难治性抑郁（TRD）的增效策略

wzhp

目前新型抗抑郁药包括：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）以及选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），其有效率在60-70%左右（与安慰剂对照）。若以缓解率（汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≤7分）作为临床治疗的目标，则多数患者不能达到。对于此类治疗有效但未达缓解的患者，一般建议采用增加抗抑郁药剂量、换用其他类型的抗抑郁药、2种抗抑郁药合用，以及增效治疗等治疗策略。而有关增效策略主要是指合并使用非标准的抗抑郁药以增加已知抗抑郁药的疗效。本文回顾分析了2008年6月以前的TRD增效治疗（不包括双相抑郁）相关文献，TRD定义为至少一种抗抑郁药足剂量、足疗程治疗无效。

锂盐增效
锂盐增效策略是建立在三环类抗抑郁药（TCAs）合并使用锂盐可以增加疗效的神经生物假说，即锂盐可以增强5-羟色胺（5-HT）神经转运能力，TCA可以提高突触后5-HT受体的敏感性。Crossley和Bauer对10项安慰剂对照的锂盐增效研究进行了meta-分析，锂盐增效组显著优于安慰剂组（有效率40% vs 17%）。锂盐作为增效剂的剂量范围为600-900mg/d，其血药浓度至少为0.4mEq/l。抑郁症序贯研究（STAR*D）比较了锂盐与三碘甲状腺氨酸（T3）作为增效剂的疗效，其缓解率分别为13-16%和25%（P>0.05）。值得注意的是，锂盐并不能增加SSRIs的疗效，因为SSRIs并不能提高突触后5-HT受体的敏感性。

甲状腺激素增效
T3增效研究分为两类：一类为治疗初期抗抑郁药就与T3合用以增强疗效，另一类为难治性抑郁的合并用药以增加疗效。近年来有meta-分析汇总6项对照研究发现，其中5项结果显示，合用T3可以显著缩短起效的时间，尤其女性患者更显著。Aronson等对8项T3作为TCAs增效剂治疗TRD的研究（其中4项研究以安慰剂为对照）进行了meta-分析，其有效率为23.2%，优于对照组（p=0.02），因此T3是TCAs有效的增效剂，作为增效剂的使用剂量为25-50μg/d。不过，T3对SSRIs的增效作用则存在争议，研究结果各异，目前尚无统一结论。

兴奋剂增效
研究证明，精神兴奋剂可显著提高多巴胺能神经转运。代表药物为：哌甲酯和右旋安非他命，可作为TCAs、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、SSRIs和选择性去甲肾上腺素抑制剂的增效剂，已有研究结果提示其具有增效作用。Patkar等在1项为期4周与安慰剂对照，共60例用哌甲酯作为增效剂治疗难治性抑郁症（主要使用SSRIs）的研究中发现，合用哌甲酯组有效率为40%，哌甲酯缓释剂使用剂量为18-54mg/d，安慰剂组有效率为23%，两组无统计学差异。另有1项为期5周共145例的随机、双盲、安慰剂对照研究比较了哌甲酯作为增效剂治疗TRD的疗效。5周末，合用哌甲酯组蒙哥马利抑郁量表（MADRS）总评分虽然没有显著改善，但疲劳和情感低落因子评分改善是显著的。需要注意的是，临床上若考虑用哌甲酯作为增效治疗TRD，需事先评估该药的滥用风险，尤其是共病精神活性物质滥用的患者。另外，莫达非尼是一种催醒剂，其药理机制与常规的精神兴奋剂不同；已有研究显示莫达非尼对抑郁症特定的残留靶症状，如疲劳、嗜睡等有增效作用。总之，兴奋剂对TRD的增效作用仍需进一步的研究。

丁螺环酮增效
丁螺环酮为5-羟色胺1A受体部分激动剂。1项30例患者的开放研究显示，丁螺环酮对TRD（使用SSRIs）有增效疗效，但Landen等对119例SSRIs治疗无效的抑郁症患者进行为期4周的丁螺环酮或安慰剂增效的对照研究并未发现两组间疗效存在统计学差异。在STAR*D研究中，丁螺环酮增效的总体缓解率为32.9%，但由于增效组治疗前抑郁症状评分低于换药组，故丁螺环酮的增效作用仍需进一步评价。

非典型抗精神病药（AAP）增效
一些小样本、非对照的临床研究提示，利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮等可以作为SSRIs治疗无效的抑郁症患者的增效剂。其剂量使用范围分别为：利培酮0.5-2.0mg/d，奥氮平5-20mg/d，喹硫平50-400mg/d，阿立哌唑10-30mg/d，齐拉西酮40-160mg/d。已有meta-分析评估了AAP（利培酮、奥氮平、喹硫平）作为增效剂的RCT研究，其有效率和缓解率分别为57.2%和47.4%，显著优于安慰剂组的35.4%和22.3%。另外，近期有2项安慰剂对照的多中心研究支持阿立哌唑作为TRD的增效剂，8周末阿立哌唑增效组与安慰剂组对比，缓解率分别为25.4%和15.2%（p=0.016）。虽然AAPs做为增效剂对TRD有一定疗效，但临床需注意此类药物的副反应，如奥氮平、氯氮平、喹硫平和利培酮会有体重增加和发生代谢综合征的风险，甚至会有迟发性运动障碍的发生。另外，利培酮还会导致显著的高催乳素血症。

其他增效策略
部分研究表明其他一些药物，如吲哚洛尔、拉莫三嗪、睾丸酮、雌激素、美加明等，可能对TRD有部分增效作用，但明确疗效仍需进一步研究证实。

小结
大量TRD增效研究结果显示，锂盐和T3对TCAs治疗无效的抑郁症患者有增效作用。有证据表明AAPs对SSBIs治疗无效的抑郁症患者有增效作用，然而使用AAPs时需考虑出现代谢综合征或迟发性运动障碍等副作用的风险。另外，各种增效剂治疗TRD的长期疗效证据仍相对缺乏，需进一步研究。
                                   （上海中山医院医学心理科黄啸摘译，季建林校）

mc_michael

好贴，不知道版主您病了及年了？
我有三年了感觉快成难治型的了