抑郁症研究半个世纪以来最大的突破

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在过去的半个世纪里，抗抑郁药的靶点几乎全部集中于 5-HT、NA 及 DA 神经递质系统。近十年来，耶鲁大学科学家们十年来一直研究氯胺酮治疗抑郁症，并在 2012 年中下旬取得了突破性进展。NEJM 旗下的 Journal watch 在 2013 年评出的 2012 年精神科十大热点，其中 T0P4 为氯胺酮能起到快速抗抑郁作用，

研究发现氯胺酮可以在短短的 24 小时内减轻抑郁症的症状（有的报道为几个小时，梅奥医学中心，Psychopharmacology; 有的报道为 40 分钟（Archives of General Psychiatry)；持续时间为 7 到 10 天，有效率为 24 小时内缓解 60% 以上抑郁症患者的症状。相比之下，目前的抗抑郁药物一般起效时间为 2-4 周。

耶鲁大学的 Ronald Duman 如此评价到：“氯胺酮能够迅速起效，快速缓解抑郁症病人症状，是抑郁症研究这半个世纪以来最大的突破。”

2012 年发表在《Science》上的文章，综述了其潜在机制：氯胺酮可以对不同类型的神经递质系统进行作用，氯胺酮可以靶向释放神经递质谷氨酸盐，随后快速诱导神经元突触的生长，氯胺酮还可以逆转由于慢性压力所致的神经元突触损伤。

氯胺酮为 NMDA（N- 甲基 -D- 天冬氨酸）受体拮抗剂，美金刚也为 NMDA 受体拮抗剂，且结构相似，但在临床上应用美金刚时却不能像氯胺酮那样能够快速抗抑郁，为了明白潜在的差异，来自美国达拉斯德克萨斯大学西南医学中心神经科的 Erinn S. Gideons 博士等人对此进行了一项研究。

研究结果在线发表于 2014 年 5 月 27 日的《PNAS》杂志上，研究结果表明，虽同为 NMDA 受体拮抗剂，但美金刚对于神经递质通路的作用路径与氯胺酮不同，尤其是氯胺酮可促进脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，但美金刚却无此机制。

为了揭开作为与氯胺酮结构相似的 NMDA 受体拮抗剂美金刚不能快速抗抑郁症之谜，研究者首次在与抑郁症动物模型实验中来揭开潜在差异的机制。研究首先在小鼠测试了在临床上发现的情况，最后与情况上情况一致，氯胺酮能快速抗抑郁，而美金刚不能。

研究再接着使用生理盐水，氯胺酮以及美金刚比较观察在自发活动，强迫游泳实验，新环境进食抑制实验对小鼠的影响，以及使用电生理技术观察这些干预手段对于人工培育的小鼠海马神经元的影响。

图 1：生理盐水，3mg/kg 的氯胺酮，3mg/kg、10mg/kg 美金刚 (A 中还有一组 20mg/kg) 在自发活动，强迫游泳实验，新环境进食抑制实验的结果

图 2：兴奋性突触后膜电位变化

图 3：给药 30 分钟、8 小时及 24 小时后的 eEF2 磷酸化及 BDNF 水平。

研究发现，在无 Mg2+ 的情况下，氯胺酮以及美金刚都能有效的阻断 NMDAR- 微小兴奋性突触后电流 (mEPSCs)，起到拮抗 NMDAR 的作用。

但是，在存在生理浓度的 Mg2+ 的情况下，两种药物的对于抗抑郁的疗效的差距就显示出来了，为静息状态下氯胺酮对于 NMDAR 胞内信号偶联的影响，美金刚不能抑制真核延长因子 2（eEF2）的磷酸化或后续 BDNF 的表达。

此外，因为氯胺酮俗称 K 粉，是一种新型：），肯定是不能作为抗抑郁药，且有诱发躁狂和周期性发作的作用，耶鲁大学正在开发中的 NMDA 通路新药 lanicemine（AZD6765）具有与氯胺酮相仿的抗抑郁作用，同时没有后者作为：）被滥用时的危险副作用。

2012 年 12 月 3 日在线发表于《生物精神病学》的一项研究显示，单次滴注 lanicemine 后，近 32% 的难治性抑郁症患者 80 分钟后抑郁症状评分显著降低，而仅有 15% 接受安慰剂治疗的患者症状评分显著降低。期待该药进入临床填补快速抗抑郁的空白。

小丁

艹～这是哪个木有脑子滴二货把K粉（氯胺酮）推到如此高滴地位？精神活性物质能用来长期抗抑郁治疗？