。 Krupitsky等（2007）给127例伴戒断症状的酒精依赖住院男病人服用下列药物的1种，拉莫三嗪25mg一日四次，美金刚胺10mg一日三次，托吡酯[AMPA/红藻氨酸（kainite）受体抑制剂]25mg一日四次，安定或安慰剂，治疗7天发现，前3种药物均降低客评和自评酒精戒断严重度和心绪不良，与安定无显著差异，提示抗谷氨酸药物治疗酒精戒断症状有效。

⒉尼古丁依赖：尼古丁依赖者激活谷氨酸能，促代谢谷氨酸受体拮抗剂能帮助和维持戒烟，降低寻找尼古丁的动力，预防复燃，改善尼古丁早期戒断时的抑郁症状 。
七．发作性睡病
⒈猝倒发作：在下丘脑的两侧嘴部和尾部之间，有一群神经元能分泌下丘脑分泌素。下丘脑分泌素能引起谷氨酸释放，激活运动神经元；当下丘脑分泌素分泌不足时，运动神经元抑制，可解释发作性睡病的猝倒发作。
⒉白天思睡：伴猝倒发作的发作性睡病病人可能是自身免疫性疾病，也可能是下丘脑机械损伤所致 [1882]，导致下丘脑分泌素细胞数减少90%，在蓝斑，下丘脑分泌素释放谷氨酸和GABA，谷氨酸引起自发性兴奋，GABA引起自发性抑制，膜的极化稳定；当发作性睡病的下丘脑分泌素分泌不足时，膜的极化不稳定，故白天思睡，夜间睡眠差 [1882]。

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第七节 激动σ受体
σ是Σ的小写形式，发音西格玛，σ受体位于内质网相关联的脂质结构上，是一种伴侣蛋白，伴侣蛋白与一种新合成的多肽链形成复合物，协助它正确折叠成有功能构象的蛋白质。
σ受体分为σ1受体和σ2受体，抗抑郁药激活σ1受体的强度依次为氟伏沙明＞舍曲林＞氟西汀＞西酞普兰＞丙咪嗪＞帕罗西汀＞去甲丙咪嗪，所有药物激活σ1受体的效价均比激活σ2受体为高[2192]。
激动σ受体能增加谷氨酸能、乙酰胆碱能，多巴胺能，增加背侧缝际上的去甲肾上腺素（NE）神经元燃烧率，因为NE激动α1受体，激动5-羟色胺（5-HT）神经元，故推测激动σ受体也能增加5-HT能[2780]。
一．抗抑郁
⒈原理：激动σ受体增加谷氨酸、多巴胺能和5-HT能，抗抑郁。氟伏沙明、舍曲林和氟西汀均为σ1受体激动剂，抗抑郁。相反，氟哌啶醇和孕激素拮抗σ1受体，致抑郁【2780】。
⒉临床：31例重性抑郁症病人服σ受体激动剂伊格美新200mg，证明有效。英国的263例抑郁症病人服伊格美新或安慰剂，结果发现，伊格美新改善汉密尔顿抑郁量表分值是安慰剂的3倍【2780】。
二．抗广泛性焦虑症（GAD）
⒈原理：激动σ受体增加乙酰胆碱能和5-HT能，抗焦虑；增加谷氨酸能，致焦虑；激动多巴胺D1受体，抗焦虑；激动多巴胺D2受体，致焦虑，但总的来说，激动σ受体抗GAD。氟伏沙明和舍曲林激动σ1受体，抗GAD。
⒉临床：安慰剂对照试验发现，奥匹哌醇治疗焦虑障碍病人有效，效果类似阿普唑仑，但奥匹哌醇除了激动σ1和σ2受体外，还抗组胺H1受体，故抗焦虑有效不能肯定是激动σ受体所致【2780】。
三．抗强迫
⒈原理：氟伏沙明激动σ1受体，σ1受体拟5-HT能，抗强迫；拟谷氨酸和多巴胺能，致强迫，但总效应还是抗强迫。
⒉试验：氟伏沙明激动σ1受体，抑制动物的强迫行为， BD1047和BD1063拮抗σ1受体，衰减氟伏沙明的这一效应；SM-21拮抗σ2受体，不影响氟伏沙明的这一效应，提示氟伏沙明部分是通过激动σ1受体而抗强迫，这不同于帕罗西汀。
四．其他效应
⒈抗躯体形式障碍:5-HT不足和多巴胺亢进致躯体形式障碍，激动σ1受体既增加5-HT，抗躯体形式障碍；又增加多巴胺，致躯体形式障碍，但总的来说，激动σ1受体能抗躯体形式障碍。例如，氟伏沙明和舍曲林激动σ1受体，抗躯体形式障碍。
⒉改善认知：激动σ受体增加谷氨酸能、乙酰胆碱能，多巴胺能，改善认知【2780】。苯环乙哌啶通过拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体而引起认知缺损，氟伏沙明（20mg/kg/d）激动σ1受体，改善这种认知缺损 [2187]。Kunitachi等（2009）研究提示，多奈哌齐激动σ1受体，改善苯环乙哌啶引起的小鼠认知缺损[20]。

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第八节  电压敏感钠通道效应
⒈药物阻断：当电压敏感Na+通道开放时，可引起神经递质释放增加。例如，长春西汀通过打开Na+通道引起谷氨酸释放[2016]。卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、利多卡因和苯妥因钠直接结合钠通道内的位点，象棋子塞进没有顶的空心圆锥一样，阻断钠通道。而丙戊酸钠和托吡酯也是钠通道阻断剂，但作用部位尚不清楚，可能是通过调节钠通道的第二信使系统和相关酶而发挥作用。
⒉治疗双相障碍： 抗抽搐药的心境稳定作用证据最强的为丙戊酸钠和拉莫三嗪，卡马西平和奥卡西平也有效，而加巴贲丁和托吡酯则效果较差。
⒊强化精神分裂症治疗：丙戊酸钠和拉莫三嗪可强化不典型抗精神病药治疗精神分裂症的疗效，但作为抗精神病药单一治疗显然无效。这些疗效显然不能为心境稳定、减少冲动或攻击所简单解释，而是改善了精神分裂症的核心症状，包括阳性和阴性症状。机制可能是通过阻断电压敏感钠通道，减少了神经递质释放，强化了不典型抗精神病药的D2和5-HT2A受体阻断作用。

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