抑郁症神经生化和神经电生理学研究进展

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抑郁症的发病机制复杂，神经生化学理论是迄今最为“肯定”、并被临床药理“充分利用”的用以阐述抑郁症发病的神经生物学机制，抑郁症的发生不但与去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）水平相关；也可能与多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）、神经肽、γ-氨基丁酸(GABA)能系统等多种神经递质及受体的功能紊乱有关，还与内分泌系统和神经营养因子系统等方面的异常有关。同时，抑郁症的发生还可能与神经认知功能的缺损及神经电生理学的改变有关。
                  
                  作者对抑郁症发生的相关分子生物学及神经影像学研究进展已作了综述，本文就现阶段抑郁症可能涉及的神经生化和神经电生理学方面的改变作一探讨。
                  神经生化  
                  抑郁症的生化研究是近30年来研究的热点，取得了很大进展，使人们加深了对抑郁症病因与发病机理的认识，神经生化学理论是迄今最为“肯定”，并被临床药理“充分利用”的用以阐述抑郁症发病的神经生物学机制。几乎所有在临床上有效的抗抑郁剂都能够增加细胞突触间隙5-羟色胺和（或）去甲肾上腺素的水平，这个现象有力地证明了抑郁症“中枢单胺类神经元传导缺陷”假说的合理性。但是，其有效率一般只有60%－80%，新近的研究表明，脑内诸多其他生化物质或（和）系统亦参与了抑郁症的病因与病理学过程，抑郁症的发生不但与去甲肾上腺素（NE），5-羟色胺（5-HT）水平相关；也可能与多巴胺（DA），乙酰胆碱（Ach），神经肽（neuropeptide），γ-氨基丁酸(GABA)能系统等多种神经递质及受体的功能紊乱有关；还与内分泌系统和神经营养因子系统等方面的异常有关。
                  1 去甲肾上腺素（NE）
                  二十世纪60年代起，情感性精神障碍的儿茶酚胺学说风行一时，认为抑郁症是由于脑内儿茶酚胺，尤其是NE的缺乏或相对不足所致，并从单胺氧化酶抑制剂（MAOI）的药理作用—增高突触间隙的NE含量以消除抑郁症状加以证实。有研究报告，抑郁症病人的下丘脑NE浓度降低，提示抑郁症与中枢NE能低下相关联，也有大量研究显示抑郁症病人外周血浆NE水平明显高于正常人，其可能的解释是中枢NE能抑制外周NE，所以当抑郁症中枢NE能低下时，外周NE能脱抑制性增加。抑郁症可能还与突触前膜α2受体超敏有关，而该受体激动能抑制腺苷酸环化酶系统，最终增高胞浆Ca2+浓度，抑制NE合成和释放，突触前膜α2受体超敏如果系原发性，则可导致NE合成和释放减少，最近动物实验也证实，突触前膜α2受体拮抗剂能加强NE/DA再摄取抑制剂-阿米庚酸（amineptine）增加大鼠脑内细胞外NE浓度，因此α2受体拮抗剂可能是抑郁症治疗的一个新策略[1]。
                  2  5-羟色胺（5-HT）  
                  大量研究证据表明，抑郁症有5-HT功能活性降低，且与抑郁症的抑郁心境、焦虑不安、运动抑制、不能应对应激、食欲减退、睡眠障碍、昼夜节律紊乱及内分泌功能失调有关。有学者对抑郁症发作期与缓解期及正常对照组有与不伴有抑郁遗传危险的行为学资料进行了分析，发现抑郁症有明显的5-HT功能异常特质，且这种潜在的功能不足能被抗抑郁药补偿。在研究抑郁症的5-HT系统功能时还经常用色氨酸耗竭剂，因其能选择性的影响5-HT传递，有人发现色氨酸耗竭剂能使血液中色氨酸下降86%，而且出现抑郁症状。而色氨酸耗竭剂与遗传学相结合来探究抑郁症的遗传（环境）相互作用机制有利于更好地阐明抑郁症的发病机制。另外，抑郁症的5-HT能受体假说认为：（1）5-HT1A受体和5-HT2A受体功能相互拮抗，理由是在锥体细胞上5-HT2A受体的兴奋效应常能拮抗5-HT1A受体的抑制效应，5-HT1A受体激动剂能达到5-HT2A受体拮抗剂的效果，如激动5-HT1A受体抗抑郁，拮抗5-HT2A受体也能抗抑郁。（2）5-HT1A受体和5-HT2A受体功能不平衡导致抑郁，无论是5-HT1A还是5-HT2A受体功能占优势，都会发生抑郁症。（3）突触前5-HT自身受体功能亢进导致抑郁，证据是SSRI类抗抑郁药能导致5-HT自身受体功能下降，使突触间隙5-HT浓度上升，而产生抗抑郁效应[2]。
                  3  多巴胺（DA）  抑郁症的DA能低下假说证据多数来自动物模型，研究抑郁症动物模型—习得性无助模型（learned
                  helplessness
                  model）发现，该动物的尾状核及伏隔核DA耗竭，用DA拮抗剂能使之恶化，而用DA激动剂能预防该状态的发生，另一种抑郁症动物模型是行为绝望模型(behavioral
                  despair
                  model)，用抗抑郁药能对抗该动物的惰性状态，用DA激动剂能强化抗抑郁药的这种效应，而DA拮抗剂则能削弱这种效应。动物研究还提示腹侧被盖区的DA冲动及额叶理想的D1受体活性对海马—额叶皮质突触传递的长时程增强（LTP）的诱导起关键作用，LTP对海马—额叶皮质突触的可塑性起作用，因此抑郁症病人DA能低下导致海马—额叶皮质突触的可塑性受损，而出现认知功能损害[3]。
                  4  乙酰胆碱（Ach）  
                  乙酰胆碱假说认为，Ach过度导致抑郁，拟胆碱药与正常人的情绪有关，毒扁豆碱（physostigmine）和M受体激动剂槟榔碱（arecaline）对正常人和由锂盐(lithium)维持治疗情绪正常的双相障碍病人能诱发抑郁，虽然大多数三环抗忧郁药(TCAs)有潜在的阻断胆碱能受体的作用，但没有发现抗胆碱能药物对抑郁治疗有效[4]。近来研究发现，抑郁症的胆碱能机制与神经胶质源结合蛋白（glial-derived
                  binding protein
                  BP）有关，BP由星形胶质细胞分泌进入细胞间隙，其与游离Ach结合，使细胞间隙Ach浓度下降，导致抑郁性行为[5]。
                  5  γ-氨基丁酸(GABA)  
                  GABA为脑内主要的抑制性神经递质，有研究发现，在抑郁的动物模型中，GABA能药物有抗抑郁作用，因此认为抑郁症病人有GABA能功能不足。近来有学者用磁共振质子波谱（P-MRS）测定了抑郁症病人脑内GABA浓度，结果提示，抑郁症病人枕叶皮质GABA浓度与正常人相比，明显偏低，而谷氨酸浓度均值则明显偏高，经过选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)类抗抑郁药治疗二月后，枕叶皮质GABA浓度明显上升，作者认为抑郁症病人有脑内兴奋性/抑制性神经递质比率的改变[6]。
                  6  神经肽(neuropeptide)  
                  神经肽也是近来抑郁症发病机制的研究的新热点，目前比较受关注的有P物质（SP），神经肽Y（NPY）。有三个双盲对照研究发现，P物质（神经激肽1,
                  NK1）受体拮抗剂有抗抑郁效应，动物实验提示，其持续阻断NK1受体能增加大鼠海马5-HT的传递，这种作用很可能与其抗抑郁作用有关，有些研究还发现抑郁症病人血浆SP浓度明显高于正常人，且其对抗抑郁药高反应预示疗效较好[7]。大量的动物研究揭示，神经肽Y（NPY）与应激有关，抑郁症病人有中枢NPY信号系统受损，HEILIG
                  M等[8]研究发现，单相难治性抑郁症病人脑脊液中NPY水平较正常人明显降低，而其他被认为与抑郁症有关的脑脊液标志物，如单胺代谢产物、生长抑素则无改变。
                  7  内分泌系统和神经营养因子系统  
                  抑郁症的发生与内分泌系统功能改变密切相关，包括甲状腺功能低下、淋巴细胞类固醇抵抗、垂体-肾上腺素轴功能亢进等。有研究显示约25%的抑郁症病人存在隐性甲状腺功能减退，DST阴性等往往提示疗效不佳。动物研究证实，应激、尤其是慢性应激能抑制海马区的神经元再生和可塑性，而抗抑郁药物则可以有效地回复这一改变[9]。众多临床研究显示，社会心理应激是导致抑郁症发病及复发的一个主要原因，而使得研究应激与抑郁症的病因/病理机制的关系成为国际学术界的热点领域。相关的研究资料和成果所指向的学术推论为：应激可造成丘脑-下垂体-肾上腺素轴（HPA）功能亢进，导致促肾上腺皮质素释放激素（CRH）分泌增多，并抑制HPA轴的负反馈环路，进一步增加了HPA轴的活性，结果使海马区神经元受到损害，从而促发抑郁症。与此推论呼应的是临床研究显示，抑郁症病人的确存在脑脊液或血浆中的CRH水平升高。另外，在应激情况下会出现海马区糖皮质激素受体（GR）的表达增强，在造成谷氨酸活性增加的同时抑制神经营养因子的功能，更进一步导致了海马区神经元细胞的凋亡。虽然这些推论与假设尚未在人体研究中获得证实，但是我们可获得启示：海马与HPA轴的功能异常可能在抑郁症的病因、病理学机制中起关键作用[10]。在上述海马发生结构和功能改变的病理过程中，神经营养因子（特别是脑源性神经营养因子，BDNF）的作用亦不容忽视。神经营养因子调控神经细胞的生存、生长、分化和凋亡，可能通过影响海马区神经细胞再生及突触可塑性，保护应激引起的神经元损伤。临床研究表明，首发抑郁症病人的BDNF血清水平明显低于正常对照者，抗抑郁药、心境稳定剂和电抽搐等治疗能提高BDNF血清水平。动物研究表明，应激减少了海马BDNF的表达，而抗抑郁剂有效地逆转了这一效果。分子遗传学研究亦提示BDNF基因可能与抑郁症的病因有关。因此，神经营养因子的功能异常可能参与了抑郁症的病因与病理过程，但具体作用机制尚待明确[11]。
                  神经电生理学  
目前，抑郁症的电生理研究较有建树的主要是多导睡眠图(PSG),认知事件相关电位(ERPs)和认知神经功能研究。
                  1  多导睡眠图(PSG)  PSG改变是目前抑郁症最突出的生物学发现，
                  抑郁症具有一般睡眠障碍多导睡眠图的特点，包括睡眠潜伏期延长、总睡眠时间减少、觉醒增多、早醒、睡眠效率下降、第一阶段百分比增多、δ睡眠减少和睡眠时相转换增多。同时重症抑郁的PSG还表现为REM潜伏期缩短、REM密度增加、慢波睡眠减少

金星

先顶一下，以后慢慢研究。